Karcinom prsu v těhotenství

SOUHRN

Karcinom prsu spojený s těhotenstvím a kojením neboli tzv. gestační karcinom se obvykle definuje jako karcinom diagnostikovaný v průběhu těhotenství nebo kojení do roka po porodu. Těhotné pacientky s karcinomem prsu mohou být léčeny podle pravidel terapie netěhotných nemocných, jen s určitými modifikacemi a s cílem nepoškodit plod. Prs šetřící výkon nebo mastektomie jsou v těhotenství možné a jejich indikace se řídí rozsahem a biologickými charakteristikami nádoru i přáním nemocné. Pacientky mohou podstoupit exenteraci axily, úplná bezpečnost vyšetření sentinelové uzliny nebyla zcela prokázána, nicméně obvykle se provádí její izotopové značení, nikoliv použití metylenové modři. Adjuvantní radioterapie musí proběhnout až po porodu, v těhotenství není doporučována. Chemoterapii je možné aplikovat po prvním trimestru těhotenství. Měla by být ukončena s dostatečným, předstihem před porodem, doporučují se alespoň tři týdny. Důvodem je nebezpečí infekčních septických komplikací plodu při imunosupresi chemoterapií. Také doporučujeme vyhnout se trastuzumabu, který může způsobit oligo-a anhydramnion, plicní hypoplazii nebo fetální abnormality vedoucí až ke smrti plodu. Přestože to není podpořeno dostatkem důkazů, z podobných důvodů nepodáváme těhotným lapatinib ani jinou anti HER2 terapii. Pokud jsou pacientky léčeny chemoterapií, trastuzumabem či jinou anti HER2 léčbou, ukončujeme kojení hned po porodu. Naproti tomu kojení je zcela bezpečné po ukončení léčby pro karcinom, i když technicky proveditelné většinou jen z kontralaterálního prsu. Přerušení těhotenství před zahájením léčby nebo v průběhu terapie nijak nezlepšuje přežití nemocných. Prognóza nemocných s karcinomem prsu v těhotenství je podobná jako netěhotných žen, pokud byly dodrženy timing a dávkování léčby. Horší prognózu mají nemocné s karcinomem diagnostikovaným v době kojení. Následné těhotenství po úspěšné léčbě pro karcinom prsu nezhoršuje podle klinických dokladů prognózu nemocných, a to ani těch, které měly hormonálně dependentní karcinom.

KLÍČOVÁ SLOVA

karcinom prsu • těhotenství • kojení • chemoterapie • radioterapie • biologická léčba • hormonální terapie

SUMMARY

Tesarova, P. Breast cancer in pregnancy Pregnancy-associated breast cancer (so-called gestation carcinoma) is generally defined as carcinoma diagnosed during pregnancy or breast-feeding, up to a year after giving birth. Pregnant patients with breast cancer can be treated using procedures for non-pregnant patients, with some modifications designed to avoid damage to the foetus. Surgical interventions in the breast or mastectomy can be performed during pregnancy and its indication depends on the extent and biological characteristics of the tumour and on the patient’s wishes. The patients can undergo exentration of the axila; full safety of examining the sentinel gland has not been established, it is however usually isotope-marked, without using methylene blue. Adjuvant radiotherapy must take place only after giving birth, it is not recommended during pregnancy. Chemotherapy can be applied after the first trimester of the pregnancy. It should be discontinued with a sufficient time gap before the birth, at least 3 weeks. This is because of the risk of infectious septic complications for the foetus, due to immunosuppressive effects of chemotherapy. It is also recommended to avoid trastuzumab, which can cause oligoand anhydramnion lung hypoplasia or foetal abnormalities which can lead to death of the foetus. And even though the evidence is not conclusive on this, we preventively avoid administering lapatinib or any other anti HER2 therapy to pregnant patients as well. If the patients are treated with chemotherapy, trastuzumab or any other anti HER2 therapy, breastfeeding should be stopped right at birth. After the cancer treatment is finished, breastfeeding is completely safe, but technical reasons it can usually only be done using the contra-lateral breast. Aborting the pregnancy before commending the treatment of during the treatment does not improve the patient’s survival rate in any way; the prognosis for pregnant patients with breast cancer is similar to that of non-pregnant patients, if the timing and dosage of the treatment are followed. Patients diagnosed while breastfeeding have a worse prognosis. Pregnancy following treatment for breast cancer does not affect the patient’s prognosis in a negative way, according to clinical studies, not even in patients who suffered from a hormonal-dependent carcinoma.

KEY WORDS

breast cancer • pregnancy • breastfeeding • chemotherapy • radiotherapy • biological treatment • hormonal therapy

Gestační neboli s těhotenstvím spojený karcinom prsu (PABC – pregnancy-associated breast cancer ) je karcinom prsu, který se objeví v době, kdy je pacientka těhotná nebo kojí, a to do jednoho roku po porodu. Prospektivní studie jsou u tohoto stále vzácného nádoru velmi řídké, takže se v rámci léčebných postupů opíráme o kazuistiky a retrospektivní hodnocení. Karcinom prsu je nejčastější zhoubný nádor žen. Asi 20 % všech zhoubných nádorů prsu diagnostikovaných před 30. rokem ženy je spojen s těhotenstvím. Incidence se pohybuje mezi 15–35 na 100 tisíc obyvatel, s menším podílem karcinomu v těhotenství v poměru k nádoru zjištěnému po porodu.(1) Incidence PABC ale stoupá, protože ženy odkládají těhotenství do pozdějšího věku. Mezi těmito nemocnými převažují také ženy s hereditárním karcinomem prsu. U nosiček BRCA2 mutace se zcela ztrácí protektivní dopad těhotenství na vznik karcinomu prsu. U každé ženy zvyšuje těhotenství krátkodobě riziko karcinomu prsu, ale dlouhodobě má těhotenství ochranný vliv.(2, 3)

PATOLOGICKÁ CHARAKTERISTIKA PABC

Většina zhoubných nádorů v těhotenství má charakter invazívního duktálního karcinomu, podobně jako u netěhotných. PABC je ale obvykle méně diferencovaný, v pokročilejším stadiu, především při diagnóze v době laktace. PABC je pravděpodobně také častěji inflamatorní. Většina souborů dokládá nižší incidenci exprese hormonálních receptorů (25 % vs. 50–60 %). Není zcela jasné, zda má PABC vyšší frekvenci overexprese HER2 antigenu, spíše se zdá, že žádný rozdíl v incidenci neexistuje.(4)

DIAGNÓZA A STAGING

Diagnóza a staging PABC jsou obtížné, protože prs je změněn vlivem vysokých hladin hormonů v těhotenství a době laktace. Také je nutné se vyhnout expozici záření kvůli možnému poškození plodu. Fyziologické změny v prsní žláze spojené s těhotenstvím zhoršují objektivní vyšetření prsu, ale i mamografický nález. V důsledku to obvykle znamená opoždění diagnózy o dva měsíce a déle.(5) Znamená to také zvýšené riziko postižení axilárních uzlin, každý měsíc zvyšuje toto riziko o 1–2 %. Kromě stejných objektivních známek nádoru se u kojících matek s karcinomem může objevit tzv. znamení odmítání mléka, kdy kojenec, i při okultním karcinomu v jednom z prsů, odmítá z tohoto prsu sát mléko. Hmatná rezistence v prsu v době těhotenství a kojení, která přetrvává déle než dva týdny, by měla být bioptována, a to i přesto, že 80 % biopsií u těchto nemocných je benigních.(6) Jedná se obvykle o laktační adenom, fibroadenom, cystu a vzácněji jiný nádor – phyllodes tumor, leukémii, lymfom, sarkom atp.
Mamografie není v těhotenství kontraindikovaná, protože průměrná dávka ozáření se pohybuje mezi 3–4 mGy, je tedy nízká, přesto se většinou používá abdominální stínění, přestože nemáme exaktní informace o expozici záření plodu se stíněním a bez něj. Přes všechny obtíže je mamograf schopný diagnostikovat i karcinom v době těhotenství a laktace.(7) Nejčastějším vyšetřením prsu je ale sonografie, která je schopná odlišit trojrozměrnou solidní masu od shluku cyst bez jakéhokoliv rizika ozáření plodu.
Magnetická rezonance nebyla zatím u PABC systematicky studovaná. Neznamená pravděpodobně žádné nebezpečí pro plod, ale přesto je lepší se jí v prvním trimestru těhotenství, v době organogeneze, vyhnout. Pokud je nutné provést MRI v rámci léčebného plánu, je to od 2. trimestru možné. Nicméně nepoužívá se kontrast s gadoliniem, pro dlouhý poločas kontrastní látky ve tkáních fetu a nedostatek informací o bezpečnosti.(8) Každá podezřelá masa v prsu, ať je pacientka těhotná, kojí nebo nikoli, se musí ověřit biopsií. V těhotenství je biopsie možná, nejlépe v lokální anestézii.(9) Přítomnost infiltrace uzlin se ověřuje i v těhotenství sonograficky, případně biopsií tenkou jehlou.

STAGING V TĚHOTENSTVÍ

Stagingové procedury musí být v zájmu zdraví plodu v době těhotenství příslušně modifikovány. Časně zachycený lokalizovaný karcinom je možné začít léčit a stagingová vyšetření odložit až po porodu. Pokud je třeba vyšetřit hrudník a plíce, je možné se stíněním plodu provést prostý rentgen, který znamená relativně malé radiační riziko. V těhotenství je ale třeba se určitě vyhnout CT vyšetření, které je možné od druhého trimestru nahradit MRI, ale vždy bez gadoliniového kontrastu. Ultrasonografii břicha je v těhotenství možné bez problémů provést. Pokud bychom uvažovali o CT, je nutné ji opět nahradit MRI. MRI bez kontrastu s gadoliniem používáme v těhotenství také k vyšetření mozku při suspekci na generalizaci, přestože se zdá, že scintigrafie skeletu není pro plod tak nebezpečná, jak by se mohlo zdát. Vzhledem k dlouhému poločasu používaných izotopů i vzhledem k jejich vylučování močí je lepší se u nemocných bez symptomů tomuto vyšetření v těhotenství vyhnout. Jako částečná náhrada může posloužit MRI zaměřená na podezřelou lokalitu. Nejčastějším místem kostních metastáz jsou místa s kostní dření, tedy páteř, pánev, žebra a sternum.(10) Rentgenové vyšetření se neprovádí, i když není zcela zřejmé jeho riziko, ale informace z obdobných vyšetření v rámci pelvimetrie nebo diagnostiky urolitiázy ukazuje, že i nízká expozice záření může zvyšovat riziko dětské leukémie. Alkalická fosfatáza je v těhotenství produkovaná placentou, a proto není spolehlivým markerem kostního postižení.
Vyšetření kardiálních funkcí pomocí ultrasonografie srdce (nikoliv radioizotopové ventrikulografie) je standardem před aplikací antracyklinů i u velmi mladých žen, tedy i v těhotenství.

MONITORACE TĚHOTENSTVÍ

Úspěch léčby karcinomu prsu v těhotenství bez poškození plodu závisí na úzké spolupráci onkologa a gynekologa, který provádí pečlivé kontinuální sledování matky i plodu. To má význam i z hlediska plánování léčby. Ověření plicní zralosti plodu pomocí amniocentézy se provádí tehdy, pokud je pro léčebný postup nezbytné indikovat předčasný porod.

LÉČBA

Obecně by měly nemocné podstoupit stejnou léčbu v těhotenství jako v době, kdy těhotné nejsou. Nezbytné jsou ale modifikace, jejichž cílem je chránit plod. Nicméně terapie musí být vedena s kurativním záměrem. Proto by neměla být zbytečně odkládána a oddalována. Volbu i sekvenci léčby je nutné s nemocnou a její rodinou podrobně probrat, vše vysvětlit a nezahajovat ji dříve, než nemocná podepíše informovaný souhlas. Ačkoliv ukončení těhotenství může být součástí úvah o optimálním postupu, zvláště v počínajících fázích těhotenství, interupce nezlepšuje léčebné výsledky ani prognózu nemocné.(11)

LOKOREGIONÁLNÍ TERAPIE

K dispozici máme podobné možnosti jako u netěhotných žen s karcinomem prsu s výjimkou radioterapie. Operace prsu a axilárních uzlin v jakékoliv fázi těhotenství je pro plod spojena s minimálním rizikem.(12)

MASTEKTOMIE

Kromě obligátních indikací k mastektomii ji volíme tehdy, pokud je nemocná na počátku těhotenství a nemohla by se tedy v adekvátním intervalu podrobit radioterapii, kterou je třeba odsunout až po porodu, stejně jako případnou rekonstrukci prsu.

PRS ŠETŘÍCÍ VÝKON

Indikace jsou stejné jako u netěhotných žen s ohledem na možnou následnou radioterapii. Konzervativní chirurgický postup volíme často po neoadjuvantní chemoterapii probíhající v těhotenství. Na základě výsledků série případů lze konstatovat, že prs šetřící výkon nezvyšuje riziko lokálních rekurencí ani komplikací.( RADIOTERAPIE

Smyslem radioterapie je zlepšit lokální kontrolu po prs šetřícím výkonu a prodloužit přežití u skupiny vysoce rizikových nemocných po mastektomii. Radioterapii je nutné odložit po porodu, vzhledem k riziku, které by znamenala pro plod. Může totiž způsobit potrat plodu, malformace plodu, poruchu růstu a vývoje a má mutagenní a kancerogenní potenciál.(14) Nepříznivý dopad na vývoj plodu má radioterapie v závislosti na dávce záření a stadiu těhotenství. I přes adekvátní stínění stoupá expozice plodu záření tak, jak plod roste a přibližuje se k bránici.
Obvyklou radioterapeutickou dávkou je ozáření mezi 40–60 Gy. Pokud předpokládáme dávku 50 Gy v prvním trimestru těhotenství, pohybuje se dávka pro plod mezi 0,04–0,015 Gy, ve třetím trimestru je dávka vyšší než 2 Gy.(15) Není ale stanovena žádná prahová hodnota záření, která by znamenala riziko nebo naopak bezpečí pro fetus v rámci radioterapie prsu a axily ve vztahu k vrozeným malformacím. Předpokládá se, že pro plod do 16. týdne je prahová dávka asi 0,1–0,2 Gy a pro starší plod pravděpodobně vyšší, asi 0,50–0,7 Gy.

OPERACE AXILY

Axilární uzlinový staging je významný pro volbu optimální léčby a prognózu nemocné. Disekce axily zlepšuje lokální kontrolu nemoci. Užití techniky sentinelové uzliny je ale v těhotenství kontroverzní.(16) Exenteraci axily provádíme u nemocných s klinicky nebo ultrazvukově pozitivními uzlinami v axile či s inflamatorním karcinomem prsu. V rámci odstranění sentinelové uzliny se v těhotenství nedoporučuje použití metylenové modři. Zdá se, že izotopové označení sentinelové uzliny techneciem v minimální dávce 500–600 mikroCurie je bezpečné, ale zatím není dost evidentních výsledků studií, které by to podporovaly,(17) jiné studie předpokládají expozici plodu pod úrovní 0,50 mGy, což je prahová dávka pro nežádoucí účinky.(18) Na druhé straně je zřejmé, že lymfatické řečiště těhotných je pozměněno a hledání sentinelové uzliny je obtížnější. Nicméně malé série nemocných s karcinomem prsu v těhotenství, které podstoupily mapování sentinelové uzliny, ukázaly, že označení nemělo žádné vedlejší účinky na plod a uzliny byly detekované

úspěšně.(19)

SYSTÉMOVÁ LÉČBA

Je překvapivé, že existuje řada cytostatik, která je možné efektivně podat těhotným pacientkám s karcinomem prsu od druhého trimestru těhotenství, aniž by došlo k poškození plodu.(20) Ačkoliv existuje omezený počet případů, zdá se, že dokonce využití dose-denzní terapie v režimu dvoutýdenních cyklů nezvyšuje toxicitu léčby směrem k plodu. Obecně platí, že se dávka indikované chemoterapie také u těhotných odvíjí od tělesného povrchu nemocné, do něhož se zakomponuje váhový přírůstek během těhotenství.(21) Pokud indikujeme kurativní léčbu, zachováváme i kurativní dávky chemoterapie stejně, jako by nemocná těhotná nebyla. Ohledně farmakokinetiky cytostatik v těhotenství máme relativně omezené informace,(22) ale je pochopitelné, že na distribuci cytostatika mají výrazný vliv fyziologické změny v těhotenství.
Zvýšený krevní objem a zvýšená jaterní a renální clearence by mohly způsobovat snížení koncentrace aktivních protinádorových léků. Snížená žaludeční motilita by mohla ovlivňovat účinek perorálních cytostatik. Na druhou stranu úbytek albuminu v plazmě zvyšuje podíl nevázaných aktivních látek, i když tento problém je vyrovnáván vysokými hladinami estrogenů, které zvyšují jiné plazmatické proteiny. Distribuci jistě ovlivňuje i třetí prostor amniotické tekutiny.(23) V ochraně fetu před negativním působením cytostatik může hrát roli p-glykoproteinová rezistence k mnoha lékům (multidrug resistance p-glycoprotein). P-glykoprotein byl detekován ve tkáních plodu i těhotenském endometriu. Není ale dopodrobna zřejmé, jakým způsobem tyto fyziologické změny ovlivňují účinnost a toxicitu systémové léčby v těhotenství.

Načasování chemoterapie

V době prvního trimestru těhotenství, tedy zhruba 10 týdnů od poslední menstruace, je největší riziko vzniku vrozených anomálií, chromosomálních změn, zamlklého nebo dokonaného potratu. Toto riziko se odhaduje na 15–20 % proti riziku všech živě narozených dětí. Po ukončení tohoto kritického období, tedy ve 2. a 3. trimestru těhotenství, je riziko vrozených vad po expozici cytostatikům naopak malé. Ale podávání chemoterapie je spojené s omezením růstu plodu, jeho nižším gestačním věkem a nízkou porodní váhou asi u poloviny léčbě exponovaných dětí. Nemocné si často přejí odklad léčby, ale zvláště u žen se špatnou prognózou znamená odkládání terapie signifikantně horší přežití. Odklad léčby o 3–6 měsíců zvyšuje podle matematického modelu riziko založení metastáz o 5–10 %.(24)

Načasování porodu

Načasování porodu ve vztahu k chemoterapii musíme opravdu pečlivě uvážit. Porod by měl následovat až po nejhlubší depresi produkce bílých krvinek a trombocytů chemoterapií, abychom se vyhnuli porodním komplikacím, především infekci a krvácení. Chemoterapie by měla být ukončena asi 3–4 týdny před porodem, aby nedošlo k přechodné fetální myelosupresi s rizikem sepse a smrti plodu. Pokud je to možné, porod by měl proběhnout po dosažení plicní zralosti plodu nejlépe po 34. týdnu těhotenství, kdy jsou nezralost a morbidita novorozenců již nízké.

Kojení

Mnoho cytotoxických léků a také hormonů se vylučuje do mateřského mléka, což znamená nebezpečí pro novorozence. Například dobře je zdokumentovaná novorozenecká neutropenie po cyklofosfamidu, který užívala matka.(25) Proto u žen léčených chemoterapií, cílenou léčbou nebo hormonoterapií je nutné kojení ukončit.

CHEMOTERAPIE

Chemoterapie má teratogenní účinky, zvyšuje riziko potratu, smrti plodu a kongenitálních malformací v prvním trimestru těhotenství. V druhém a třetím je překvapivě spojená s nízkým rizikem, a to i přesto, že se jedná o retrospektivní údaje ze souborů s omezeným množstvím nemocných.
Největší zkušenosti jsou s antracyklinovými režimy, s kombinací doxorubicinu s cyklofosfamidem (AC) nebo kombinací doxorubicin, cyklofosfamid, fluorouracil (FAC). V prospektivní jednoramenné studii s 57 těhotnými s karcinomem prsu bylo 32 nemocných léčeno adjuvantně a 25 neoadjuvantně kombinovanou chemoterapií FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyklofosfamid). Léčba nezpůsobila po dobu sledování od dvou do 157 týdnů žádný potrat, perinatální úmrtí nebo poškození novorozence.
Většina dětí neměla ani žádné komplikace, a pokud ano, nejčastěji to bylo zhoršené dýchání, 10 % dětí vyžadovalo pro nezralost podporu dýchání kyslíkem. Jedno z dětí narozené spontánně mělo druhý den po porodu subarachnoideální krvácení. Bylo to ale více než tři týdny po poslední chemoterapii matky, která měla v době porodu zcela normální krevní obraz, přesto se dítě narodilo s neutropenií a trombocytopenií (trombocyty 89 000). Jedno z dětí mělo Downův syndrom a tři vrozenou vadu (oboustranný ureterální reflux a oboustranný vrozený talipes equinovarus). Dvě děti navštěvovaly zvláštní školu. Podobné výsledky zaznamenaly i další malé série pacientek léčených antracykliny v těhotenství.(26) Zkušenosti s dose-denzním podáním antracyklinů jsou malé, ale zdá se, že užití granulocyty stimulujícího růstového faktoru v těhotenství je bezpečné. V rámci nežádoucích účinků je třeba sledovat i případný nepříznivý dopad antracyklinů na srdce novorozence. Echokardiografické kontroly srdce novorozence, jehož matka byla časně, v druhém trimestru těhotenství léčena antracykliny, neprokázaly žádný negativní vliv na srdeční funkci. Zprávy o poškození srdce, dokonce s důsledkem smrti plodu, byly jednotlivě zaznamenány při užití idarubicinu a epirubicinu, a proto je v těhotenství preferován doxorubicin.
Daleko omezenější jsou informace o bezpečnosti taxanů v těhotenství. V rámci literární revue z roku 2010 bylo popsáno 40 případů (21 s paklitaxelem a 18 s docetaxelem a tři s oběma léky). Karcinom prsu byl indikací v 27 případech, a s přihlédnutím ke všem nepřesnostem v rámci referování jednotlivých případů bylo podání ve druhém a třetím trimestru bezpečné.(27) S platinovými deriváty je více zkušeností v rámci indikace souběhu cervikálního nebo ovariálního karcinomu a těhotenství a pravděpodobně by i tato možnost mohla připadat v úvahu, například v případě známé BRCA1/2 mutace nebo rezistence nádoru na terapii antracykliny a taxany. Vysoké dávky volné platiny v cirkulaci matky nebo plodu – vzhledem ke snížené hladině albuminu, na který se platina váže – by ale mohly souviset s případnou toxicitou.
Velmi nebezpečné je použití metotrexátu, který se značně opožděně uvolňuje z amniotické tekutiny a má závažné teratogenní účinky s vysokým rizikem potracení plodu.

CÍLENÁ LÉČBA

Použití trastuzumabu v době těhotenství je, bohužel, kontraindikováno, neboť trastuzumab způsobuje oligohydramnion, což vede v některých případech k hypoplazii plic, abnormalitám skeletu plodu a v extrému až ke smrti novorozence. Pokud je žena v době těhotenství léčená trastuzumabem, je nezbytné monitorování amniotické tekutiny, která je markerem funkce ledvin plodu.(28) Podle SPC by ženy léčené trastuzumabem neměly kojit, a to ještě šest měsíců po ukončení léčby. Co se týká lapatinibu, není určen pro léčbu časného karcinomu prsu, takže existuje jen jedna kazuistika dívky, která se narodila matce exponované v prvním a druhém trimestru těhotenství 11 týdnů terapii lapatinibem. Byla důsledně sledovaná do 18 let, aniž se objevilo jakékoliv poškození.(29) Informace o léčbě pertuzumabem nebo TDM1 v těhotenství zatím neexistují.

HORMONÁLNÍ LÉČBA

Terapii selektivními modulátory estrogenního receptoru, jako je tamoxifen, je obecně vhodné se v těhotenství vyhnout. Užívání je spojeno s vaginálním krvácením, potratem, vrozenými vadami a smrtí plodu.
Dlouhodobě dopady na plod nejsou zcela zřejmé, a zda dochází ke zvýšenému výskytu gynekologických malignit u dcer léčených pacientek, jako je to po terapii dietylstilestrolem, není zcela jasné. U krys je expozice tamoxifenu v těhotenství spojená s výskytem karcinomu prsu u ženských potomků.(30) Inhibitor aromatázy se u menoaktivních nemocných nepoužívá, jedině výjimečně v kombinaci s LH-RH inhibitorem, ale i tato kombinace je v těhotenství kontraindikovaná.
Jestli tamoxifen snižuje laktaci a jak moc se vylučuje do mléka, není zcela jasné, nicméně pacientkám léčeným tamoxifenem se kojení rozhodně nedoporučuje. To platí i pro LH-RH inhibitory a inhibitory aromatázy.

ANTIEMETIKA

Setrony, inhibitory neurokininového receptoru 1 (HK1), prometazin i droperidol jsou pravděpodobně v těhotenství v preventivních i léčebných indikacích bezpečné. Je třeba se ale vyhnout dlouhodobé léčbě dexametazonem, z důvodů možného ohrožení plodu i matky.(31)

RŮSTOVÉ FAKTORY

Bezpečné užití G-CSF nebo erytropoetinu v těhotenství zmiňují jednotlivé kazuistiky. Neexistují prospektivní data, ale je známo, že GM-CSF a G-CSF jsou bezpečnou terapií novorozeneckých neutropenií a sepsí.(32)

UKONČENÍ TĚHOTENSTVÍ

Rozhodnutí o dalším osudu dítěte je v rukou jeho rodičů, především matky, která onemocněla. Nicméně ukončení těhotenství nijak nezlepšuje výsledky léčby, a tedy ani prognózu nemocné. Dokonce existují limitované údaje o tom, že přežití zhoršuje.(33) Jedná se ale o retrospektivní studie a jejich výsledky mohou být zkresleny faktem, že se ukončení těhotenstvím doporučuje především pacientkám s pokročilým a rizikovým nádorem. Hlavními důvody pacientek k rozhodnutí ukončit těhotenství je obava z nežádoucích dopadů léčby na plod, strach z nejisté prognózy a strach z opuštění dítěte z důvodů nepříznivého vývoje nemoci, a na druhou stranu škodlivý dopad léčby nádoru na budoucí fertilitu.

PROGNÓZA

Souběh karcinomu prsu a těhotenství je velmi závažná situace, ale podle posledních informací z literatury se zdá, že prognózu nemocných negativně neovlivňuje. V registru 300 těhotných s karcinomem prsu a 870 stejně starých netěhotných pacientek nebyly významné rozdíly v době do progrese (PFS, [HR] 1,34, 95% CI 0,93–1,91) ani v celkovém přežití (OS, HR 1,19, 95% CI 0,73–1,93). Ve studii s 75 těhotnými s karcinomem prsu, které byly srovnávány s netěhotnými ve stejném věku a stadiu nemoci, bylo pětileté celkové přežití dokonce lepší (77 % vs. 71 %) stejně jako doba bez nemoci DFS (72 % vs. 57 %).(34) Ačkoliv metaanalýza z roku 2012, která zahrnovala 3000 těhotných pacientek s karcinomem prsu ve srovnání s 37 100 kontrolami, zjistila zvýšené riziko smrti (HR 1,44, 95% CI 1,27–1,63), subanalýza ukázala, že se to týká především diagnózy karcinomu v době po porodu (HR 1,84, 95% CI 1,28–2,65) než v době těhotenství (HR 1,29, 95% CI 0,72–2,24).(35)

TĚHOTENSTVÍ A DOPAD NA NOVOROZENCE

Studie dokládají, že děti narozené ženám s malignitou se vyvíjejí stejně jako ostatní děti bez expozice chemoterapii a záření. Ve studii se 129 dětmi narozenými matkám během těhotenství (z nichž více než polovina měla karcinom prsu) se vyskytovaly po dobu sledování 22 měsíců poruchy srdečního rytmu, kognitivního a obecného vývoje organismu ve stejném rozsahu jako u kontrol stejného gestačního věku, které nebyly exponovány léčbě. Podobné to bylo v rámci analýzy podskupiny 96 dětí exponovaných in utero chemoterapii a 11 dětí exponovaných radioterapii ve srovnání s kontrolami stejného věku. U dětí onkologických matek byl zaznamenán pouze signifikantně nevýznamný trend k nižšímu gestačnímu věku novorozenců (22 % vs.15 %), ale průměrný gestační věk matek s malignitou byl 36 týdnů. Nebylo jasné, zda dřívější porody byly indukované nebo spontánní.(36)

DISEMINACE MATEŘSKÉHO NÁDORU VE FETU

Pro ženy s malignitou v těhotenství není jasné riziko diseminace nádoru do plodu, protože raritně byl popsán vertikální přenos nádorových buněk placentou.(37) Nebyl ale zaznamenán vyšší výskyt dětských malignit u dětí matek léčených pro karcinom v těhotenství.

KOJENÍ

Kojení po ukončené léčbě pro karcinom prsu nemocných v remisi choroby je možné, úspěšné je především ze zdravého prsu. Neexistují žádné doklady o tom, že by kojení ovlivňovalo prognózu matky. Produkce mléka z kontralaterálního zdravého prsu není nijak nepříznivě ovlivněná druhostranným prs šetřícím výkonem ani radioterapií. Mnohé ženy jsou schopné kojit i z operovaného prsu, i když množství mléka je obvykle omezené v závislosti na rozsahu výkonu. Pokud byl prs ale ozářen, kojit se nedoporučuje, především z důvodů rizika mastitidy, která se v ozářeném terénu špatně léčí.(38)

SLEDOVÁNÍ NEMOCNÝCH

Pacientky s karcinomem prsu v těhotenství podléhají stejným pravidlům pečlivého sledování onkologem v remisi nemoci jako ostatní nemocné s karcinomem prsu v anamnéze.

TĚHOTENSTVÍ PO UKONČENÉ LÉČBĚ PRO KARCINOM PRSU

Mnoho žen úspěšně léčených pro karcinom prsu touží po dítěti a uvažuje o těhotenství. Na základě zkušeností ze dvou rozsáhlejších databází takových pacientek lze říci, že následné těhotenství nezhoršuje prognózu žen s úspěšně léčeným karcinomem prsu v anamnéze. Na základě metaanalýzy 1244 případů, které byly srovnávány s 18 000 zdravými ženami, je zřejmé, že následné těhotenství u žen úspěšně přeživších karcinom prsu nejenom nezhoršuje prognózu, ale má dokonce protektivní efekt z hlediska recidivy nemoci. Ženy, které otěhotní, mají o 42 % nižší riziko smrti (HR 0,58) ve srovnání s těmi, které neotěhotní.(39) Výsledky jsou jistě zkreslené takzvaným efektem zdravých matek, totiž faktem, že otěhotnět se podaří především těm zdravým. Takže skutečný protinádorový dopad těhotenství není cela jasný. Zůstává obvyklou praxí doporučovat nemocným otěhotnět raději až po dvou letech od ukončení léčby. Hlavním důvodem je známý fakt, že to je nejnebezpečnější časový úsek z hlediska rekurence nemoci. Chemoterapie může negativně ovlivnit schopnost nemocné otěhotnět, a proto se zvažují nejrůznější možnosti zachování fertility před započetím terapie pro karcinom prsu.(40)

ZÁVĚR

Souběh karcinomu prsu a těhotenství je jistě komplikovaná situace, kterou je ale dnes možné v mnoha případech vyřešit uspokojivě pro matku i dítě. Situace ale vyžaduje centralizaci léčby na pracovištích s velkou zkušeností a velmi dobrou spolupráci onkologického a gynekologického týmu. Ukončit těhotenství není ve většině případů ani nutné, ani pro prognózu nemocné prospěšné.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. STENSHEIM, H., MOLLER, B., VAN DIJK, T., FOSSA, SD. Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study. J Clin Oncol, 2009, 27, P. 45.
2. JOHANNSSON, O., LOMAN, N., BORG, A., OLSSON, H. Pregnancy-associated breast cancer in BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers. Lancet, 1998, 352, P. 1359.
3. LAMBE, M., HSIEH, C., TRICHOPOULOS, D., et al. Transient increase in the risk of breast cancer after giving birth. N Engl J Med, 1994, 331, P. 5.
4. MIDDLETON, LP., AMIN, M., GWYN, K., et al. Breast carcinoma in pregnant women: assessment of clinicopathologic and immunohistochemical features. Cancer, 2003, 98, p. 1055.
5. LETHABY, AE., O‘NEILL, MA., MASON, BH., et al. Overall survival from breast cancer in women pregnant or lactating at or after diagnosis. Auckland Breast Cancer Study Group. Int J Cancer, 1996, 67, p. 751.
6. COLLINS, JC., LIAO, S., WILE, AG. Surgical management of breast masses in pregnant women. J Reprod Med, 1995, 40, p. 785 7. YANG, WT., DRYDEN, MJ., GWYN, K., et al. Imaging of breast cancer diagnosed and treated with chemotherapy during pregnancy. Radiology, 2006, 239, p. 52.
8. TALELE, AC., SLANETZ, PJ., EDMISTER, WB., et al. The lactating breast: MRI findings and literature review. Breast J, 2003, 9, p. 237.
9. NICKLAS, AH., BAKER, ME. Imaging strategies in the pregnant cancer patient. Semin Oncol, 2000, 27, p. 623.
10. BAKER, J., ALI, A., GROCH, MW., et al. Bone scanning in pregnant patients with breast carcinoma. Clin Nucl Med, 1987, 12, p. 519.
11. PDQ ADULT TREATMENT EDITORIAL BOARD. Breast Cancer Treatment and Pregnancy (PDQ®): Health Professional Version. PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD) : National Cancer Institute (US); 2002–2014.
12. DUNCAN, PG., POPE, WD., COHEN, MM., GREER, N. Fetal risk of anesthesia and surgery during pregnancy. Anesthesiology, 1986, 64, p. 790.
13. ANNANE, K., BELLOCQ, JP., BRETTES, JP., MATHELIN, C. Infiltrative breast cancer during pregnancy and conservative surgery. Fetal Diagn Ther, 2005, 20, p. :442. 14. KAL, HB., STRUIKMANS, H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction. Lancet Oncol, 2005, 6, p. 328.
15. GRESKOVICH, JF., JR., MACKLIS, RM. Radiation therapy in pregnancy: risk calculation and risk minimization. Semin Oncol, 2000, 27, p. 633.
16. SCHWARTZ, GF., GIULIANO, AE., VERONESI, U. Consensus Conference Committee. Proceedings of the consensus conference on the role of sentinel lymph node biopsy in carcinoma of the breast. April 19-22, 2001, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer, 2002, 94, p. 2542.
17. FILIPPAKIS, GM., ZOGRAFOS, G. Contraindications of sentinel lymph node biopsy: are there any really? World J Surg Oncol, 2007, 5, p. 10.
18. GENTILINI, O., CREMONESI, M., TRIFIRO, G., et al. Safety of sentinel node biopsy in pregnant patients with breast cancer. Ann Oncol, 2004, 15, p. 1348.
19. KHERA, SY., KILUK, JV., HASSON, DM., ET AL. Pregnancy-associated breast cancer patients can safely undergo lymphatic mapping. Breast J, 2008, 14, p. 250. 20. AMANT, F., VANDENBROUCKE, T., VERHEECKE, M., et al. Pediatric Outcome after Maternal Cancer Diagnosed during pregnancy. N Engl J Med, 2015, 373, p. 1824. 21. CARDONICK, E., GILMANDYAR, D., SOMER, RA. Maternal and neonatal outcomes of dose-dense chemotherapy for breast cancer in pregnancy. Obstet Gynecol, 2012, 120, p. 1267.
22. CARDONICK, E., IACOBUCCI, A. Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncol, 2004, 5, p. 283.
23. RAPHAEL, J., TRUDEAU, ME., CHAN, K. Outcome of patients with pregnancy during or after breast cancer: a review of the recent literature. Curr Oncol, 2015, 22(Suppl. 1), S8–S18.
24. NETTLETON, J., LONG, J., KUBAN, D., et al. Breast cancer during pregnancy: quantifying the risk of treatment delay. Obstet Gynecol, 1996, 87, p. 414.
25. DURODOLA, JI. Administration of cyclophosphamide during late pregnancy and early lactation: a case report. J Natl Med Assoc, 1979, 71, p. 165.
26. SIU, BL., ALONZO, MR., VARGO, TA., FENRICH, AL. Transient dilated cardiomyopathy in a newborn exposed to idarubicin and all-trans-retinoic acid (ATRA) early in the second trimester of pregnancy. Int J Gynecol Cancer, 2002, 12, p. 399. 27. MIR, O., BERVEILLER, P., GOFFINET, F., et al. Taxanes for breast cancer during pregnancy: a systematic review. Ann Oncol, 2010, 21, p. 425.
28. ZAGOURI, F., SERGENTANIS, TN., CHRYSIKOS, D., et al. Trastuzumab administration during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat, 2013, 137, p. 349.
29. KELLY, H., GRAHAM, M., HUMES, E., et al. Delivery of a healthy baby after first-trimester maternal exposure to lapatinib. Clin Breast Cancer, 2006, 7, p. 339. 30. ISAACS, RJ., HUNTER, W., CLARK, K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced breast cancer during pregnancy – case report and literature review. Gynecol Oncol, 2001, 80, p. 405.
31. ANDERKA, M., MITCHELL, AA., LOUIK, C., et al. Medications used to treat nausea and vomiting of pregnancy and the risk of selected birth defects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2012, 94, p. 22.
32. SCHIBLER, KR., OSBORNE, KA., LEUNG, LY., et al. A randomized, placebo-controlled trial of granulocyte colony-stimulating factor administration to newborn infants with neutropenia and clinical signs of early-onset sepsis. Pediatrics, 1998, 102, p. 6. 33. AMANT, F., VON MINCKWITZ, G., HAN, SN., et al. Prognosis of women with primary breast cancer diagnosed during pregnancy: results from an international collaborative study. J Clin Oncol, 2013, 31, p. 2532.
34. LITTON, JK., WARNEKE, CL., HAHN, KM., et al. Case control study of women treated with chemotherapy for breast cancer during pregnancy as compared with nonpregnant patients with breast cancer. Oncologist, 2013, 18, p. 369.
35. AZIM, HA., JR., SANTORO, L., RUSSELL-EDU, W., et al. Prognosis of pregnancyassociated breast cancer: a meta-analysis of 30 studies. Cancer Treat Rev, 2012, 38, p. 834.
36. MURTHY, RK., THERIAULT, RL., BARNETT, CM., et al. Outcomes of children exposed in utero to chemotherapy for breast cancer. Breast Cancer Res, 2014, 16, p. 500.
37. DESSOLLE, L., DALMON, C., ROCHE, B., DARAI, E. Placental metastases from maternal malignancies: review of the literature. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 2007, 36, p. 344.
38. MORAN, MS., COLASANTO, JM., HAFFTY, BG., et al. Effects of breast-conserving therapy on lactation after pregnancy. Cancer J, 2005, 11, p. 399.
39. KROMAN, N., JENSEN, MB., WOHLFAHRT, J., et al. Pregnancy after treatment of breast cancer – a population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group. Acta Oncol, 2008, 47, p. 545.
40. AZIM, HA. JR., SANTORO, L., PAVLIDIS, N., et al. Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies. Eur J Cancer, 2011, 47, p. 74. e-mail: Tesarova. Petra@seznam.cz

O autorovi| 13) Doc. MUDr. Petra Tesařová Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Onkologická klinika

Ohodnoťte tento článek!