Kardiovaskulární onemocnění a jejich rizikové faktory po transplantaci ledviny

Kardiovaskulární onemocnění jsou hlavní příčinou morbidity a mortality u nemocných po transplantaci ledviny. Na rozdíl od běžné populace vstupují nemocní do transplantace ledviny již s celou řadou dalších přídatných onemocnění, která sama ovlivňují rizika vzniku kardiovaskulárních příhod. Po transplantaci se přidávají další rizika, která vyplývají ze samotné transplantace a s ní spojené imunosuprese.

Klíčová slova

transplantace ledviny • kardiovaskulární onemocnění • rizikové faktory • diagnostika

Summary

Viklický, O. Cardiovascular diseases and their risk factors Cardiovascular diseases are the main reason for morbidity and mortality in patients after kidney transplantation. Unlike the general population, patients enter kidney transplantation with a whole series of further accompanying diseases, which influence the cardiovascular events occurrence risks themselves. After transplantation further risks, coming from the transplantation itself and the connected immunosuppression, join.

Key words

kidney transplantation • cardiovascular diseases • risk factors • diagnostics

Kardiovaskulární onemocnění (ischemická choroba srdeční a ischemické postižení tepen CNS nebo periferních tepen na končetinách) jsou hlavní příčinou morbidity a mortality u nemocných po transplantaci ledviny. Bylo zjištěno, že v době transplantace byla anamnéza ischemické choroby srdeční (ICHS) pozitivní téměř u 10 % nemocných a v průběhu 5 let po transplantaci vznikla ICHS u 11,1 % nemocných s negativní anamnézou před transplantací a u 15,1 % všech nemocných.

Anamnéza iktu bývá pozitivní u 3,7 % v době transplantace a po 5 letech u 6,0 % nemocných s negativní anamnézou a 7,3 % ze všech nemocných. Anamnéza všech kardiovaskulárních onemocnění v době transplantace je pozitivní u 12,9 % nemocných, nové příhody se vyskytnou u 15,8 % nemocných s negativní anamnézou a u 21,3 % všech nemocných. Incidence kardiovaskulárních onemocnění je přibližně 5krát vyšší v porovnání s daty z Framinghamské studie u nemocných s porovnatelným věkem a distribucí pohlaví. Proto National Kidney Foundation (NKF) vytvořila pracovní skupinu, která se zaměřuje na hledání rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění u nemocných s renálními onemocněními, a to včetně nemocných po transplantaci ledviny s cílem včasné intervence.

Rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění

Na rozdíl od běžné populace vstupují nemocní do transplantace ledviny již s celou řadou dalších přídatných onemocnění, která sama ovlivňují rizika vzniku kardiovaskulárních příhod. Kromě rizikových faktorů známých z Framinghamských studií se uplatňují rizikové faktory související s nezvratným selháním ledvin a dlouhodobou léčbou dialyzačními metodami a po transplantaci se přidávají další rizika, která vyplývají ze samotné transplantace a s ní spojené imunosuprese (Tab. 1).

Konvenční rizikové faktory

Hypertenze

Prevalence hypertenze po transplantaci kolísá podle typu imunosupresivní terapie, době po transplantaci a dalších faktorů. U nemocných léčených cyklosporinem A se hypertenze vyskytuje až v 90 % případů, při léčbě bez cyklosporinu se hypertenze vyskytuje až u 3 nemocných. Hlavní příčiny hypertenze po transplantaci ledviny jsou uvedeny v Tab. 2. V řadě studií bylo prokázáno, že hypertenze zvyšuje riziko kardiovaskulárních komplikací a že důsledné vyšetřování a léčba mohou snížit morbiditu i mortalitu na kardiovaskulární onemocnění. Je samozřejmé, že hypertenze bude, podobně jako v běžné populaci, negativně ovlivňovat renální funkce a přežití transplantované ledviny.

Základní metodou sledování krevního tlaku je pravidelné a správné měření při každé ambulantní kontrole. Samostatné měření krevního tlaku (TK) pacienty přináší řadu výhod: pomáhá odlišit hypertenzi bílého pláště, porovnat účinnost terapie, zlepšuje spolupráci nemocného a konečně i redukuje náklady na léčbu. Ambulantní 24hodinové měření TK také může odhalit hypertenzi bílého pláště a navíc odhalí noční hypertenzi. NKF doporučuje jako cílový TK ? 138/85 mmHg u nemocných po transplantaci ledviny bez proteinurie a TK

Prevalence hyperlipidémie kolísá podle typu použité imunosuprese, ale také podle dalších faktorů. Na základě provedených studií je možno odhadnout výskyt hypercholesterolémie u nemocných po transplantaci ledviny na 60 %, podobně vysoký je i výskyt vyšších hladin LDL-cholesterolu. Hladiny triglyceridů jsou obecně vyšší u všech nemocných s renální dysfunkcí, navíc u nemocných léčených sirolimem často dosahují extrémních hodnot. Je všeobecně přijímáno, že se hladiny celkového a LDL-cholesterolu podílejí na vzniku ICHS.

Tyto závěry byly učiněny na základě velkých observačních i intervenčních studií a proto je nezbytné hladiny lipidů po transplantaci monitorovat. Hladiny lipidů se mohou po transplantaci ledviny dramaticky měnit. Proto je doporučováno jejich měření alespoň dvakrát během prvního roku. Častěji mají být vyšetřováni nemocní s vyššími hladinami lipidů před vlastní transplantací nebo nemocní ve zvýšeném riziku hyperlipidémie (léčení sirolimem). Vyšetření poměrně brzy po transplantaci umožní včasnou léčbu a edukaci nemocných. Změny v imunosupresivní léčbě, renální funkce a proteinurie ovlivňují také hladiny lipidů. Proto je doporučováno pravidelné sledování jejich hladin při změně klinického stavu nemocných nebo změně funkce štěpu.

Dlouho se také spekulovalo o vlivu hyperlipidémie na progresi dysfunkce transplantované ledviny. Velká prospektivní, placebem kontrolovaná a randomizovaná studie ALERT (Assessment of Lescol in Renal Transplantation) sledovala vliv dlouhodobé léčby fluvastatinem (40–80 mg) na dlouhodobou funkci transplantované ledviny a na výskyt kardiovaskulárních komplikací. Nemocní léčení tímto statinem měli významně nižší výskyt nefatálních myokardiálních infarktů, i když ale byla celková mortalita v obou větvích podobná. Studie ale neprokázala žádný vliv dlouhodobé léčby fluvastatinem na progresi dysfunkce transplantované ledviny.(1, 2)

Cílové hladiny cholesterolu. Jedním z pozoruhodných výsledků studie ALERT bylo stanovení rizikové hladiny LDL-cholesterolu pro vznik závažných kardiálních příhod na 2,5 mmol/l, tedy stejné hladiny, která je doporučována jako cílová i pro léčbu rizikových nemocných v běžné populaci. Tato hladina by se tak měla stát cílovou i pro léčbu nemocných po transplantaci ledviny. Zatím ale není příliš běžné léčit nemocné po transplantaci ledviny podle cílových hladin LDL-cholesterolu. Kromě cílové hladiny LDL 1,5 mmol/l a triglyceridů

Prevalence kouření cigaret po transplantaci ledviny je srovnatelná s běžnou populací, což není uspokojivé, uvědomíme-li si, že nemocní po transplantaci ledviny jsou mnoho let v péči nefrologů a ostatních profesionálů, kteří již mohli nemocné správně edukovat. Retrospektivní observační studie spojují kouření cigaret se vznikem kardiovaskulárních komplikací, snížením přežití nemocných a se selháním funkce štěpu.

Důkazy ze studií u běžné populace silně naznačují, že kouření cigaret zvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací a malignit. Přitom morbidita a mortalita na tato onemocnění je po transplantaci ledviny zvýšena. Navíc některé studie spojují kouření s horšími výsledky transplantace ledviny. Kuřácký návyk má být u nemocných po transplantaci ledviny odhalován a také léčen. Navíc již byla vytvořena doporučení k tomu, jak kouřit přestat, a existují preparáty, které nemocným s odvykáním kouření významně pomohou.

Diabetes mellitus

Výskyt diabetu po transplantaci je v poslední době relativně vysoký a tak diabetes představuje významnou komplikaci. Nově vzniklý diabetes po transplantaci je primárně způsoben glukokortikoidy a takrolimem, dříve uváděný podíl cyklosporinu A není tak velký. Ve velkých prospektivních i retrospektivních studiích byla incidence diabetu po transplantaci od 5–20 %. Známé rizikové faktory pro vznik diabetu po transplantaci ledviny představují zvýšený věk, obezita, černošské nebo hispánské etnikum, rodinná zátěž, hepatitida C, cytomegalovirus, léčba steroidy nebo typ kalcineurinového inhibitoru.

Zatímco steroidy zvyšují inzulínovou rezistenci, takrolimus snižuje i produkci inzulínu. Dlouho je známo, že takrolimus je spojen s vyšším výskytem nově vzniklého diabetu. Ve většině případů dojde k manifestaci diabetu během prvních měsíců po transplantaci. Nově vzniklý diabetes mellitus po transplantaci nebo zvýšená hladina glukózy nalačno představují riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací, ischemické choroby dolních končetin, selhání štěpu i úmrtí nemocných.

Není žádný důvod se domnívat, že diabetes vzniklý po transplantaci bude mít méně komplikací než diabetes vzniklý u jiné populace. Jedna studie zjistila, že následky diabetu vzniklého po transplantaci jsou identické s těmi vzniklými před transplantací. Rovněž bylo prokázáno, že nemocní s diabetem vzniklým po transplantaci mají horší přežití transplantované ledviny. Pro diagnózu nově vzniklého diabetu po transplantaci existují definice. V poslední době se používají výhradně definice Americké diabetologické asociace nebo WHO. Pro diagnostiku a sledování diabetu po transplantaci je nezbytné pravidelně provádět vyšetření glykémií nalačno a rovněž vyšetřovat hladiny glykovaného hemoglobinu.

Nekonvenční rizikové faktory ischemické choroby srdeční

Hyperhomocysteinémie

V běžné populaci je dobře známo, že ti nemocní, kteří prodělali kardiovaskulární onemocnění, měli vyšší hladinu celkového homocysteinu (tHcy). Podobně i u nemocných po transplantaci ledviny bylo prokázána asociace mezi kardiovaskulární komplikací a vyššími hladinami tHcy. Tento vztah byl prokázán i v prospektivní studii. Zvýšené hladiny tHcy u dialyzovaných nemocných po úspěšné transplantaci ledviny klesají, ale stejně zůstávají zvýšené v porovnání s běžnou populací.

Byla prokázána inverzní korelace s hladinami folátů, vitamínu B6 a B12 a také s úrovní renální funkce. Je zajímavé, že hladiny tHcy byly také vyšší u nemocných léčených cyklosporinem A. Podobně jako u dialyzovaných nemocných neexistují dosud žádné intervenční studie (především s podáváním folátů, vitamínu B6 a B12), které by prokázaly, že by snížení hladiny tHcy vedlo ke snížení incidence kardiovaskulárních onemocnění.

Proteinurie

Je známo, že samotná mikroalbuminurie (20–200 µg/min) je považována za rizikový faktor pro renální i kardiovaskulární onemocnění. Zvýšení exkrece albuminu v moči nad 200 µg/min představuje již signifikantní proteinurii (> 0,5 g/24 h), která je spojena s progresivním renálním i kardiovaskulárním onemocněním. Albuminurie je součástí metabolického syndromu a představuje kardiovaskulární riziko spojené s inzulínovou rezistencí a dysfunkcí endotelu a je potenciálně ovlivnitelná. Na druhou stranu proteinurie je známkou vyvinutého renálního postižení a hraje přímou roli v progresi renálních a kardiovaskulárních onemocnění.(8)

C-reaktivní protein

Ateroskleróza je ve své podstatě zánětlivé onemocnění a C-reaktivní protein (CRP) je silný a nezávislý prediktor budoucích kardiovaskulárních příhod i u zdravých individuí. CRP je nejenom obrazem systémového zánětu, ale má přímé proaterogenní účinky, protože se podílí na dysfunkci endotelu. Ovlivňuje produkci oxidu dusnatého, endotelinu, angiotenzinu a interleukinu 6. Navíc CRP přímo potlačuje diferenciaci endoteliálních progenitorových buněk, která hraje klíčovou úlohu v novotvorbě cév.

Hladiny CRP 3,0 mg/l jsou již ve vyšším riziku vzniku kardiovaskulárních příhod. V endoteliálních buňkách snižuje CRP produkci oxidu dusnatého a prostacyklinu a zvyšuje hladiny endotelinu 1, adhezívních molekul a chemokinů, makrofágového chemoatraktantu MCP-1 a interleukinu 8. V monocytech a v makrofázích indukuje CRP produkci volných kyslíkových radikálů a uvolnění prozánětlivých cytokinů, čímž se zvyšuje vstřebávání oxidovaných částic LDL.

Podobně v buňkách hladkého svalu cév zvyšuje CRP expresi receptoru pro angiotenzin 2 a proliferaci hladkého svalu cév.(9) Dnes je pravidelné sledování hladin CRP u nemocných s nezvratným selháním ledvin léčených dialyzačními metodami rutinní záležitostí a pomáhá odhalit nemocné se syndromem MIA. Po transplantaci ledviny je CRP vyšetřován v případě podezření na bakteriální infekci. Pravděpodobně ale i u nemocných po transplantaci představují hladiny CRP riziko pro vznik kardiovaskulárních komplikací. Je jasné, že podávaná imunosuprese značně modifikuje patogenetické mechanismy vedoucí k poškození endotelu a k aterogenezi.

Poruchy metabolismu kalcia a fosforu

Sekundární hyperparatyreóza je běžnou komplikací u nemocných s chronickým onemocněním ledvin a je častou příčinou klinicky významné kostní nemoci, se kterou nemocní podstupují transplantaci. Toto onemocnění bývá spojováno s tvorbou kalcifikací v měkkých tkáních i v cévách vedoucí k uremické arteriolopatii a následně i ke vzniku kardiovaskulárních komplikací. Léčba hyperparatyreózy preparáty vitamínu D snižující syntézu parathormonu může být komplikována zvýšením sérových hladin kalcia a fosforu, což vede k další tvorbě mimokostních kalcifikací. Podrobnosti o této významné komplikaci jsou uvedeny níže.

Specifické rizikové faktory kardiovaskulárních komplikací po transplantaci ledviny

Pozitivní anamnéza kardiovaskulárních komplikací před transplantací

Dlouhodobá dialyzační léčba zvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací až dvacetinásobně. Především samotná kardiovaskulární onemocnění vyskytnuvší se před transplantací představují významný rizikový faktor pro jejich recidivu po transplantaci. Velký význam má tudíž screening kardiovaskulárních onemocnění ještě před transplantací. Již dlouho existují doporučení pro vyšetření kardiovaskulárních onemocnění před transplantací a jsou v jednotlivých zemích mírně modifikována.

Imunosuprese

Je dlouhou dobu známo, že kortikoidy a inhibitory kalcineurinu svými vedlejšími účinky zvyšují rizika pro vznik kardiovaskulárních komplikací. Především se jedná o hypertenzi, hyperlipidémii a diabetes. Sirolimus způsobuje závažnou hyperlipidémii, ale není jasné, jak je významná vzhledem k antiproliferačním působením tohoto preparátu. Mykofenolát mofetil nemá žádný vliv na kardiovaskulární rizika, má jiné spektrum vedlejších účinků (Tab. 3).

Renální dysfunkce

Renální dysfunkce je v současnosti považována za jeden z hlavních rizikových faktorů úmrtí v běžné populaci. Pochopitelně stejné je to v populaci nemocných po transplantaci ledviny. Akutní a chronická rejekce, nefrotoxicita, špatná kvalita dárcovského orgánu, infekce a ostatní inzulty podílející se dysfunkci transplantované ledviny se uplatňují také v riziku úmrtí těchto nemocných na kardiovaskulární komplikace. Je také známo, že riziko úmrtí nemocných, kteří jsou znovuzařazováni do dialyzační léčby po transplantaci ledviny je extrémně vysoké. U těchto nemocných se totiž sčítají běžné rizikové faktory s dalšími riziky specifickými pro transplantace a renální onemocnění.

Diagnostika kardiovaskulárních onemocnění po transplantaci ledviny

Existují dva možné důvody ke screeningu kardiovaskulárních onemocnění: 1. detekce symptomatických onemocnění, která by vedla k léčbě a ke zmírnění obtíží, 2. detekce asymptomatických onemocnění, která by zabránila budoucí kardiovaskulární morbiditě a mortalitě. Anamnéza a fyzikální vyšetření se zdají být vhodnými nástroji k detekci symptomatických kardiovaskulárních onemocnění, avšak senzitivita a specificita těchto metod dosud nikdy nebyla pečlivě studována.

Pouze několik studií popsalo senzitivitu a specificitu testů určujících riziko ICHS u nemocných po transplantaci ledviny. Vyšetření u běžné populace odhalila, že senzitivita a specificita ergometrie, zátěžové thaliové nebo dipyrimidalové scintigrafie, zátěžové echokardiografie, dobutaminové echokardiografie a dipyridamolové echokardiografie jsou přibližně 70–80 %, resp. 85–95 %. Tudíž tyto testy vykazují pouze nepřesnou senzitivitu a specificitu. V současné době byly vyvinuty nové metody k detekci koronární aterosklerózy, jako jsou MR či CT angiografie. Protože zatím nejsou k dispozici dostatečná data, nelze tyto testy doporučit k rutinnímu screeningu u nemocných po transplantaci ledviny.

Obecně platí, že pozitivní i negativní prediktivní hodnoty těchto screeningových testů závisí na prevalenci onemocnění. Dalo by se tedy očekávat, že vysoká prevalence ICHS u nemocných po transplantaci ledviny způsobí také vyšší předpovědní hodnotu screeningových testů v porovnání s obecnou populací. Bohužel jsou tyto předpovědní hodnoty stále příliš nízké v porovnání s ekonomickými náklady na jejich provedení. Každopádně mají být nemocní po transplantaci ledviny před plánovanou zátěží (operací) pečlivě vyšetřeni s použitím neinvazívních testů, případně u rizikových skupin pomocí koronarografie tak, aby se významně snížilo riziko kardiovaskulární příhody při stresu a anemizaci při operaci.

Neexistuje mnoho studií porovnávajících užitečnost testů, které odhalují onemocnění tepen CNS a končetin u nemocných po transplantaci ledviny. Možnými screeningovými testy jsou auskultace nad karotickými artériemi a dopplerovská sonografie těchto tepen. Možné screeningové metody k odhalení ischemické choroby dolních končetin jsou anamnéza, fyzikální vyšetření, segmentální měření TK za pomoci dopplerovské sonografie a měření saturace transkutánního kyslíku. Není ale jasné, jakou roli hrají tyto testy u nemocných po transplantaci ledviny.

Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Transplantcentrum, Klinika nefrologie e-mail: ondrej.viklicky@ikem.cz


Literatura

1. HOLDAAS, H., FELLSTROM, B., SARDINE, AD., ET al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebocontrolled trial. Lancet, 2003, 361, p. 2024–2031.

2. HOLDAAS, H., FELLSTROM, B., COLE, E., et al. Assessment of LEscol in Renal Transplantation (ALERT) Study Investigators. Long-term cardiac outcomes in renal transplant recipients receiving fluvastatin: the ALERT extension study. Am J Transplant, 2005, 5, p. 2929–2936.

3. FEDDER, DO., KORO, CE., L’ITALIEN, GJ. New National Cholesterol Education Program III guidelines for primary prevention lipid-lowering drug therapy: projected impact on the size, sex, and age distribution of the treatment-eligible population. Circulation, 2002, 105, p. 152–156.

4. SCHONDER, KS., McKAVENEY, TP., LUNCH, KJ. Retrospective analysis of hyperlipidemia management in a transplant population. Pharmacotherapy, 2005, 25, p. 918–923.

5. WISSING, KM., UNGER, P., GHISDAL, L., et al. Effect of atorvastatin therapy and conversion to tacrolimus on hypercholesterolemia and endothelial dysfunction after renal transplantation. Transplantation, 2006, 81, No. 6, p. 771.

6. LEMAHIEU, WPD., HERMANN, M., ASBERG, A., et al. Combined therapy with atorvastatin and calcineurin inhibitors: No interaction with tacrolimus. Am J Transplant, 2005, 5, p. 2236–2243.

7. KOHNLE, M., PIETRUCK, F., KRIBBEN, A., et al. Ezetimibe for the treatment of uncontrolled hypercholesterolemia in patients with high-dose statin therapy after renal transplantation. Am J Transplant, 2006, 6, p. 205–208.

8. RUGGENENTI, P., REMUZZI, G. Time to abandon microalbuminuria? Kidney Int, 2006, 70, No. 7, p. 1214–1222.

9. JIALAL, I., DEVARAJ, S., VENUGOPAL, SK. C-reactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension, 2004, 44, No. 1, p. 6–11.

Tento článek je zkrácenou verzí kapitoly Kardiovaskulární onemocnění a jejich rizikové faktory z knihy: Ondřej Viklický, Libor Janoušek, Peter Baláž a kolektiv – Transplantace ledviny v klinické praxi, Grada, 2008, 384 str. Se svolením autora a vydavatele.

Ohodnoťte tento článek!