Kardiovaskulární riziko u nefrologických nemocných a možnosti jeho ovlivnění

SOUHRN

Chronické onemocnění ledvin je spojeno se zvýšením kardiovaskulární morbidity a mortality. Kardiovaskulární komplikace se u nemocných s chronickým onemocněním ledvin vyskytují podstatně častěji než v běžné populaci a představují u nich hlavní příčinu úmrtí. Odlišné je zastoupení příčin vysoké mortality, ve srovnání s běžnou populací jsou u pacientů s chronickým onemocněním ledvin signifikantně více zastoupeny náhlá smrt a chronické srdeční selhání. Kardiovaskulární riziko je zvýšeno již velmi časně v počátečních stadiích onemocnění ledvin, kdy ještě často není ani detekováno, a progreduje s dalším poklesem renální funkce. U nemocných s chronickým onemocněním ledvin hrají vedle tradičních faktorů kardiovaskulárních onemocnění zásadní roli i netradiční faktory. Pro prevenci kardiovaskulárních komplikací je zásadní včasná účinná léčba především arteriální hypertenze a dyslipidémie.

KLÍČOVÁ SLOVA

chronické onemocnění ledvin * kardiovaskulární riziko * rizikový faktor * dyslipidémie * anémie * hypertrofie levé komory * ischemická choroba srdeční * kalcifikace

SUMMARY

Vachek, J., Zakiyanov, O., Tesar, V. Cardiovascular risk in renal disease patients: clinical implications and management Chronic kidney disease (CKD) is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. Cardiovascular complications in CKD patients are far more common than in general population and cardiac cause is implicated as a main cause of death. In comparison with general population, different causes of high mortality in CKD include sudden cardiac death and chronic heart failure. Cardiovascular risk is increased at very early stages of kidney disease when it is not detected and progresses with a further decrease in renal function. In addition to traditional cardiovascular risk factors which are more common in CKD, the non-traditional risk factors play an important role. Early timely interventions to lower cardiovascular complications in CKD should include proper treatment strategies specifically effective treatment of arterial hypertension and dyslipidaemia management.

KEY WORDS

chronic kidney disease * cardiovascular risk * risk factor * dyslipidaemia * anaemia * left ventricle hypertrophy * coronary heart disease * calcification

EPIDEMIOLOGIE A RIZIKOVÉ FAKTORY

Chronické selhání ledvin (CKD; chronic kidney disease) představuje nezávislý rizikový faktor kardiovaskulární morbidity a mortality, svým prognostickým významem srovnatelný s arteriální hypertenzí nebo diabetem.(1-4) Podle recentních údajů z amerického registru renálních onemocnění (USRDS – United States Renal Data System) postihují kardiovaskulární komplikace 61,3 % nemocných s CKD ve srovnání s 38,3 % u kontrolní skupiny bez onemocnění ledvin.(5) Tento nárůst je ještě výraznější při srovnání prevalence jednotlivých komplikací (Tab. 1).
Chronické onemocnění ledvin je v současnosti považováno za ekvivalent ischemické choroby srdeční (ICHS),(6-7) přičemž nemocní s CKD jsou často postiženi více kardiovaskulárními komplikacemi současně (např. současně srdečním selháním a infarktem myokardu). Oba parametry CKD, tj. jak snížení očišťovací funkce ledvin, tak přítomnost albuminurie, jsou nezávislými faktory kardiovaskulární morbidity a mortality. Kardiovaskulární riziko se zvyšuje již při mírném snížení renální funkce. Při poklesu odhadované glomerulární filtrace (eGFR) pod 75 ml/min, tj. již ve stadiu CKD G2, je riziko mortality zvýšeno více než 2,5násobně(2) a dále narůstá s dalším poklesem eGFR. Podobně dochází ke zvýšení rizika již při mírné albuminurii (5-30 mg/g), tj. ve stadiu A1. Albuminurie tedy představuje samostatný a velmi senzitivní prognostický faktor kardiovaskulárních komplikací, a to bez ohledu na úroveň glomerulární filtrace.
U nemocných s CKD lze rizikové faktory pro kardiovaskulární onemocnění rozdělit na tzv. tradiční a netradiční. Posledně zmíněné se dále dělí na faktory přítomné u obecné populace a na faktory specifické pro CKD (Tab. 2).(8-9) Kumulace těchto faktorů vede ke značnému zvýšení kardiovaskulárního rizika.

TRADIČNÍ RIZIKOVÉ FAKTORY KARDIOVASKULÁRNÍCH KOMPLIKACÍ

Arteriální hypertenze a diabetes mellitus jsou u pacientů s CKD vysoce prevalentní, kombinace těchto rizikových faktorů představují velmi závažnou konstelaci. Úroveň kompenzace arteriální hypertenze a diabetu má pro další osud nemocných s CKD zásadní význam.(8-9) V době zahájení dialyzační terapie má arteriální hypertenzi téměř 100 % nemocných. U 33-50 % nemocných ve všech stadiích CKD je přítomna hypertenze rezistentní na farmakoterapii. Tito pacienti jsou ve zvýšené míře ohroženi progresí renální insuficience do stadia nutnosti RRT, současně se u nich zvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod (infarkt myokardu, dekompenzace srdečního selhání, cévní mozková příhoda, ischemická choroba dolních končetin). Na vzniku a progresi arteriální hypertenze se podílí více mechanismů (Tab. 3).
Je prokázáno, že dobrá kompenzace krevního tlaku vede ke zpomalení progrese CKD. Cílem je trvalé snížení TK pod 130/80 mmHg. V terapii arteriální hypertenze u nemocných s CKD zaujímají zvláštní postavení diuretika, jež zasahují do patogeneze arteriální hypertenze (retence vody a sodíku). Při zvýšení hladiny S-kreatininu nad 180 (956]mol/l již obvykle thiazidy ztrácejí účinnost a je nutné je nahradit kličkovými diuretiky, v tuzemských podmínkách furosemidem. Nevýhodou furosemidu je jeho relativně krátký poločas a rebound fenomén po odeznění účinku, což vyžaduje podávání ve více denních dávkách. Torasemid, který má výrazně delší poločas, bohužel není v České republice na trhu. Kalium šetřící diuretika jsou rovněž relativně kontraindikována při zvýšení hladiny S-kreatininu nad 180 (56256](56400]mol/l pro riziko hyperkalémie. Pro své nefroprotektivní účinky jsou v terapii arteriální hypertenze u nemocných s CKD preferovány ACE inhibitory, resp. blokátory receptoru pro angiotenzin v případě kontraindikace ACE-I, jež příznivě ovlivňují glomerulární hemodynamiku dilatací vas efferens, poklesem intraglomerulární tenze a následnou redukcí proteinurie.
Kouření má velmi nepříznivý vliv na progresi CKD a dále zvyšuje riziko kardiovaskulárních komplikací u nemocných s CKD.(10-11) Vliv kouření na funkci ledvin je mimořádně komplexní, v praxi je bohužel na rizika kouření málo upozorňováno.
Porucha metabolismu lipoproteinů u CKD je charakterizována typickými změnami sérových lipidů: jen lehkým zvýšením hladiny celkového cholesterolu, snížením HDL-cholesterolu, modifikovaným složením LDL-cholesterolu a výrazným zvýšením triglyceridů. Tato komplexní porucha lipidového metabolismu je někdy označována ne zcela přesně jako uremická hyperlipoproteinémie, přestože se objevuje již při poklesu eGFR pod 60 ml/min. Samostatnou problematikou je porucha metabolismu lipoproteinů u nefrotického syndromu, kdy bývá výrazné zvýšení hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu i triglyceridů. (12-13) Ačkoli bylo prokázáno, že dyslipidémie u CKD představuje rizikový faktor kardiovaskulární morbidity a mortality, neodrazilo se toto pozorování ve výsledcích intervenčních studií se statiny. U pacientů v časnějších stadiích CKD jsou důkazy o příznivém vlivu hypolipidemické terapie na redukci kardiovaskulárního rizika, v pozdějších stadiích a u pacientů léčených náhradou funkce ledvin je již tento efekt podstatně menší. Příčinou je dominance faktorů již statinem neovlivnitelných, např. ve velké studii se simvastatinem a ezetimibem byla koronární úmrtí zastoupena z celkového počtu pouze osmi procenty.(16) Ze studií s hypolipidemiky provedených na pacientech s CKD je třeba zmínit studie 4D (atorvastatin u dialyzovaných pacientů), AURORA (rosuvastatin u dialyzovaných pacientů) a SHARP (ezetimib/simvastatin u CKD G3-G5).(14-16) Ve studii 4D a AURORA nebylo dosaženo statisticky významných primárních endpointů, ve studii SHARP došlo k signifikantnímu snížení primárního endpointu (primární aterosklerotické příhody) o 17 %. Z terapie zaměřené na snížení LDL-cholesterolu profitovali nedialyzovaní pacienti podstatně více než nemocní léčení dialýzou. Kombinace simvastatinu a ezetimibu se ukázala jako bezpečná a umožnila dosáhnout účinku srovnatelného s vyššími dávkami statinů. U dialyzovaných pacientů prokázaly metaanalýzy jen malý efekt statinové terapie, takže jednoznačnou indikaci představuje jen selhání ledvin neléčené dialýzou a stav po transplantaci ledviny. Výsledky studie SHARP jsou tedy důvodem k širšímu podávání statinů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.(14-16) Téměř u všech pacientů s pokročilým CKD lze prokázat významné zvýšení sérových hladin homocysteinu v důsledku poruchy metabolizace homocysteinu na methionin v ledvinách. Studie s vitamíny B6, B12 a foláty však neprokázaly efekt na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. NETRADIČNÍ RIZIKOVÉ FAKTORY KARDIOVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ

Mezi netradiční rizikové faktory specifické pro pacienty s onemocněním ledvin patří: · ateroskleróza a diastolická dysfunkce · albuminurie · volumové přetížení · oxidační stres a mikrozánět · malnutrice · akumulace AGEs · hypertrofie levé komory · hyperparatyreóza, zvýšená kalciová zátěž, metastatické

kalcifikace · anémie · fibróza myokardu a možné abnormality funkce myocytů · oxid dusnatý (NO) · deregulace endotelinu · deficience karnitinu · hyperhomocysteinémie · dysfunkce endotelu · hyperurikémie · akumulace uremických toxinů · porucha metabolismu draslíku (hyperkalémie a hypokalémie) Podrobněji se budeme věnovat následujícím netradičním faktorům: Endotelová dysfunkce: jde o častý průvodní jev CKD, především pak v případě již existujícího poškození endotelu arteriální hypertenzí, diabetem nebo srdečním selháním. Porucha endotelové funkce vede k poškození vazodilatačních mechanismů. Lze ji detekovat již v časných stadiích CKD (CKD G2) a je přítomna u více než 60 % nemocných ve stadiu CKD G5. Podle novějších zjištění se na rozvoji endotelové dysfunkce u pacientů s CKD podílí hyperfosfatémie a vzestup fibroblastového růstového faktoru (FGF)-23.(17-18) Zvýšené sérové koncentrace fosfátu jsou spojeny se zvýšením kardiovaskulární morbidity a mortality nejen v populaci s CKD, ale i u jinak zdravých dospělých osob. S vyššími koncentracemi fosfátů jsou spojeny některé faktory vnějšího prostředí, jako např. nižší socioekonomický status a konzumace v občerstveních typu fast food.(19) U nemocných s CKD je dále suprimována aktivita NO-syntázy, čímž je zablokován jeden z nejvýznamnějších vazodilatačních mechanismů. Současně je u nemocných s CKD snížen počet endotelových progenitorových buněk nezbytných pro náhradu poškozených buněk endotelu.(20) Funkci endotelu zlepšují blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron a statiny, stejně jako optimální kontrola krevního tlaku a diabetu a zanechání kouření.

Stimulace sympatiku a systému renin-angiotenzin-aldosteron: zvýšená aktivita systému renin-angiotenzin-aldosteron je maladaptivním mechanismem vyvolaným progresívní ztrátou funkčních nefronů. Následkem jsou remodelace kardiovaskulární soustavy a zvýšená incidence srdečního selhání a kardiovaskulárních komplikací.(21) Současně dochází ke zvýšené stimulaci sympatického nervového systému. K potvrzení příznivého efektu renální denervace na kompenzaci arteriální hypertenze a průběh CKD, pozorovaného v některých studiích,(22) bude třeba dalšího výzkumu.
Hyperurikémie: kyselina močová je konečným produktem metabolismu purinů a je eliminována renálně. Při poklesu GFR je její snížená renální clearance kompenzována zvýšením intestinální eliminace jen částečně, což vede ke vzniku hyperurikémie. V posledních letech byl prokázán nefrotoxický efekt zvýšené hladiny kyseliny močové, jež je dále dávána do souvislosti s rozvojem arteriální hypertenze a kardiovaskulárních komplikací. Zatím však nejsou k dispozici závěry větších intervenčních studií, jež by prokázaly efekt terapie hyperurikémie na průběh CKD, proto není zatím dána paušální indikace k podávání antiuratik.(23) U nejčastěji podávaného alopurinolu je nutné při poklesu GFR počítat s vyšší toxicitou, vyšší náchylností k alergickým reakcím, a proto je nutné dávku redukovat. Uremické toxiny: v posledních letech bylo identifikováno značné množství uremických toxinů, jež vedou ke zvýšení oxidačního stresu, progresi zánětu a rozvoji endotelové dysfunkce, např. indol-3-octová kyselina.(24) Problémem však zůstávají jen velmi omezené možnosti eliminace těchto toxinů. Ve vývoji jsou sorbenty aplikované buď perorálně analogicky jako aktivní uhlí, nebo jako doplněk hemoeliminačních metod.(25-26) Objemové přetížení: k hyperhydrataci dochází již v časnějších stadiích CKD, zvýšená objemová zátěž se podílí na rozvoji arteriální

hypertenze. Klinicky relevantní je hyperhydratace obvykle od stadia CKD G4, kdy je většinou nutné do medikace přidat kličková diuretika. U hemodialyzovaných pacientů zvyšuje hyperhydratace riziko hypertrofie levé komory a manifestního srdečního selhání, nemocní s vyššími mezidialyzačním přírůstky jsou ve zvýšené míře ohrožení rizikem plicního edému a vyšší kardiovaskulární mortalitou. U nemocných s CKD je doporučováno omezení příjmu soli, jež příznivě ovlivňuje proteinurii a krevní tlak. Naopak vysoký příjem soli může interferovat s účinky blokátorů RAAS.(27-28) Anémie: součástí klinického obrazu CKD je renální anémie, jež je způsobena poklesem endogenní produkce erytropoetinu. Již středně těžká anémie (Hb pod 100 g/l) vede ke zvýšení minutového objemu srdečního a zvýšení srdeční zátěže, což může přispět k rozvoji nebo dekompenzaci srdečního selhání a ischemické choroby srdeční. Anémie je rovněž rozhodujícím faktorem přispívajícím k vývoji dilatace levé komory. Renální anémie má být léčena substitucí ESA (erythropoesis stimulating agents, látek stimulujících erytropoézu, tj. analogy erytropoetinu), v pokročilejších stadiích je obvykle nutná substituce železa. Cílové hodnoty hladiny hemoglobinu jsou u pacientů s CKD nižší než fyziologické hodnoty u osob s CKD, hladina Hb u pacienta léčeného ESA má být mezi 110-115 g/l (podle mezinárodních guidelines), resp. do 120 g/l dle evropských doporučení. (29) Při hladinách Hb nad 130 g/l se již ESA nepodávají vzhledem k riziku trombotických komplikací.
Poruchy metabolismu draslíku: pacienti s CKD, především léčení dialýzou, jsou zvýšeně ohroženi jak hyperkalémií, tak hypokalémií. Obě poruchy homeostázy draslíku jsou spojeny s rizikem poruch srdečního rytmu. Zvláště anuričtí pacienti s vysokými hladinami draslíku před dialýzou jsou při rychlé eliminaci kalia ohroženi hypokalémií a vznikem arytmií. K hyperkalémii přispívá i metabolická acidóza.(30) Metabolická acidóza nezvyšuje jen kalémii, modifikuje efekt řady léčiv a vede též ke vzniku tzv. duální osteoporózy (kombinace CKD-MBD a metabolické osteopatie při acidóze).(31) Sekundární hyperparatyreóza a vaskulární kalcifikace:

u pacientů s CKD se vedle aterosklerózy vyskytuje mediokalcinóza tepen. Kromě postižení tepen se manifestují kalcifikace i v myokardu a endokardu chlopní. Ústřední roli v patogenezi kalcifikací zaujímá porucha kalciofosfátové homeostázy a přidružených mediátorů (především postižení medie) a klasické aterosklerotické léze v kombinaci s chronickým zánětem (především postižení intimy). V posledních letech byla hyperfosfatémie identifikována jako kardiovaskulární rizikový faktor jak u pacientů s CKD, tak u ostatní populace. Vysoká prevalence vaskulárních kalcifikací u nemocných s CKD je dána jednak poruchou kalciofosfátového metabolismu (hyperfosfatémie, přetížení vápníkem), zvýšením mediátorů působících kalcifikace (FGF 23, leptin, parathormon), snížením protektivních mediátorů (alfa-klotho, fetuin A, BMP-7 atd.), nadměrnou substitucí derivátů vitamínu D a dalších. Za těchto okolností dochází k transformaci hladkých svalových buněk v cévní stěně – VSMC (vascular smooth muscle cell) na osteochondritické VSMC a tím k přestavbě cévní stěny, jež je následně podstatně náchylnější k mineralizačním a kalcifikačním procesům.(17-20) Oxidační stres: zvýšená produkce volných kyslíkových radikálů vede k poškození hladké svaloviny a přispívá k endotelové dysfunkci, současně přispívá k aterosklerotickým změnám. Míra oxidačního stresu se zvyšuje i při zánětu, hypertenzi a diabetu. Podávání antioxidancií nemělo ve studiích na rozvoj aterosklerózy nebo kardiovaskulárních komplikací

žádný vliv.(32) Produkty pozdní glykosylace (AGEs): u pacientů s CKD jsou koncentrace AGEs a jejich solubilních buněčných receptorů (sRAGE – soluble receptor of advanced glycation endproducts) zvýšené, především v případě současně přítomné hyperglykémie, oxidačního stresu a zánětu. Zvýšení koncentrace AGEs je kromě akcelerace aterosklerotických změn a zvýšení mortality spojeno rovněž s rychlejší progresí renální insuficience.(33)

KARDIOVASKULÁRNÍ KOMPLIKACE U CKD

Srdeční selhání: u pacientů s CKD je prevalence srdečního selhání podstatně vyšší než u běžné populace, rozhodující podíl na jejím vzniku má nedostatečná kompenzace arteriální hypertenze a rovněž anémie.(34-36) U pacientů v konečném stadiu renální insuficience a u dialyzovaných nemocných hrají roli i další faktory, které zvyšují objemové přetížení levé komory srdeční, zejména chronická hypervolémie a hyperkinetická cirkulace v důsledku přítomnosti arteriovenózní fistule. Dalšími faktory, které se podílejí na vzniku hypertrofie levé komory, jsou kouření, diabetes mellitus a hyperparatyreoidismus.
Hypertrofie levé komory je u dialyzovaných pacientů velmi častá a závažným způsobem zhoršuje jejich kardiovaskulární prognózu.
Protože dosažení regrese hypertrofie levé komory je obtížné, je rozhodující prevence vzniku, především kontrolou krevního tlaku, cirkulujícího volumu, hladiny hemoglobinu a včasná detence hyperfunkčního cévního zkratu. K poklesu objemu levé komory dochází u části pacientů po transplantaci ledviny.(37) Podle závěrů metaanalýzy 16 studií byla u pacientů se srdečním selháním a CKD G3-4 zjištěna dvojnásobná mortalita oproti nemocným se srdečním selháním, ale bez renální insuficience.(38) S nárůstem mortality je spojeno jak systolické, tak diastolické srdeční selhání.(39) Základním diagnostickým nástrojem je echokardiografie, vyšetření mozkového natriuretického faktoru (BNP) je třeba interpretovat opatrně a se znalostí stavu hydratace. Echokardiografické vyšetření by mělo být prováděno po dialýze, jinak může dojít k podhodnocení tíže nálezu.
Terapie srdečního selhání u pacientů s CKD spočívá vedle farmakoterapie v optimalizaci stavu tekutin a dosažení cílových hodnot TK. Přestože u diuretik v indikaci srdečního selhání jsou důkazy jen o symptomatickém efektu, nasazujeme je vždy vzhledem k retenci tekutin při CKD.
Medikamentózní terapie se jinak neliší od léčby pacientů bez CKD, je však třeba zohlednit některé odlišnosti: thiazidy neúčinkují při zvýšení hladiny S-kreatininu nad 180 (956]mol/l a je třeba je nahradit kličkovými diuretiky, antagonisté aldosteronu jsou spojeny s rizikem hyperkalémie a dávkování digoxinu je třeba uzpůsobit aktuální renální funkci. U pacientů s pokročilejším srdečním a renálním selháním je indikována přístrojová ultrafiltrace (samotná nebo v rámci hemodialýzy).
Ischemická choroba srdeční: podle údajů z registru USRDS je přítomna ischemická choroba srdeční u 38 % všech dialyzovaných pacientů. V evropské studii Horizon-AMI byla u nemocných s poklesem eGFR pod 60 ml/min ve srovnání s pacienty bez CKD v období tří let mortalita čtyřikrát vyšší, přičemž mortalita z kardiovaskulárních příčin byla dvojnásobná.(40) Nemocní s CKD jsou obvykle polymorbidní, mají četné kardiovaskulární komorbidity, komplexnější postižení koronárních tepen, mají častěji poruchy srdečního rytmu a častěji trpí hypertenzí a diabetem. Kromě toho jsou často léčeni v rozporu s doporučeními, což může být způsobeno atypickou klinickou symptomatologií, přítomností různých dalších změn na EKG a v laboratorních nálezech a zdrženlivějším postojem k intervenčním výkonům. Pozitivitu troponinu nelze u nemocných s CKD, resp. u dialyzovaných interpretovat paušálně jako „falešně pozitivní“, ale je třeba zvažovat nekoronární elevace hladin např. při perikarditidě, myokarditidě, uremické kardiomyopatii, srdečním selhání, plicním edému nebo sepsi. Chronicky zvýšené hodnoty troponinu jsou spojeny s vyšší incidencí kardiálních příhod.(41) Další vyšetřovací metody a terapie se v zásadě neliší od populace bez CKD, při komplexním postižení koronárních tepen nemocní s CKD více profitují z revaskularizačních operací (koronární bypass).(42) Poruchy srdečního rytmu a náhlá srdeční smrt: u nemocných s CKD představují poruchy srdečního rytmu a náhlá srdeční smrt hlavní kardiální příčiny úmrtí. Riziko náhlé srdeční smrti roste se stadiem CKD. Mezi faktory podílející se na vzniku poruch srdečního rytmu patří ischemické příčiny, hypertrofie levé komory a fibróza myokardu, poruchy homeostázy kalia, vysoké mezidialyzační váhové přírůstky a autonomní dysfunkce (uremická, diabetická).(43) Prevencí poruch srdečního rytmu je dosažení stabilních hladin kalia a tekutinové bilance bez větších výkyvů. Vzhledem k horším výsledkům ve srovnání s ostatní populací je implantace ICD indikována pouze u nemocných s těžkou dysfunkcí levé komory refrakterní na terapii a s vysokým rizikem arytmií. Indikaci k preventivní farmakoterapii je třeba posoudit individuálně, výsledky ablačních výkonů jsou u nemocných s CKD horší než u ostatní populace. Vedení antikoagulační terapie je u nemocných s CKD komplikovanější, protože terapie warfarinem je spojena s vyšším rizikem kalcifikující uremické arteriolopatie a warfarinem indukované nefropatie, nová antikoagulancia nejsou doporučena ve stadiu CKD G5 a u dialyzovaných pacientů jsou krvácivé komplikace častější.(44) To je zřejmě hlavním důvodem, proč zůstává podle recentního sdělení jedna třetina pacientů s fibrilací síní a se skóre CHA2DS2-VASc > 2 bez adekvátní antikoagulace, přičemž příčinou mohou být obavy z komplikací léčby VKA, ale i zažitá nesprávná představa o relativní benignosti fibrilace síní. U nemocných s fibrilací síní a s renální insuficiencí též jsou méně často indikovány ablační výkony a méně často jsou tito pacienti léčeni antiarytmiky.(45) Onemocnění srdečních chlopní: u nemocných s CKD jsou degenerativní změny srdečních chlopní (nejčastěji aortálních a mitrálních) nacházeny významně častěji než u zbytku populace. U dialyzovaných pacientů je třeba počítat s rychlou progresí nálezu a v případě indikace k náhradě chlopně, resp. katétrové implantace chlopně – TAVI (Transcatether Aortic Valve Implantation) je třeba výkon provést co nejdříve.(46) Především u dialyzovaných pacientů je vyšší i riziko infekční endokarditidy, které je způsobeno souhrou více faktorů: tranzientními bakteriémiemi především u nosičů dialyzačních katétrů, sekundárním imunodeficitem při renální dysfunkci, sklerotickými změnami tepen a postižením chlopní kalcifikačními procesy. Endokarditidy postihují především mitrální chlopeň a nejčastěji jsou pozorovány u nemocných s permanentním dialyzačním katétrem.
Onemocnění perikardu: tzv. uremická perikarditida je v době bezproblémové dostupnosti dialýzy vzácná. Častější je kombinace více vyvolávajících příčin, resp. přítomnost dalšího predisponujícího faktoru jako autoimunitní onemocnění (systémový lupus erythematodes), sepse nebo virové infekce. Rizikovými faktory jsou dále hypalbuminémie, hyperhydratace a nedostatečná dialyzační dávka. Perikarditida u dialyzovaných nemocných může být klinicky němá a projevit se může až přítomností perikardiálního výpotku při zobrazovacím vyšetření. Při perikarditidě je nutno zintenzívnit dialyzační léčbu a uvážlivě indikovat antikoagulaci, aby nedošlo ke vzniku hemoragického perikardiálního výpotku.(47, 48) Onemocnění mozkových tepen: u nemocných s CKD je riziko CMP zvýšeno, subanalýzou registru USRDS bylo u dialyzovaných nemocných zjištěno 6krát vyšší riziko iktu ve srovnání s ostatní populací. Příčinou je kombinované postižení aterosklerózou a mediokalcinózou tepen, dále častější výskyt fibrilace síní. U dialyzovaných pacientů dochází rovněž častěji ke vzniku netraumatické intracerebrální hemoragie.(49, 50) Specifickou problematikou je častý výskyt aneuryzmat tepen Willisova okruhu u pacientů s polycystickými ledvinami. Screening pomocí MR nebo CT angiografie je indikován pouze u vysoce rizikových pacientů (pozitivní rodinná anamnéza aneuryzmat, bolesti hlavy, rizikové zaměstnání jako např. práce ve výškách). Podobně jako u ostatní populace lze aneuryzmata řešit neurochirurgickým výkonem s clippingem aneuryzmatické tepny nebo endovaskulární léčbou s coilingem.(51) Ischemická choroba dolních končetin: ischemická choroba dolních končetin se vyskytuje u pacientů s CKD podstatně častěji než u ostatní populace. Rizikovými faktory jsou – stejně jako u ostatní populace – kouření, dyslipidémie a hypertenze, z dalších faktorů pak především mediokalcinóza tepen. Pro nemocné s CKD nejsou k dispozici specifická léčebná doporučení. Prevencí ICHDK u pacientů s CKD je zanechání kouření, dobrá kompenzace krevního tlaku a diabetu, trénink chůze a prevence vzniku defektů např. výběrem vhodné obuvi. Antiagregancia jsou indikována stejně jako u obecné populace, inhibitor fosfodiesterázy cilostazol je u pokročilejší CKD kontraindikován. Intervenční výkony jsou prováděny s menšími úspěchy než u nemocných bez CKD.(52) Kalcifikující uremická arteriolopatie: kalcifikující uremická arteriolopatie (kalcifylaxe) je onemocnění tepen se vznikem kožních nekróz, postihující především dialyzované pacienty, které se však může ojediněle vyskytnout i u nemocných s CKD ve stadiu G3. Udávaná roční incidence 1 %, resp. prevalence 4 % jsou pravděpodobně podhodnoceny. Jde o onemocnění s velmi vysokou mortalitou. V histologickém obraze dominuje kalcifikace medie s uzávěry malých arteriol a extravaskulárními kalcifikacemi. Diferenciálnědiagnosticky je třeba zvažovat kumarinem indukované nekrózy (CIN), ulcerace po amiodaronu, kožní léze při chronické žilní insuficienci nebo ICHDK, nekrotizující vaskulitidu, septické emboly, pyoderma gangraenosum a některé další projevy. Rizikovým faktorem je terapie warfarinem, k dalším patogeneticky významným faktorům se řadí hyperparatyreoidismus, hyperfosfatémie a terapie vysokými dávkami vitamínu D, aktuálně je diskutován vliv i. v. terapie železem. Terapie spočívá v lokálním ošetřování, dosažení negativní bilance kalcia, intenzifikaci dialyzační léčby a podávání thiosulfátu sodného. Warfarinizovaní pacienti by měli být převedeni na alternativní antikoagulaci a již by neměli warfarin nadále dostávat.(53)

ZÁVĚR

Chronické onemocnění ledvin je v současnosti chápáno jako ekvivalent ischemické choroby srdeční (ICHS), přičemž nemocní s CKD jsou často postiženi více kardiovaskulárními komplikacemi současně. Oba parametry CKD, tj. jak snížení očišťovací funkce ledvin, tak přítomnost albuminurie, jsou nezávislými faktory kardiovaskulární morbidity a mortality. Albuminurie představuje samostatný a velmi senzitivní prognostický faktor kardiovaskulárních komplikací, a to bez ohledu na úroveň glomerulární filtrace.
U nemocných s CKD hrají vedle tradičních faktorů kardiovaskulárních onemocnění zásadní roli i netradiční faktory. Současná přítomnost více rizikových faktorů je spojena se značným zvýšením kardiovaskulární morbidity a mortality. Kardiovaskulární riziko je zvýšeno již velmi časně v počátečních stadiích onemocnění ledvin, kdy ještě často není ani detekováno, a progreduje s dalším poklesem renální funkce. Pro prevenci kardiovaskulárních komplikací je zásadní včasná účinná léčba především arteriální hypertenze a dyslipidémie.

Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Literatura

1. MAHMOODI, BK., MATSUSHITA, K., WOODWARD, M., et al.; for the Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without hypertension: a meta-analysis. Lancet, 2012, 380, p. 1649-1661.
2. FOX, CS., MATSUSHITA, K., WOODWARD, M., et al.; for the Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta-analysis. Lancet, 2012, 380, p. 1662-1673.
3. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet, 2010, 375, p. 2073-2081.

4. WHALEY-CONNELL, A., SHLIPAK, MG., INKER, LA., et al.; for the Kidney Early Evaluation Program Investigators. Awareness of kidney disease and relationship to end-stage renal disease and mortality.
Am J Med, 2012, 125, p. 661-669. 5. Centers for Disease Control and Prevention. National Center for Health Statistics. “Leading Causes of Death: Deaths: Final Data for 2013, Table 10.Ž http://www.cdc. gov/nchs/fastats/leading-causes-of-death.htm. (ze dne 12. 12. 2015) 6. BRIASOULIS, A., BAKRIS, GL. Chronic kidney disease as a coronary artery disease risk equivalent. Curr Cardiol Rep, 2013, 15, p. 340.
7. GARGIULO, R., SUHAIL, F., LERMA, E. Cardiovascular disease and chronic kidney disease. Dis Mon, 2015, 61, p. 403-413.
8. HUSAIN-SYED, F., MCCULLOUGH, PA., BIRK, HW., et al. Cardio-PulmonaryRenal Interactions: A Multidisciplinary Approach. J Am Coll Cardiol, 2015, 65, p. 2433-2438.
9. OLESEN, JB., LIP, GY., KAMPER, AL., et al. Stroke and Bleeding in Atrial Fibrillation with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med, 2012, 367, p. 625-635.
10. ORTH, SR., HALLAN, SI. Smoking: a risk factor for progression of chronic kidney disease and for cardiovascular morbidity and mortality in renal patients-absence of evidence or evidence of absence? Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3, p. 226-236. 11. BRIGANTI, EM., BRANLEY, P., CHADBAN, SJ., et al. Smoking is associated with renal impairment and proteinuria in the normal population: the AusDiab kidney study. Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study. Am J Kidney Dis, 2002, 40, p. 704-712.

12. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lipid Work Group. Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int, 2013, 3, p. 259-305, dostupné na http://www.kdigo.org (1. 11. 2015).
13. KON, V., YANG, H., FAZIO, S. Residual Cardiovascular Risk in Chronic Kidney Disease: Role of High-density Lipoprotein. Arch Med Res, 2015, 46, p. 379-391. doi: 10.1016/j.arcmed.2015.05.009. Epub 2015 May 23.
14. MÄRZ, W., GENSER, B., DRECHSLER, C., et al. German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin and low-density lipoprotein cholesterol in type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6, p. 1316-1325. 15. FELLSTRÖM, BC., JARDINE, AG., SCHMIEDER, RE., et al. AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med, 2009, 360, p. 1395-1407.
16. BAIGENT, C., LANDRAY, MJ., REITH, C., et al. SHARP Investigators. The effects of lowering LDLcholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebocontrolled trial. Lancet, 2011, 377, p. 2181-2192.
17. WOLF, M. Fibroblast growth factor 23 and the future of phosphorus management.

Curr Opin Nephrol Hypertens, 2009, 18, p. 463-468.
18. ZISMAN, AL., WOLF, M. Recent advances in the rapidly evolving field of fibroblast

growth factor 23 in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2010, 19, p. 335-342.
19. DE BOER, IH., RUE, TC., KESTENBAUM, B. Serum phosphorus concentrations in the third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Am J Kidney Dis, 2009, 53, p. 399-407.
20. CHEN, J., HAMM, LL., MOHLER, ER., et al. Interrelationship of Multiple Endothelial Dysfunction Biomarkers with Chronic Kidney Disease. PLoS ONE, 2015, e0132047.
21. JAMES, PA., OPARIL, S., CARTER, BL., et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA, 2014, 311, p. 507-520. 22. KIUCHI, M., GRACIANO, M., CARREIRA, MA., et al. Effects of renal sympathetic denervation in hypertensive patients with mild to moderate chronic kidney disease in the long term. J Clin Hypertens (Greenwich), 2016, 18, p. 190-196.
23. MOK, Y., LEE, SJ., KIM, MS., CUI, W., et al. Serum uric acid and chronic kidney disease: the Severance cohort study. Nephrol Dial Transplant, 2012, 27, p. 1831-1835. 24. GONDOUIN, B., CERINI, C., DOU, L., et al. Indolic uremic solutes increase tissue factor production in endothelial cells by the aryl hydrocarbon receptor pathway. Kidney Int, 2013, 84, p. 733-744. Epub 2013 May 1.
25. NIWA, T. Role of indoxyl sulfate in the progression of chronic kidney disease and cardiovascular disease: experimental and clinical effects of oral sorbent AST-120. Ther Apher Dial, 2011, 2, p. 120-124.
26. VAZIRI, ND., WONG, J., PAHL, MV., et al. Chronic kidney disease alters the composition of intestinal microbial flora. Kidney Int, 2013, 83, p. 308-315.
27. SLAGMAN, MC., WAANDERS, F., HEMMELDER, MH., et al. Moderate dietary sodium restriction added to angiotensin converting enzyme inhibition compared with dual blockade in lowering proteinuria and blood pressure: randomised controlled trial. BMJ, 2011, 343, d4366.
28. VEGTER, S., PERNA, A., POSTMA, MJ., et al. Sodium Intake, ACE Inhibition, and Progression to ESRD. J Am Soc Nephrol, 2012, 23, p. 165-173.
29. REGIDOR, DL., KOPPLE, JD., KOVESDY, CP., et al. Associations between changes in hemoglobin and administered erythropoiesis-stimulating agent and survival in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol, 2006, 17, p. 1181-1191.
30. EINHORN, LM., ZHAN, M., HSU, VD., et al. The frequency of hyperkalemia and its significance in chronic kidney disease. Arch Intern Med, 2009, 169, p. 1156-1162. 31. AGGARWAL, HK., JAIN, D., YADAV, S., et al. Bone mineral density in patients with predialysis chronic kidney disease. Ren Fail, 2013, 35, p. 1105-1111.
32. YOUNG, DO., CHENG, SC., DELMEZ, JA., et al. The effect of oral niacinamide on plasma phosphorus levels in peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int, 2009, 29, p. 562-567.
33. KALOUSOVÁ, M., ZIMA, T. AGEs and RAGE – advanced glycation end-products and their receptor in questions and answers. Vnitr Lek, 2014, 60, p. 720-724.
34. LEVIN, A., THOMPSON, CR., ETHIER, J., et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J Kidney Dis, 1999, 34, p. 125-134.
35. FOLEY, RN., PARFREY, PS., KENT GM., et al. Long-term evolution of cardiomyopathy in dialysis patients. Kidney Int, 1998, 54, p. 1720-1725.
36. FOLEY, RN., PARFREY, PS., HARNETT, JD., et al. The prognostic importance of left ventricular geometry in uremic cardiomyopathy. J Am Soc Nephrol, 1995, 5, p. 2024-2031.
37. PARFREY, PS., HARNETT, JD., FOLEY, RN., et al. Impact of renal transplantation on uremic cardiomyopathy. Transplantation, 1995, 60, p. 908-914.
38. SMITH, GL., LICHTMAN, JH., BRACKEN, MB., et al. Renal impairment and outcomes in heart failure: systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol, 2006, 47, p. 1987-1996. Epub 2006 Apr 24.
39. SUD, M., NAIMARK, DM. Cardiovascular disease in chronic kidney disease in 2015. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2016, 25, p. 203-207.
40. STONE, GW., WITZENBICHLER, B., GUAGLIUMI, G., et al. Heparin plus a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): final 3-year results from a multicentre, randomised controlled trial. Lancet, 2011, 377, p. 2193-2204.
41. WALSH, M., WANG, CY., ONG, GS., et al. Kidney Function Alters the Relationship between Postoperative Troponin T Level and Death. J Am Soc Nephrol, 2015, 26, p. 2571-2577. doi: 10.1681/ASN.2014060536. Epub 2015 Feb 23.
42. SAAD, M., KARAM, B., FADDOUL, G., et al. Is kidney function affecting the management of myocardial infarction? A retrospective cohort study in patients with normal kidney function, chronic kidney disease stage III-V, and ESRD. Int J Nephrol Renovasc Dis, 2016, 9, p. 5-10. doi: 10.2147/IJNRD. S91567. eCollection 2016. 43. POTPARA, TS., JOKIC, V., DAGRES, N., et al. Cardiac Arrhythmias in Patients with Chronic Kidney Disease: Implications of Renal Failure for Antiarrhythmic Drug Therapy. Curr Med Chem, 2016, Mar 8.
44. SCHWARTZENBERG, S., LEV, EI., SAGIE, A., et al. The Quandary of Oral Anticoagulation in Patients With Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease. Am J Cardiol, 2016, 117, p. 477-482. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.10.065. Epub 2015 Nov 19. Review.
45. HUGHES, S., SZEKI, I., NASH, MJ., THACHIL, J. Anticoagulation in chronic kidney disease patients-the practical aspects. Clin Kidney J, 2014, 7, p. 442-449. doi: 10.1093/ckj/sfu080. Epub 2014 Aug 2.
46. ALLENDE, R., WEBB, JG., MUNOZ-GARCIA, AJ., et al. Advanced chronic kidney disease in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation: insights on clinical outcomes and prognostic markers from a large cohort of patients. Eur Heart J, 2014, 35, p. 2685-2696. doi: 10.1093/eurheartj/ehu175. Epub 2014 May 5. 47. SADJADI, SA., MASHAHDIAN, A. Uremic pericarditis: a report of 30 cases and review of the literature. Am J Case Rep, 2015, 16, p. 169-173. doi: 10.12659/ AJCR.893140.
48. KHAN, I., MCCREERY, C. Images in clinical medicine. Uremic pericarditis. N Engl J Med, 2013, 369, e17. doi: 10.1056/NEJMicm1203491.
49. VOUKALIS, C., LIP, GY., SHANTSILA, E. Emerging Tools for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. EBioMedicine, 2016, 4, p. 26-39. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.01.017. 50. POTPARA, TS., JOKIC, V., DAGRES, N., et al. Non-vitamin K oral anticoagulant drugs for stroke prevention in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease. Curr Med Chem, 2016, Feb 10.
51. KEENAN, D., MAXWELL, AP. Optimising the management of polycystic kidney disease. Practitioner, 2016, 260, p. 13-16.
52. LÜDERS, F., BUNZEMEIER, H., ENGELBERTZ, C., et al. CKD and Acute and Long-Term Outcome of Patients with Peripheral Artery Disease and Critical Limb Ischemia. Clin J Am Soc Nephrol, 2016, 11, p. 216-222. doi: 10.2215/CJN.05600515. Epub 2015 Dec 14.
53. NIGWEKAR, SU. Multidisciplinary approach to calcific uremic arteriolopathy. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2015, 24, p. 531-537.

Tab. 1 Srovnání prevalence kardiovaskulárních komplikací u pacientů s CKD a u pacientů bez onemocnění ledvin(5)
Pacienti s CKD (%) Kontrolní skupina bez CKD (%)
infarkt myokardu 11 2,4
srdeční selhání 31 7
fibrilace síní 24 10
cévní mozková příhoda/tranzitorní ischemická ataka 19 8

Tab. 3 Mechanismy vzniku a progrese arteriální hypertenze u nemocných s CKD(8, 9)
Zvýšená aktivita vazopresorických systémů Suprese vazodilatačních mechanismů Objemová zátěž
aktivace osy renin-angiotenzin-aldosteron endotelová dysfunkce, snížená aktivita NO syntázy retence vody a sodíku
zvýšená aktivita sympatiku poruchy prostaglandinového systému
aktivace endotelinového systému

O autorovi| MUDr. Jan Vachek, MUDr. PhDr. Oskar Zakiyanov, Ph. D., prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika nefrologie e-mail: jan.vachek@vfn.cz

Ohodnoťte tento článek!