Karcinom ovaria

Souhrn

Epiteliální ovariální karcinom má v České republice z gynekologických zhoubných nádorů nejvyšší mortalitu. Preventivní opatření a screening jsou stále předmětem zkoumání. Většina pacientek je vzhledem k nespecifickým symptomům diagnostikována v pokročilém stadiu nemoci. Úvodní léčba karcinomu ovaria spočívající v primární cytoredukční operaci v kombinaci s adjuvantní chemoterapií na bázi platiny a paklitaxelu dosahuje vysoké léčebné odpovědi. Přesto zhruba u dvou třetin pacientek dochází k relapsu nemoci, rozvoji chemorerezistence a úmrtí. Tyto údaje vedou k hledání nových metod v léčbě karcinomu ovaria. Jednou z nových možností léčby, která je zkoumána v léčbě karcinomu ovaria, jsou látky blokující angiogenezi.

Klíčová slova ovariální karcinom • epidemiologie • dagnostika • léčba

Summary

Chovanec, J. Ovarian cancer Epithelial ovarian cancer remains the most lethal gynaecologic malignancy in Czech republic.
Prevention and screening strategies are a subject of continuous research. Due to the nonspecific symptoms of the disease, the majority of the cases are diagnosed only in advanced stages. The first line of treatment of ovarian cancer involves a primary cytoreductive surgery, followed by combined adjuvant chemotherapy, based on platinum and paclixatel, which generally achieves a good therapeutic response. However, in about two thirds of the patients, the disease relapses, chemoresistance develops and the patient ultimately dies. This has prompted the search for new strategies for treatment of ovarian cancer. Antiangiogenics represent one of the new classes of drugs that are being evaluated for use in treatment of ovarian cancer.

Key words ovarian cancer • epidemiology • diagnostics • therapy Epidemiologie

Zhoubné novotvary vaječníků tvoří heterogenní skupinu nádorů. Podle histologie je dělíme na několik skupin (Tab.).(1) Karcinom ovaria patří mezi epiteliální nádory vaječníku a tvoří 70–90 % všech zhoubných nádorů ovaria. Neepiteliální nádory ovaria jsou reprezentovány tumory z germinálních buněk (3 %) a nádory ze zárodečných pruhů a stromatu ovaria (7 %).(2) Metastázy jiných maligních procesů, nejčastěji zhoubné nádory prsu a gastrointestinální oblasti, nacházíme v ovariální tkáni v 6–10 %.
V České republice bylo v roce 2009 nově diagnostikováno celkem 1200 nových případů karcinomu ovaria, což odpovídá incidenci 22,5 onemocnění na 100 000 žen. Mortalita činila 13,9 na 100 000 žen tj. 741 případů (Obr. 1).
Ovariální karcinomy se vyskytují méně často než karcinom děložního těla, zaujímají však dlouhodobě první místo v mortalitě na gynekologické nádory.(3) Růst ve volné dutině břišní je ve většině případů dlouhou dobu bez jakýchkoliv příznaků a je příčinou vysokého procenta velmi pokročilých nálezů v době diagnózy. U dvou třetin pacientek je tedy nemoc diagnostikována v pozdním stadiu. I po absolvování adekvátního chirurgického výkonu a následné adjuvantní chemoterapii se časové rozpětí mediánu do progrese nemoci (PFS – progression free survival) pohybuje mezi 16–22 měsíci, medián celkového přežití mezi 2–4 roky a 5leté přežití nedosahuje 30 %. Je to způsobeno tím, že téměř v v 85 % dojde ke vzniku recidivy nemoci, která se dříve nebo později stane rezistentní vůči jakékoliv další léčbě.
Rodinný výskyt je popisován v 5–10 % případů. Nejznámější je souvislost s mutací genu BRCA 1 a BRCA 2. Celoživotní riziko vzniku karcinomu vaječníků se pohybuje pro nosičky mutací mezi 20–40 % a je přibližně 10–20krát vyšší než v běžné populaci. Průměrný věk vzniku dědičných forem karcinomu prsu i vaječníků je snížen proti sporadickým formám přibližně o 10 let.
V posledních letech došlo k výrazným změnám v chápání procesu tumorogeneze u ovariálního karcinomu. Skupina epiteliálních ovariálních karcinomů se skládá z různých nádorových typů, jež se od sebe liší svojí molekulární patogenezí a rizikovými faktory. Nejnovější vědecké výsledky poukazují na důležitou roli extraovariální tkáně. V současné době se prosazuje dualistický model karcinogeneze, který dělí nádory do dvou skupin. V první skupině jsou nádory s celkově lepší prognózou, které často postihují pouze jeden vaječník. Do této skupiny patří low grade serózní a endometroidní adenokarcinom, mucinózní adenokarcinom, zhoubný Brennerův tumor a část světlobuněčných adenokarcinomů. Mezi prekurzory této skupiny patří benigní a borderline tumory patřičné diferenciace a endometrióza. Do druhé skupiny náleží nádory s výrazně horší prognózou. Jedná se o nediferencovaný karcinom, high grade serózní, endometroidní karcinom, smíšený maligní mulleriánský nádor, high grade karcinom z přechodných buněk a část světlobuněčných adenokarcinomů. Jako prekurzor high grade serózních karcinomů ovaria, vejcovodu i peritonea je v současnosti uváděn tubární intraepiteliální karcinom (TIC). TIC, i když se jedná o neinvazívní lézi, má maligní potenciál a může diseminovat cestou implatačních metastáz. Převažující část těchto lézí má serózní diferenciaci. Většina TIC je lokalizovaná v distální části vejcovodu – fimbriích.(4) Rovněž byla prokázána jeho výrazně častější přítomnost u žen s BRCA 1/2 mutací. Studie zabývající se histopatologickým vyšetřením vejcovodů, které byly současně s vaječníky v rámci profylaxe odstraněny asymptomatickým ženám s prokázanou mutací genů BRCA 1 a 2, prokázaly častou přítomnost tubárního intraepiteliálního nebo již invazívního Karcinom ovaria: incidence a mortalita, karcinomu jako nejranější morfologické manifestace serózního karcinomu ovaria.(5)

K rizikovým faktorům vzniku karcinomu ovaria náleží stavy vedoucí k vysokému počtu ovulací. Možnou příčinou je opakované poškození a hojení povrchového epitelu při každé ovulaci, což je spojeno s proliferací jeho buněk zvýšenou expresí vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGR). Při proliferaci pak může snáze dojít k procesu maligní transformace. Další a doposud nepotvrzené hypotézy hovoří o kancerogenním účinku dlouhodobého působení gonadotropinů. Potlačení ovulací těhotenstvími, kojením a hormonální antikoncepcí má naopak protektivní vliv, významně snižující výskyt ovariálních karcinomů. Takřka všechny epidemiologické analýzy svědčí o tom, že ženy s nízkou paritou a ženy neužívající hormonální terapii zabraňující ovulaci častěji onemocní karcinomem ovaria. Z fyzikálních kancerogenů se uplatňuje především terapeutické ozáření pánve. Rovněž kontakt s talkem, azbestem a vliv výživy jsou považovány za rizikové faktory vzniku choroby.

Symptomy nemoci

Dříve se předpokládalo, že charakter růstu tumoru ve volné dutině břišní ve většině případů probíhá bez jakékoli symptomatologie a z těchto důvodů je nemoc ve vysokém procentu diagnostikována v pokročilém stavu. Klinické studie, které posuzovaly symptomy pacientek s karcinomem ovaria, však prokázaly statisticky významně vyšší přítomnost některých obtíží v již časných stadiích nemoci proti kontrolní skupině. Jednalo se především o obtíže s přijímáním potravy, pocity plnosti, bolesti v oblasti dutiny břišní nebo pánevní, nárůst obvodu břicha. Tyto nespecifické gastrointestinální potíže byly charakteristické svojí častější frekvencí, intenzitou a celkově kratší dobou trvání.(6) Přítomnost obtíží proto musí být podnětem k pečlivému komplexnímu gynekologickému vyšetření včetně vyšetření ultrazvukového. Teprve značně pokročilé onemocnění má příznaky charakterističtější. Je to především výraznější zvětšování objemu břicha při rychlém nárůstu ascitu, hmatná intraabdominální rezistence, pocity tlaku v dutině břišní, nauzea a zvracení, dýchací obtíže, příznaky obstrukce močových cest, tlak na močový měchýř, polakisurie, hluboká trombóza bez zjevné příčiny, kachexie. Nízce diferencované nádory metastazují krevní a lymfatickou cestou, nejčastěji do jater, plic nebo mozku.

Diagnóza

Většina karcinomů ovaria je stále diagnostikována v již pokročilém stadiu (Obr. 2). Jen malé procento nádorů bývá náhodným nálezem při břišních operacích, prováděných pro jiné onemocnění nebo akutně vzniklé potíže (ileus). U mladých žen je v některých případech nádorový proces zjištěn při diagnostické laparoskopii prováděné z důvodu diagnostiky sterility.
Pomocí komplexního gynekologického vyšetření včetně vyšetření per rektum můžeme v pokročilém stadiu nahmatat rozsáhlý hrbolatý, často cystický tumor vyplňující malou pánev, typickým projevem je tlumený poklep a pozitivní undulace v důsledku většího množství ascitu nebo obraz rozvíjející se kachektizace pacientky. Často nahmatáme přes stěnu břišní hrbolatou infiltraci omenta a per rectum infiltraci Douglasova prostoru. Rovněž rozvoj lymfedému v oblasti jedné nebo obou dolních končetin v důsledku útlaku cévních svazků v malé pánvi není vzácností.
Stále větší a v posledním období nezastupitelnou úlohu má ultrazvukové vyšetření vaginální a abdominální sondou. Pokud provádí vyšetření lékař specializující se na expertní ultrazvukové vyšetření, pak je toto vyšetření metodou volby v rámci předoperačního stagingu. Cílem ultrazvukového vyšetření je určit původ tumoru, odlišit benigní nález od maligního a stanovit rozsah onemocnění v dutině břišní. Ultrazvukové hodnocení je možné buď subjektivně, nebo s využitím různých skórovacích systémů.(7) Z laboratorních vyšetření se v diagnostice používá stanovení hladiny nádorových markerů. Nejčastěji jde o stanovení hodnoty glykoproteinů CA 125 a v posledních letech HE4, jejichž hladiny jsou zvýšeny u non-mucinózních ovariálních tůmorů. U mucinózních typů procesů nalézáme až ve 40 % elevaci CA 19-9 nebo CA 72-4.
Pokud v rámci předoperačního stagingu nestačí předoperační interní vyšetření včetně rentgenového snímku srdce a plic, nádorové markery, komplexní gynekologické a expertní ultrazvukové vyšetření k upřesnění rozsahu onemocnění, můžeme volit některá další fakultativní vyšetření – počítačovou tomografii dutiny břišní a pánve (CT), počítačovou emisní tomografii (PET), event. kombinovanou s CT, magnetickou rezonanci (MR), event. cystoskopii, rektoskopii, kolonoskopii a v některých případech gastroskopii.
Karcinom ovaria stále patří k nádorům, u kterých je nutné za účelem přesné klasifikace provést tzv. chirurgický staging. V rámci histologické verifikace je potřeba získat nádorovou tkáň během primárního operačního vstupu, který provádíme laparotomickou cestou nebo v případě předpokladu inoperability alespoň odběr vzorků pomocí laparoskopie, event. cílenou biopsií pod kontrolou ultrazvuku či CT. Po provedení komplexního vyšetřovacího postupu a operačního výkonu stanovíme přesnou klasifikaci a stadium onemocnění.

Screening

Ideální screeningový test na karcinom ovaria musí dosahovat vysoké prediktivní hodnoty (10 %). Z těchto důvodů musí mít vysokou senzitivitu (

75 %) a specificitu (

99,6 %). K využití pro screening karcinomu ovaria se nabízí nádorový marker CA 125 (norma do 35 U/ml), který však dosti často bývá zvýšený i u jiných nemocí či stavů (myomy, endometrióza, benigní ovariální cysty, divertikulóza, apendicitida, gravidita apod.) Na druhé straně ne vždy se prokáže jeho elevace u karcinomu ovaria. Nový biomarker HE4, uvedený do klinické praxe před několika lety s faktem, že jeho exprese může být zvýšená u pacientek s karcinomem ovaria, které nemají zvýšenou hladinu CA 125, rovněž zcela nenaplnil očekávání. Ultrazvukové vyšetření malé pánve, kterým je možno posoudit podezřelé nálezy na vaječnících, není zcela vhodné pro screeningový test. V posledním desetiletí se intenzívně zkoumají v rámci proteomiky různé sérové proteiny. To vedlo v roce 2008(8) k publikaci prvních výsledků – the OvaSure Yale Ovaria Cancer Test. Studie kombinovala šest biomarkerů: leptin, prolaktin, osteopontin, inzulínu podobný růstový faktor II, faktor inhibující makrofágy a CA 125. Bylo dosaženo 95,3% senzitivity a 99,4% specificity. Výsledky tohoto testu však ještě vyžadují další zkoumání.(9) V současnosti jsou zkoumány i další sérové markery a jejich kombinace – monoklonální protilátka OVX1, prostatin, inhibin, kallikrein, claudin 3, VEGF, mezotelin, HE4, fosfolipid LPA a MUC1. Kombinace více markerů sice zvyšuje senzitivitu, ale na druhou stranu snižuje specificitu screeningového testu.
V současné době tedy neexistuje metoda pro screening karcinomu ovaria, která by měla dostatečnou senzitivitu, specificitu a pozitivní prediktivní hodnotu. Význam preventivních opatření se uznává pouze selektivně u skupiny žen s vysokým rizikem onemocnění, což jsou nositelky genetické mutace.

Diferenciálnědiagnostické alternativy

U některých gynekologických chorob nalézáme podobný palpační a ultrazvukový obraz, event. zvýšené hodnoty CA 125 jako u ovariálních karcinomů. V rámci diferenciální diagnostiky nejčastěji přicházejí do úvahy funkční ovariální cysty, tuboovariální absces, myomy, endometriomy (sampsonské cysty), abdominální forma aktinomykózy, benigní ovariální nádory a rovněž jiná nádorová onemocnění – lymfomy, sarkomy.

Léčba epiteliálních ovariálních karcinomů

Ovariální karcinomy řadíme mezi nádory chemosenzitivní, ale ne chemokurabilní, proto primárním terapeutickým a konečným diagnostickým krokem je léčba chirurgická. Téměř v 90 % je léčba karcinomu ovaria zahájena primární cytoredukční operací, kterou následuje adjuvantní chemoterapie. Role chirurgie v léčbě karcinomu ovaria je tedy společně s chemoterapií stěžejní.
Kromě těchto základních léčebných modalit jsou v terapii karcinomu ovaria omezeně používány hormonální léčba a radioterapie. Od roku 2011 je možné použít i cíleně-biologickou léčbu.
Adekvátní primární léčbou ovariálního karcinomu lze dosáhnout odpovědi nádoru až v 73 %. Přesto však velká část pacientek dospěje k relapsu onemocnění a zemře během pěti let. Léčebný postup záleží na pokročilosti choroby vyjádřené pomocí klinického stadia.

Chirurgická léčba

Rozsah operačního výkonu volíme na základě zjištěného peroperačního nálezu a klinického stavu pacientky. Cílem chirurgického vstupu je: • získat histopatologickou diagnózu, • stanovit rozsah nemoci – chirurgický staging, • provést optimální cytoreduktivní výkon.(10)

Chirurgický staging má pevná pravidla. Proto kromě vlastního operačního léčebného výkonu je třeba realizovat tyto kroky: peritoneální laváž, inspekci a palpaci všech dostupných peritoneálních povrchů, biopsii či resekci adhezí primárního tumoru k okolí, odběr bioptických vzorků (peritoneum močového měchýře, pravý a levý parakolický prostor, pravá klenba brániční a peritoneum pánevní stěny v místě primárního tumoru). Operace je zahájena dolní střední laparotomií, která je obvykle rozšířena nad pupek. Vlastní radikální operační výkon obsahuje: totální abdominální hysterektomii, oboustrannou adnexetomii, infrakolickou omentektomii, apendektomii, pánevní a paraaortální lymfadenektomii. Klinický přínos cytoredukce je zásadní a dosažení tzv. „nulového makroskopického rezidua“ patří mezi nejdůležitější prognostické faktory. U těch pacientek, kde bylo dosaženo nulové reziduum, klinické studie prokázaly statisticky významné prodloužení celkového přežití. Ve studii, do které bylo zařazeno 3126 pacientek, bylo dosaženo signifikantních rozdílů v délce přežití. Ženy, u kterých bylo operací dosaženo „makroskopického nulového rezidua tumoru“, měly medián přežití 99,1 měsíce. Pacientky s reziduem v rozmezí 0,1–1 cm dosáhly mediánu přežití v délce 36,2 měsíce. Skupina žen, u kterých bylo pooperační makroskopické reziduum tumoru větší než 1 cm, dosáhla mediánu přežití pouze v délce 29,6 měsíce.(11) Dodržení tohoto konceptu vyžaduje někdy rozsáhlé resekční výkony.
V praxi se často setkáváme s neadekvátně provedeným chirurgickým stagingem. Mezi jeho nejčastější chyby patří malý nebo nulový počet biopsií a neprovedení lymfadenektomie. Důsledkem špatného chirurgického stagingu je nepřesná klasifikace (stanovení nižšího stadia nemoci než ve skutečnosti) a na jejím základě špatně stanovená strategie dalšího léčebného postupu. Velmi důležitý je tedy údaj, kdo operaci a vlastní chirurgický staging provádí.
Četnost optimálního debulkingu u žen s karcinomem stadia III je nejvyšší, pokud operaci provádí onkogynekochirurg (asi 35 %) a nejnižší, pokud operuje obecný chirurg (asi 5–10 %).(12) Léčba ovariálního karcinomu, stejně jako dalších gynekologických malignit, musí být soustředěna do specializovaných onkogynekologických center (Obr. 3).

Interval debulking surgery (IDS)

Optimální primární cytoreduktivní výkon není snadné vždy realizovat, ať už vzhledem k pokročilosti nádorové nemoci, špatnému zdravotnímu stavu pacientky nebo vysokému riziku perioperačních komplikací. V těchto případech zahajujeme léčbu chemoterapií a po dosažení zmenšení nádorové masy provádíme odložený chirurgický výkon – IDS. Cílem této druhé laparotomie je radikální odstranění chemoterapií zmenšeného nádoru ve stejném rozsahu jako u primární operace. Podmínkou k indikaci IDS je prokázaná regrese nádoru během neoadjuvantní chemoterapie.

Časná stadia karcinomu ovaria

Vzhledem k tomu, že existuje přesně definovaná skupina nemocných ve stadiu I, které nepotřebují žádnou adjuvantní léčbu, je nutné přísně trvat na provedení adekvátního chirurgického stagingu. Je-li staging insuficientní, vhodným postupem ještě před zahájením chemoterapie je reoperace s řádně provedeným stagingem. V případě, že u časného stadia chybí pouze lymfadenektomie, můžeme použít laparoskopii, pomocí které provedeme lymfadenektomii.

Konzervativní operační výkony

Mezi pacientkami s karcinomem ovaria existuje skupina mladých žen se snahou o zachování fertility. Je-li během operace potvrzeno stadium IA, IB, event. IC, provádíme konzervativní výkon, který zahrnuje kroky nutné k provedení adekvátního chirurgického stagingu, dále jednostrannou adnexetomii, infrakolickou omentektomii, appendektomii a odběr lymfatických uzlin. Problematika resekce zbývajícího makroskopicky nesuspektního ovaria je kontroverzní. V současnosti je doporučeno od resekce kontralaterálního ovaria při jeho normálním vzhledu ustoupit. U pacientek ve stadiu IB (postižení obou ovarií) provádíme oboustrannou adnexektomii s ponecháním dělohy. Pacientky jsou potom zařazeny do programu IVF (donorské vejce).

Využití laparoskopie v léčbě karcinomu ovaria

Laparoskopie není standardní metodou v léčbě karcinomu ovaria. Za určitých možností ji lze akceptovat v diagnostice. V případě vysoké pravděpodobnosti inoperability tumoru ji lze použít k histologické verifikaci procesu a potvrzení inoperability. I tato indikace je však předmětem četných diskusí.(13) Jedinou indikací pro terapeutický laparoskopický výkon u karcinomu ovaria je situace, kdy u „časného“ stadia nebyla provedena lymfadenektomie.

Recidivy karcinomu ovaria

Role chirurgické léčby recidivujícího karcinomu ovaria byla dlouho nejasná. Kromě paliativních chirurgických výkonů (kolostomie, resekce střev, nefrostomie, punkce ascitu), které zlepšují kvalitu života nemocné, je otázkou, jaký přínos má chirurgie recidiv, nezlepší-li se kvalita života pacientky. Novou informaci přinesla studie německých autorů – pouze kompletní resekce tumoru signifikantně prodlužuje celkové přežití pacientek s recidivující nemocí (Obr. 4).(14) Pro operační léčbu karcinomu ovaria jsou nutné dva předpoklady. Operaci musí provádět zkušený operatér s onkogynekologickou erudicí, který tyto případy operuje rutinně. Výkon musí být proveden na pracovišti, které operatérovi poskytuje široké operační zázemí (přístrojové vybavení) včetně diagnostického komplementu (peroperační histologie, nádorové markery apod.) a dostupnosti konziliárních vyšetření (histolog, radiodiagnostik, radioterapeut apod.). Pokud jsou splněny tyto předpoklady, je jasné, že operace musí být centralizovány a prováděny v onkogynekologických centrech, která splňují přísná kritéria.

Chemoterapie

V 60. letech minulého století, kdy k léčbě karcinomu ovaria byl používán cyklofosfamid v monoterapii, se celková léčebná odpověď pohybovala mezi 30–40 %. V 90. letech, kdy do léčebných schémat byl k platinovým derivátům přiřazen paklitaxel, se celková léčebná odpověď vyšplhala až na 80 %. Kombinace paklitaxelu 175 mg/m2 a karboplatiny AUC6 aplikovaná v 21denních intervalech v šesti sériích je v současné době zlatým standardem pro zahájení chemoterapie u této

nemoci.(15)

Adjuvantní chemoterapie

U časných stadií je pooperační adjuvantní chemoterapie indikována jen v případech high risk skupiny: stadium IA–IB s nízkou diferenciací tumoru (G3), dále stadium IC a nádorů, jejichž histologický typ odpovídá světlobuněčnému karcinomu. V případech vyšších stadií následuje po primární operaci 6 sérií chemoterapie v 21denních intervalech.

Neodjuvantní chemoterapie

Alternativním postupem u primárně inoperabilních stavů je podání chemoterapie v počtu 3–4 sérií k dosažení zmenšení tumoru, a tím umožnění operability. Po provedení radikálního chirurgického výkonu je nutné pokračovat v chemoterapii s individuálně stanovenou délkou léčby (většinou 3–6 sérií).

Léčba recidiv

Bohužel, navzdory velmi dobrým odpovědím na primární cytostatickou léčbu, u řady pacientek dochází v poměrně krátkém časovém horizontu k recidivě nemoci. Hlavním hlediskem v případech recidivy onemocnění je kvalita života pacientky. Při výběru vhodného cytostatika se orientujeme podle délky období bez projevů nemoci – DFI (disease free interval). Pro jednoduchost rozlišujeme chemosenzitivní a chemorezistentní recidivy onemocnění.(16) V první skupině je DFI delší než 6 měsíců a na základě velkých klinických studií byla prokázána pravděpodobnost léčebné odpovědi na původně použitá cytostatika. Léčebná odpověď se pohybuje kolem 60–70 %. Ve druhé skupině je DFI kratší než 6 měsíců a pravděpodobnost odpovědi na původní cytostatika je v rozmezí 14–34 %. Léčebná odpověď má krátké trvání, většinou nepřesahuje 5–9 měsíců. Jsou používána cytostatika v monoterapii nebo jejich kombinace (topotekan, gemcitabin, liposomální doxorubicin, etoposid, docetaxel, ifosfamid, oxaliplatina apod.).(17) Velmi dobré zkušenosti jsou v posledních letech s týdenní aplikací taxanů.
Definice recidivy karcinomu ovaria jako zahajovacího bodu pro aplikaci chemoterapie druhé linie se různí. Může vycházet z elevace CA 125 jako jediného příznaku recidivy až po klinicky manifestní a palpovatelné léze. Odpověď, zda zahájit léčbu ihned při pouhé elevaci CA 125 nebo léčbu odložit až do výskytu dalších symptomů, dala studie OV 05/EORTC 55955 – dřívější zahájení léčby pouze při elevaci CA 125 neprodloužilo celkové přežívání

pacientek.(18)

Recidivy tedy ještě stále neumíme efektivně léčit, což se odráží v mortalitě na tuto nemoc. Ta se v průběhu posledního desetiletí významně nesnížila. Proto jsou hledány nové možnosti terapie. V posledních letech proběhlo více než 10 rozsáhlých mezinárodních multicentrických studií zabývajících se zvýšením účinnosti stávající chemoterapie. Do studií bylo zařazeno více než 15 000 pacientek. Zkoušely se režimy obsahující kombinaci tří cytostatik (přidání třetího cytostatika – liposomální doxorubicin, gemcitabin, topotekan ke standardní kombinaci platina + paklitaxel), nové kombinace dvou léků, udržovací chemoterapie, změna dávkování ve smyslu častější frekvence aplikace nebo jiný způsob podání léků (intraperitoneální aplikace) apod. Studie však neprokázaly významnější benefit než stávající standardní režim (karboplatina + paklitaxel), pouze konstatovaly zvýšení toxicity léčby.

Hormonální léčba

Karcinomy vaječníku mohou až v 36 % vykazovat pozitivitu na přítomnost estrogenových receptorů a ve 20 % pozitivitu na progesteronové receptory. Z jednotlivých histologických typů vykazuje nejvyšší pozitivitu serózní adenokarcinom. Hormonální léčba by měla mít své pevné místo u žen s recidivující nemocí, které vyčerpaly možnosti chemoterapie, kdy můžeme získat po určitou dobu kontrolu nemoci za minimální toxicity.
Tamoxifen v dávce 20 mg pro die per os se nejčastěji používá v léčbě asymptomatických pacientek s rostoucími hodnotami CA 125 nebo po vyčerpání možností chemoterapie. Ve skupině pacientek s platina refrakterní nemocí byla popsána 13% léčebná odpověď s mediánem jejího trvání 4,4 měsíce.
Inhibitory aromatázy – letrozol – jsou zkoumány v několika malých klinických studiích. Ve studii s 42 ženami byl v 17 % pozorován pokles hladiny CA 125 a 26 % žen prokazovalo stabilizaci nemoci po dobu necelých 6 měsíců.(19)

Radioterapie

Pooperační radioterapie není u epiteliálního ovariálního karcinomu běžně používaným léčebným postupem. Při ozáření účinnou dávkou na oblast celé břišní dutiny převažuje riziko komplikací nad léčebným přínosem. Ložiskové ozáření menšího pole může být efektivní. Metodu používáme především v případech chemorezistentních recidiv nebo po vyčerpání ostatních léčebných metod, eventuálně při kontraindikacích chemoterapie.

Cílená – biologická léčba

Cílem biologické léčby je zastavit růst nádorových buněk přirozenější cestou, působit pouze v místě postižení a ušetřit zdravé tkáně. Již delší dobu je cílená biologická léčba součástí standardní léčby např. karcinomu tlustého střeva a konečníku, plic, ledvin a prsu. V oblasti problematiky karcinomu ovaria bylo dosaženo největšího pokroku v možném ovlivnění angiogeneze, která je považována za jeden z rozhodujících prorůstových faktorů tumorózní léze. Nejlépe prostudovaným lékem s antiangiogenními účinky je bevacizumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti růstovému faktoru cévního endotelu (VEGF). U karcinomu vaječníků je prokázána jak vysoká vaskularizace, tak i výrazná exprese VEGF. To vedlo k myšlence zakomponování bevacizumabu do léčby karcinomu ovaria.
První výsledky III. fáze klinické studie GOG-0218, která hodnotila časově různou délku léčby bevacizumabem, byly zveřejněny v roce 2010. Do studie byly zařazeny ženy ve stadiu FIGO III–IV, bez předchozí chemoterapie. Pacientky byly randomizovány do tří skupin. První skupina obdržela standardní léčbu karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelem. Druhá skupina byla navíc léčena bevacizumabem v dávce 15 mg/m2, od druhé do šesté série chemoterapie. Pacientky třetí skupiny byly léčeny bevacizumabem opět v dávce 15 mg/m2 od druhé série chemoterapie po dobu 15 měsíců v třítýdenních intervalech. U pacientek, které užívaly bevacizumab i po ukončení chemoterapie, bylo statisticky významně prodlouženo přežití bez progrese (PFS): 14,1 prot
i 10,3 měsíce.(20) Další ukončená studie zabývající se užitím bevacizumabu v léčbě karcinomu ovarií byla studie ICON7.(21) Pacientky ve stadiu FIGO I–IV, bez předchozí chemoterapie, byly randomizovány do dvou skupin. První skupina obdržela standardní léčbu karboplatinou a paklitaxelem. Druhá skupina byla navíc léčena bevacizumabem v dávce 7,5 mg/m2 od druhé série chemoterapie vždy po třech týdnech po dobu 12 měsíců. Primárním cílem bylo hodnocení délky PFS. Biologická léčba bevacizumabem prodloužila časový medián PFS o 28 % (z 18 na 24 měsíců). Na základě výsledků těchto dvou studií byla v prosinci 2011 registrována první indikace biologické léčby pro karcinom ovaria, kdy byl bevacizumab (AVASTIN®) schválen k primární léčbě pokročilého stadia (IIIB, IIIC nebo IV) ovariálního karcinomu nebo primárního karcinomu peritonea, a to v kombinaci s chemoterapeutickým režimem karboplatina + paklitaxel a s následnou udržovací léčbou samotným bevacizumabem.
V roce 2011 byly rovněž zveřejněny první výsledky studie OCEANS, ve které byl prokázán příznivý vliv přidání bevacizumabu ke standardnímu režimu s platinou u nemocných s nádorem citlivým k platině.
Asi u čtvrtiny nemocných dochází k časnému relapsu do šesti měsíců od ukončení primární léčby, jedná se tedy o onemocnění rezistentní k platině. U těchto nemocných tudíž nelze použít k další léčbě platinové deriváty, standardem je monoterapie např. paklitaxelem, liposomálním doxorubicinem nebo topotekanem. Účinnost této léčby není příliš vysoká. Kombinační režimy nevedou ke zlepšení výsledků. Studie AURELIA pak hodnotila účinnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u této podskupiny pacientek. První výsledky této studie byly předneseny v červnu 2012 v Chicagu na výroční konferenci Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO).(22) Pacientky byly randomizovány k léčbě samotnou chemoterapií nebo ke kombinaci chemoterapie + bevacizumab 15 mg/kg každé tři týdny nebo 10 mg/kg každé dva týdny (v závislosti na režimu chemoterapie byly povoleny tyto režimy: paklitaxel 80 mg/m2 dny 1, 8, 15 a 22 každé čtyři týdny nebo topotekan 4 mg/m2 dny 1, 8 a 15 každé čtyři týdny nebo 1,25 mg/m2 dny 1–5 každé tři týdny nebo pegylovaný liposomální doxorubicin 40 mg/m2 den 1 každé čtyři týdny). Léčba pokračovala vždy až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílem této studie bylo prodloužení přežití bez progrese (PFS), dle statistických předpokladů ze 4,0 na 5,7 měsíce s poměrem rizik 0,7. Ve skutečnosti bylo dosaženo výraznějšího rozdílu PFS, a to o 3,3 měsíce (3,4 měsíce v rameni se samotnou chemoterapií a 6,7 měsíce v rameni s bevacizumabem) a příznivějšího poměru rizik (HR) 0,48. Výsledek byl statisticky vysoce významný (p
<
0,001). Významně vyšší byla rovněž četnost odpovědi na léčbu, ta byla u pacientek léčených bevacizumabem více než dvojnásobná. Studie prokázala rovněž bezpečnost léčby bevacizumabem v kombinaci se zmíněnými režimy chemoterapie. Dle očekávání byla zaznamenána vyšší incidence hypertenze a proteinurie, tyto nežádoucí účinky jsou však zpravidla snadno zvladatelné. Celkové přežití bude hodnoceno v průběhu roku 2013.
Alternativou bevacizumabu je nově zkoušený aflibercept (AVE0005), což je protein vznikající syntézou části lidského IgG a extracelulárním ligandem pro VEGFR-1 a VEGFR-2. Aflibercept vykazuje mnohem vyšší afinitu a schopnost vazby na VEGF než bevacizumab. Mezi látky s antiangiogenezním účinkem u karcinomu ovaria patří i AMG 386 – vzniká fúzí zkráceného IgG1 s kopiemi syntetického anti-angiopoietinu – takto vzniklý protein je biologicky aktivní a inhibuje angiogenezi interakcí mezi angiopoietinem1 a 2 (endoteliální buněčné růstové faktory) a Tie2 receptory (receptor pro angiopoietin-1 a 2). Jeho kombinace s paklitaxelem podávaném v týdenním režimu přinesla v klinické studii (fáze II) povzbudivé výsledky.
Dalšími perspektivními přípravky se jeví PARP inhibitory. Jedná se o skupinu enzymů (poly (ADP-riboso) polymerázy), z nichž nejdůležitější jsou PARP 1 a 2. K jejich aktivaci dochází při poškození DNA. Ve zdravých tkáních se podílejí na reparačních procesech poškozené DNA. Jejich inhibice tuto opravu znemožní a dochází k buněčné smrti. K inhibitorům jsou zvláště citlivé nádorové buňky s poškozenou DNA v důsledku chemoterapie. PARP inhibitory jsou nízkomolekulární látky. Mezi nejznámější patří olaparib, iniparib, a veliparib. Olaparib (AZD2281), jehož předností je p. o. způsob aplikace v dávce 400 mg 2krát denně, je zkoumán v klinických studiích u serózního a nediferencovaného karcinomu ovarií. Tyto inhibitory posilují účinek chemoterapie zejména u ovariálních karcinomů s mutacemi BRCA1 a BRCA2.(23) V případě ovariálního karcinomu se nabízí možnost nasadit inhibitory PARP u pacientek majících mutaci genů BRCA1 a BRCA2. Právě tyto mutace jsou provázeny defekty v reparačních procesech DNA.
Klinické studie ve fázi I vyhodnocují účinky combretastatinu (CA4P) – látka působící destrukci již existujícího vaskulárního řečiště tumoru – v kombinaci s bevacizumabem. I když výsledky klinických studií fáze III zkoumající účinek látek blokujících angiogenezi u karcinomu ovaria jsou povzbudivé, stále přetrvává řada otázek: a) jak odstranit nežádoucí vedlejší účinky cílené léčby v jiných tkáních, b) jak přesně určit skupinu pacientek s karcinomem ovaria, které budou mít jasnou výhodu z cílené biologické léčby pomocí inhibitorů abiogeneze, c) jak vysvětlit, proč u některých nádorových klonů dochází k rychlému rozvoji rezistence vůči biologické léčbě.
K léčbě maligního ascitu je možno použít catumaxomab. Jedná se o trifunkční protilátku charakterizovanou schopností vázat se na epiteliální adhezní molekuly (EpCAM – epithelial cell adhesion molecule) přítomné na buňkách tumorů, na CD3 antigen T-lymfocytů a na Fc? receptory akcesorních buněk. Účinnost catumaxomabu byla zkoumána v klinických studiích – u pacientek s karcinomem vaječníků a přítomností maligního ascitu, kterým byl catumaxomab aplikován, došlo k výraznému prodloužení intervalu mezi dvěma punkcemi ascitu (57 dnů) proti kontrolní skupině (11 dnů).(24) Látka se aplikuje intraperitoneálně v několika sezeních: den 0, 3, 7 a 10, ve vzestupných dávkách: 10, 20, 50 a 150 µg. V roce 2009 byl registrován k léčbě maligního ascitu u nemocných s EpCAM-pozitivním karcinomem, jestliže selhala běžná standardní léčba.

Symptomatická léčba a psychoterapie

Jejím cílem je korekce komplikací onkologické léčby a zajištění dobrého nutričního stavu. Extremně náročná psychická zátěž pacientky v průběhu onkologické léčby vyžaduje častou intervenci psychologa. V terminálním stadiu je v popředí zájmu tlumení bolesti a kvalita života pacientky.

Prognóza

Pacientky v I. klinickém stadiu dosahují 5letého přežití v 70–80 %, pacienti ve II. klinickém stadiu v 60 %, ve III. klinickém stadiu ve 23 % a ve IV. klinickém stadiu v 8 %. Pětileté přežití v případě pánevní recidivy se pohybuje mezi 14–34 %.

Tato práce byla podporována RECAMO CZ.1.05/ 2.1.00/03.0101.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. DUNDR, P. Histopatologická klasifikace nádorů ženského genitálu. Moderní gynekologie a porodnictví, 2007, 16, s. 498–516.
2. BRECKWOLDT, M., MARTIUS, G., PFLEIDERER, A., et al. Gynekologie a porodnictví. Martin : Osveta, 1997, 648 s.
3. ÚZIS ČR, NOR ČR 2012. Novotvary 2009 ČR.
4. DUNDR, P. Prekancerózy endometria, děložní tuby a ovaria: přehled současné problematiky. Československá patologie, 2012, 1, s. 30–34.
5. CRUM, CH., MCKEON, XIAN, W. BRCA, the oviduct, and the space and time continuum of pelvic serous carcinogenesis. Int J Gynecol Cancer, 2012/22, 51, p. 29–34.
6. GOFF, BA., MANDEL, LS., MELANCON, CH., et al. Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities for earlier detection. Cancer, 2007, 109, 2, p. 221–227.
7. FISCHEROVÁ, D., ZIKÁN, M., PINKAVOVÁ, I., et al. Racionální předoperační diagnostika benigních a maligních ovariálních nádorů – zobrazovací metody, nádorové markery. Čes Gynek, 2012, 77, 4, s. 272–287.
8. VISINTIN, I., FENG, Z., LONGTON, G., et al. Diagnostic markers for early detection of ovarian cancer. Clin Cancer Res, 2008, 14, p. 1065–1072.
9. US Food and Drug Administration. OvaSure Manufacter Letter. August 7, 2008. Accessed September 1, 2010.
10. RAMIREZ, I., CHON, HS., APTE, SM. The role of surgery in the management of epithelial ovarian cancer. Cancer Control, 2011, 18, p. 22–30.
11. Du BOIS, A., REUSS, A., PUJADE-LAURAINE, E., et al. Role of surgical outcome as prognostic factor in advance epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials. Cancer, 2009, 115, p. 1234–1244.
12. SKÍRNISDÓTTIR, I., SORBE, B. Prognostic factors for surgical outcome and survival in 447 women treated for advanced (FIGO-stages III–IV) epithelial ovarian carcinoma. J Oncol, 2007, 30, p.727–734.
13. NEZHAT, FR., EZZATI, M., CHUANG, L., et al. Laparoscopic management of early ovarian and fallopian tube cancers: surgical and survival outcome. Am J Obstet Gynecol, 2009, 200, 83, p. 1–6.
14. HARTER, P., du BOIS, A., HAHMANN, M., et al. Surgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR trial. Ann Surg Oncol, 2006, 13, p. 1702–1710.
15. MARKMAN, M. Pharmaceutical management of ovarian cancer: current status. Drug, 2008, 68, p.771–789. 16. MODESITT, SC., JAZAERI, AA. Recurrent epithelial ovarian cancer: pharmacotherapy and novel therapeutics. Expt Opin Pharmacother, 2007, 8, p. 2293–2305. 17. PUJADE-LAURAINE, E., WAGNER, U., AAVALLLUNDQUIST, E., et al. Pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin compared with paclitaxel and carboplatin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late relapse. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 3323–3329.
18. RUSTIN, GJ., VAN DER BURG, ME., GRIFFIN, CL., et al. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV 05/EORTC 55955): a randomised trial. Lancet, 2010, 376, p. 1155–1163.
19. SJOQUIST, KM., MARTYN, J., EDMONDSON, RJ., et al. The role of hormonal therapy in gynecological cancerscurrent status and future directions. Int J Gynecol Cancer, 2011, 21, p. 1328–1333.
20. BURGER, RA., BRADY, MF., BOOKMAN, MA., et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med, 2011, 365, p. 2473–2483.
21. PERREN, TJ., SWART, AM., PFISTERER, JN., et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med, 2011, 365, p. 2484–2496.
22. PUJADE-LAURAINE, E., HILPERT, F., WEBER, B., et al. AURELIA: A randomized phase III trial evaluating bevacizumab plus chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol, 2012, 30(Suppl; abstr. LBA5002).
23. GELMON, KA., TISCHKOWITZ, M., MACKAY, H., et al. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, nonrandomised study. The Lancet Oncology, 2011, 12, p. 852–861.
24. SEIMETZ, D. Novel monoclonal antibodies for cancer treatment: the trifunctional antibody catumaxomab (Removab®). J Cancer, 2011, 2, p. 309–316.
e-mail: josef.chovanec@mou.cz

Tab. Histopatologické dělení
ovariálních nádorů(1)
nádory z povrchového epitelu a stromatu
nádory ze specializovaného mezodermu
gonád
nádory ze Sertoliho a stromálních buněk
nádory smíšené germinální
a gonadostromální
primitivní nádory ze zárodečných buněk
teratomy

O autorovi| MUDr. Josef Chovanec, Ph. D. Masaraykův onkologický ústav, Oddělení gynekologické onkologie, Brno

Ohodnoťte tento článek!