Kardiovaskulární účinky glukagon-like peptidu 1 a jeho agonistů: více než jen kardiovaskulárně bezpečná antidiabetika?

Kardiovaskulární komplikace jsou hlavní příčinou morbidity i mortality diabetiků 2. typu a hlavním cílem komplexní léčby těchto pacientů je snížit jejich celkové kardiovaskulární riziko. Z tohoto pohledu jsou v posledních letech hodnoceny i účinky jednotlivých antidiabetik. Dlouhodobé studie naznačují, že snížení kardiovaskulárního rizika je možné dosáhnout těsnou kompenzací diabetu co nejdříve po diagnóze.

Souhrn

Z portfolia klasických antidiabetik má potvrzené kardioprotektivní účinky metformin a částečně také pioglitazon. Léčba založená na ovlivnění inkretinů má podle provedených experimentálních studií velmi dobrý potenciál k ochraně proti kardiovaskulárním komplikacím. Prokázány byly protektivní efekty GLP-1 i GLP-1 agonistů na myokard a endoteliální dysfunkci, zlepšení biomarkerů kardiovaskulárního rizika a snížení systolického krevního tlaku. Probíhající dlouhodobé mortalitní studie zaměřené na vliv léčby GLP-1 agonisty na ovlivnění kardiovaskulární mortality a morbidity by měly dát definitivní odpověď na otázku předpokládané kardioprotektivity této léčby. Je možné, že v budoucnu by pozitivní účinky GLP-1 mohly být využívány nejen u diabetiků, ale také u pacientů s některými primárně kardiálními onemocněními bez diabetu.

Summary

Haluzik, M., Trachta, P. Cardiovascular effects of glukagon-like peptide-1 and its agonists: more than just cardiovascularly safe antidiabetics?

Cardiovascular complications are a major cause of morbidity and mortality in patients suffering type 2 diabetes and the most important goal of the complex treatment of these patients is reducing their overall level of cardiovascular risk. This is the perspective from which the effects of various antidiabetics are being evaluated. From the classical antidiabetic portfolio, only metformin and pioglitazone have documented protective effects on the cardiovascular system (and such effects are only partial in the case of pioglitazone). Experimental and smallscale clinical studies have shown that the recently introduced incretin-based therapy has a very good potential for cardio-protective effects. GLP-1 and GLP-1 agonists were shown to be protecting the myocardium and endothelial function, to improve biomarkers of cardiovascular risks and to decrease systolic blood pressure. Ongoing long-term mortality studies focused on the effects of GLP-1 agonists on cardiovascular mortality and morbidity should provide a clear answer on potential cardio-protective efficacy of this therapy. If confirmed, these positive cardiovascular effects could utilised not only in treatment of diabetes but also in non-diabetic patients suffering from cardiovascular diseases.

Stoupající prevalence obezity a diabetes mellitus 2. typu (DM 2. typu) je typickým jevem prakticky ve všech vyspělých zemích světa včetně České republiky.(1, 2) Mnohočetné příčiny tohoto stavu jsou vcelku dobře definovány, jejich účinné ovlivnění je však velmi obtížné.(3) Změna životního stylu s výrazným omezením fyzické aktivity a snadnou dostupností kaloricky bohaté potravy pro všechny obyvatele vyspělých zemí světa v kombinaci s genetickým nastavením našeho organismu pro šetření energie vede k postupnému zvyšování hmotnosti.(4) Obezita je pak výrazným rizikovým faktorem vzniku inzulínové rezistence a u predisponovaných jedinců posléze i DM 2. typu.(5)

Zároveň se vznikem diabetu se také často rozvíjejí poruchy metabolismu lipidů, arteriální hypertenze, prokoagulační stav a řada dalších odchylek, které společně označujeme jako metabolický syndrom či syndrom inzulínové rezistence.(6, 7) Uvedená kombinace je z dlouhodobého hlediska nebezpečná díky výraznému zvýšení rizika kardiovaskulárních onemocnění.(8) Dosavadní léky diabetu 2. typu dokáží u řady pacientů kompenzaci dočasně zlepšit.(9) Velkým problémem však zůstává postupný vzestup hmotnosti při podávání většiny používaných antidiabetik včetně inzulínu a také progresivní zhoršování funkce ß-buněk u většiny pacientů. Hledání ideálního léku diabetu 2. typu sice zatím není u konce, avšak léčba založená na inkretinovém principu se tomuto ideálu ze všech dostupných antidiabetik včetně moderních inzulínů zatím blíží zřejmě nejvíce.

Léčba diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulární komplikace

Antidiabetika včetně inzulínu byla tradičně hodnocena především podle účinnosti obvykle vyjadřované jako zlepšení kompenzace diabetu měřené poklesem glykovaného hemoglobinu. Zaznamenávány byly pochopitelně též nežádoucí účinky, zejména typu hypoglykémie či vzestupu hmotnosti. Studie primárně zaměřené na vliv antidiabetické léčby na kardiovaskulární komplikace a kardiovaskulární mortalitu byly však ve větší míře prováděny až v posledním desetiletí. Současné znalosti o vlivu antidiabetik na kardiovaskulární komplikace tak pocházejí především z britské studie UKPDS a jejího prodloužení a ze studií ADVANCE, ACCORD a VADT. Studie UKPDS prokázala, že časná intenzívní léčba diabetu vede ve srovnání s léčbou méně intenzívní ke snížení kardiovaskulární mortality i morbidity, a to již po deseti letech v případě metforminu, případně po ještě delším časovém období (zjištěno až při prodlouženém sledování) v případě derivátů sulfonylurey či inzulínu. Naopak nověji provedené studie ADVANCE, ACCORD a VADT neprokázaly, že by intenzívní antidiabetická léčba předtím dlouhodobě neuspokojivě kompenzovaných diabetiků pozitivně ovlivnila kardiovaskulární komplikace či mortalitu, přestože výskyt mikrovaskulárních komplikací (zejména diabetické nefropatie) se významně snížil.

Diabetická větev studie ACCORD byla dokonce předčasně ukončena pro překvapivé zjištění zvýšené mortality u intenzívně léčených pacientů. Příčina zvýšené mortality u intenzívně léčených diabetiků nebyla objasněna, avšak lze předpokládat, že svůj podíl mohl mít zvýšený výskyt hypoglykémie (byť toto nebylo žádnou ze sekundárních analýz přímo prokázáno). Při hodnocení celkové účinnosti antidiabetik tak začal jejich vliv na kardiovaskulární komplikace hrát zcela zásadní roli, mimo jiné i z důvodu kontroverzní debaty ohledně možných negativních kardiovaskulárních účinků inzulínového senzitizéru rosiglitazonu. Tento lék byl před dvěma lety prakticky stažen z trhu na základě výsledků metaanalýzy naznačující možné zvýšené riziko kardiovaskulárních komplikací při jeho podávání, přestože žádná z jednotlivých studií toto riziko nepotvrdila. Na základě intenzívní debaty o kardiovaskulárních efektech rosiglitazonu přijal americký FDA (Ústav pro kontrolu léčiv) opatření ukládající všem výrobcům nově zaváděných antidiabetik provedení studie potvrzující jejich kardiovaskulární bezpečnost.

Všechna nová doporučení pro léčbu diabetu 2. typu se tak nyní shodují na několika základních bodech. Lékem první volby je jednoznačně metformin. Jaký je další optimální lék, není zcela jasné, je však pravděpodobné, že půjde o různé typy léků pro různé typy pacientů. Jednoznačné však je doporučení léčit intenzívně co nejdříve po diagnóze, což může v dlouhodobém horizontu předejít kardiovaskulárním i mikrovaskulárním komplikacím. Velký důraz je kladen na minimalizaci nežádoucích účinků, především neutrální vliv na tělesnou hmotnost a minimální výskyt hypoglykémie. Z tohoto pohledu se v současné době jeví jako nejvýhodnější právě inkretinová léčba, jejímž kardiovaskulárním účinkům se níže budeme věnovat pozorněji.

Nový přístup v terapii diabetes mellitus 2. typu: léčba založená na inkretinovém principu

Jako inkretiny označujeme dva hormony produkované v tenkém střevě – glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) a GIP (gastrický inhibiční polypeptid nebo glukózodependentní inzulinotropní polypeptid).(10) U většiny diabetiků 2. typu je přítomna dysfunkce inkretinového systému projevující se nedostatečným vzestupem GLP-1 po požití potravy a sníženou citlivostí ß-buněk pankreatu na účinky GIP a částečně i GLP-1.(11) Patofyziologické důsledky dysfunkce inkretinového systému jsou značné, jejich klinická důležitost byla však plně objasněna, a především klinicky využita až v posledním desetiletí. Vzhledem ke krátkému poločasu GLP-1, který je v řádu minut inaktivován enzymem dipeptidyl peptidázou 4 (DPP-4), není praktické využívat k léčbě DM 2. typu podávání GLP-1.

Dva možné léčebné přístupy s využitím inkretinového systému jsou tak založeny jednak na podávání inhibitorů DPP-4 neboli gliptinů, které prodlužují poločas endogenního GLP-1,(12) jednak na podání tzv. GLP-1 agonistů, tedy látek rezistentních k účinku DPP-4, které stimulují GLP-1 receptor.(13) DPP-4 inhibitory – tzv. gliptiny – vedou ke snížení především postprandiální glykémie s minimem nežádoucích účinků včetně zanedbatelného výskytu hypoglykémie. Některé experimentální studie svědčí také pro možnost protektivního vlivu gliptinů na ß-buňky pankreatu.(14) Klinicky však tyto účinky zatím definitivně potvrzeny nebyly. Gliptiny se tak zdají být výhodnou alternativou k derivátům sulfonylurey především v počátečních stadiích DM 2. typu. Výhodné však může být i jejich kombinační podání v pozdějších stadiích diabetu včetně kombinace s bazálním inzulínem.

Ještě výraznější restituce účinků GLP-1 je možné dosáhnout pouze podáváním GLP-1 agonistů.(15) GLP-1 agonisté vedou u diabetiků 2. typu k významnému snížení glykémie a glykovaného hemoglobinu díky zvýšené stimulaci inzulínové sekrece a poklesu hladin glukagonu.(16) Tyto účinky jsou shodné s gliptiny, GLP-1 agonisté jsou však kvantitativně účinnější. Při podávání GLP-1 agonistů však oproti gliptinům dochází také ke snížení příjmu potravy, zpomalení vyprazdňování žaludku, k poklesu tělesné hmotnosti a také ke snížení systolického a v menší míře i diastolického krevního tlaku.(17)

Gliptiny mohou u některých pacientů také vést k mírnému snížení tělesné hmotnosti, obecně jsou však z hlediska váhového ovlivnění označovány spíše jako neutrální. Podobně mírný pokles krevního tlaku byl popsán i v některých studiích s gliptiny. Kombinace účinků GLP-1 agonistů je v rámci stávajícího portfolia antidiabetických léků včetně inzulínu unikátní. Pokles tělesné hmotnosti odlišuje GLP-1 agonisty od většiny ostatních antidiabetik, která obvykle tělesnou hmotnost spíše zvyšují. Snížení hmotnosti vede nezávisle na dalších přímých účincích těchto léků ke zlepšení inzulínové senzitivity, hladin sérových lipidů a umožňuje také mnohdy snížení dávek dalších antidiabetik. Mezi další výhody GLP-1 agonistů patří minimální výskyt hypoglykémií a také komplementarita jejich působení k účinkům dalších perorálních antidiabetik. Přehled pleiotropních účinků GLP-1 agonistů je uveden na Obr.

Obr. Účinky GLP-1 agonistů v lidském organismu. Podle BAGGIO, LL., Drucker, DJ. Gastroenterology, 2007, 132, p. 2132–2157.

Kardiovaskulární účinky GLP-1

Receptory pro GLP-1 jsou kromě gastrointestinálního traktu přítomny také v centrálním nervovém systému, v myokardu, v buňkách hladké svaloviny cév, v endoteliálních buňkách a v makrofázích.(18) Zajímavým zjištěním je fakt, že vůbec nejvyšší exprese GLP-1 receptorů je v endoteliálních buňkách plicních cév. Navázaní GLP-1 na receptor stimuluje produkci cyklického adenozin monofosfátu a aktivaci proteinkinázy A, což vede v myokardiálních buňkách ke zvýšení vychytávání glukózy a obecně k pozitivně inotropním účinkům. Některé experimentální studie naznačují, že vazbou na GLP-1 receptor je zprostředkována pouze část kardiovaskulárních vlivů GLP-1. U transgenního modelu myši se selektivním vyřazením genu pro GLP-1 neschopného produkovat tento hormon bylo popsáno snížení srdeční frekvence, zvýšení tlaku v levé komoře a end-diastolického plnícího tlaku a hypertrofie levé komory.(19)

Podání GLP-1 zlepšilo funkci a viabilitu kardiomyocytů nejen u tohoto modelu, ale překvapivě také u zvířat s knockoutem genu pro GLP-1 receptor. Bylo také prokázáno, že metabolit GLP-1 (tzv. GLP-1 7-36) vznikající po rozštěpení GLP-1 účinkem dipeptidyl peptidázy 4, sice nemá významnější metabolické efekty, ale pozitivně ovlivňuje ischemický preconditioning myokardu a má vazodilatační účinky působením na systém oxid dusnatý/cyklický guanozinmonofosfát. Tato zjištění by mohla mít význam i pro klinickou praxi, protože zatímco u gliptinů je vznik zmíněného metabolitu v důsledku inhibice dipeptidyl peptidázy 4 výrazně omezen, při podání GLP-1 agonistů by měl být normálně přítomen. Zda má tento rozdíl praktický význam v klinické praxi, však zatím není známo.
Vliv GLP-1 a GLP-1 agonistů byl studován na experimentálních modelech ischemického preconditioningu a infarktu myokardu. Na modelu myšího perfundovaného myokardu vedlo podávání jak GLP-1, tak metabolitu 9-36 ke zlepšení srdeční kontraktility i postischemického průtoku koronárními tepnami.(19)

Po experimentálním podání GLP-1 rovněž došlo ke snížení velikosti ložiska infarktu.(20) Zlepšení kontraktility myokardu bylo popsáno u řady experimentálních modelů poškození myokardu včetně dilatované kardiomyopatie a experimentálních modelů infarktu myokardu.(21) Ochranný vliv byl v experimentu prokázán i při podávání obou v současné době dostupných GLP-1 agonistů exenatidu a liraglutidu.(22, 23) Mechanismus ochranného vlivu GLP-1 na myokard je objasněn pouze částečně. Roli hraje nepochybně zvýšené vychytávání glukózy kardiomyocyty stimulované GLP-1, které umožní ischemickému myokardu efektivnější tvorbu energie než oxidací mastných kyselin. Kromě tohoto přímého metabolického vlivu však experimentální studie naznačují i přímý antiapoptotický vliv stimulace GLP-1 na kardiomyocyty.

Pozitivní vlivy podávání GLP-1 byly prokázány i u experimentálních modelů a v menších studiích i u pacientů s levostranným srdečním selháním. Například u psího experimentálního modelu dilatační kardiomyopatie vedlo podávání GLP-1 ke zlepšení myokardiální funkce, srdečního výdeje, zvýšení inzulínové senzitivity myokardu a snížení plnícího tlaku levé komory a systémové vaskulární rezistence. I u tohoto modelu bylo po podávání GLP-1 popsáno zvýšené vychytávání glukózy kardiomyocyty.(21) K dispozici je i několik klinických studií zaměřených na vlivy GLP-1 na srdeční funkci u lidí. V první studii Sokose a spoluautorů bylo prokázáno, že 5měsíční infúzní podávání GLP-1 vedlo k signifikantnímu zlepšení ejekční frakce a kardiovaskulární výkonnosti u pacientů se srdečním selháním.(24)

V této studii nedošlo k významnému ovlivnění srdeční frekvence či krevního tlaku, což svědčí pro jiný mechanismus než vlivy pozitivně inotropní či chronotropní. V jiné studii vedlo 72hodinové podávání pacientům s infarktem myokardu a ejekční frakcí nižší než 40 % ke zlepšení ejekční frakce levé komory a také zlepšení skóre pohyblivosti stěn levé komory.(25) V jiné randomizované studii provedené u pacientů s DM 2. typu podstupujících srdeční bypass vedlo podávání GLP-1 agonistů ke snížení množství podávaných inotropně působících léků.(26) Ve stejné studii byla také snížena celková dávka inzulínu u skupiny léčené infuzí GLP-1. Celkový přehled popsaných kardiovaskulárních účinků GLP-1 agonistů je uveden v Tab.

Tab. Přehled kardiovaskulárních účinků GLP-1 agonistů

Vliv podávání GLP-1 na endoteliální dysfunkci

Podávání GLP-1 vedlo ke snížení cévní rezistence v plicním cévním řečišti u potkaního modelu a také ke zlepšení endoteliální dysfunkce u experimentálního potkaního modelu obezity a inzulínové rezistence.(27) Podobné účinky byly po podání infúze GLP-1 prokázány v menší studii u pacientů s diabetem 2. typu a koronární aterosklerózou. Podání GLP-1 agonisty exenatidu vedlo také u pacientů s diabetem 2. typu k potlačení endoteliální dysfunkce vyvolané požitím jídla s vysokým obsahem tuků.(28) Zda šlo v tomto případě o přímý účinek na endoteliální dysfunkci či nepřímý vliv zprostředkovaný snížením glykémie, zvýšením hladin inzulínu nebo zpomalením vyprazdňování žaludku a pomalejším vzestupem hladin volných mastných kyselin, není zcela jasné. Obecně platí, že kromě výše zmíněných nepřímých metabolických vlivů může být endoteliální dysfunkce při podávání GLP-1 či GLP-1 agonistů ovlivněna přímými vazodilatačními efekty GLP-1. Za zmínku stojí také možnost inhibice pozdní glykace a jejich produktů, která byla po podání GLP-1 popsána.(27) Větší část vlivů GLP-1 na endoteliální dysfunkci byla zatím popsána v experimentálních nebo menších klinických studiích a jejich klinický význam tak musí být nejprve ověřen většími klinickými studiemi.

Vliv podávání GLP-1 na aterosklerotický proces

Kromě popsaných vlivů GLP-1 na myokard a endotel mohou být pozitivní účinky tohoto hormonu také zčásti zprostředkovány jeho působením na aterosklerotický proces. Význam zde může hrát přítomnost GLP-1 receptorů na makrofázích a jejich vliv na aterosklerotický proces. Zvýšení hladin cyklického adenozinmonofosfátu, ke kterému stimulace GLP-1 receptoru vede, indukuje zvýšení reverzního transportu cholesterolu z cévní stěny. Podávání exendinu 4 (látka, na jejímž základě byl syntetizován první GLP-1 agonista exenatid) vedlo k inhibici adheze monocytů na cévní stěnu u myšího modelu aterosklerózy. U tradičně používaného experimentálního modelu aterosklerózy myší s knockoutem apolipoproteinu E vedlo podávání exendinu ke snížení adheze monocytů na endotel a potlačení aterosklerotického procesu. V in vitro experimentu bylo podáním exendinu 4 potlačeno zvýšení exprese TNF-alfa a monocytárního chemoatraktivního proteinu 1 vyvolané lipopolysacharidem. Celkově tyto experimentální výsledky naznačují možný přímý inhibiční vliv podávání GLP-1 a GLP-1 agonistů na aterosklerotický proces.(29)

Kardiovaskulární účinky GLP-1 agonistů

Kromě studií zaměřených na podávání exogenního GLP-1 se podobně efektivní zdá být i podání GLP-1 agonistů. Podávání GLP-1 agonistů vede k celé řadě pozitivních vlivů na cévní a srdeční funkci.(30) Účinky jsou velmi podobné výše popsaným vlivům exogenního GLP-1. Podání exenatidu před experimentálním vyvoláním ischémie u prasečího modelu vedlo ke zmenšení velikosti infarktového ložiska a k prevenci zhoršení systolické a diastolické funkce.(22) Podobné účinky mělo i podání liraglutidu.(23) První klinickou studií, která prokázala zmenšení infarktového ložiska po podání GLP-1 agonisty u lidí, byla Lonborgova studie, kde byl pacientům se STEMI infarktem myokardu podáván intravenózně exenatid.(31)

Vzhledem k tomu, že dlouhodobé studie zaměřené na vliv GLP-1 agonistů na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu dosud probíhají, jsou zatím popisovány především vlivy této léčby na kardiovaskulární rizikové faktory. Obecně lze říci, že vlivy dvou v současné době dostupných GLP-1 agonistů jsou v tomto ohledu dosti podobné. Jak exenatid, tak liraglutid vedou v dlouhodobém horizontu ke snížení hmotnosti, poklesu systolického krevního tlaku a mírného zlepšení spidogramu.(32, 33) K dispozici je celá řada kombinovaných analýz z databází klinických studií. Podávání exenatidu bylo spojeno se snížením krevního tlaku, zlepšením dyslipidémie a také nižším rizikem kardiovaskulárních příhod. Podobné výsledky byly popsány v metaanalýze studií s liraglutidem, kde došlo rovněž k poklesu systolického krevního tlaku, tělesné hmotnosti a zlepšení lipidogramu (především k poklesu hladin triglyceridů).

Existují i negativní kardiovaskulární vlivy GLP-1 či GLP-1 agonistů?

V rámci intenzívně propagovaných pozitivních vlivů GLP-1 agonistů na kardiovaskulární systém mají některé méně pozitivní zprávy tendenci zanikat. Je však nutné objektivně přiznat, že dosud popsaných negativních vlivů je velmi málo. V souvislosti s především dlouhodoběji působícími GLP-1 agonisty (liraglutid, exenatid podávaný 1krát týdně) a také při kontinuálním podávání GLP-1 a v menší míře i exenatidu podávaného 2krát denně bylo opakovaně popsáno mírné zvýšení tepové frekvence (přibližně o 2–4 tepy/min). Toto zvýšení se objevuje především na počátku léčby a při dlouhodobějším podávání dochází údajně k normalizaci tepové frekvence. Objektivních údajů na toto téma je však zatím velmi málo a je těžké říci, nakolik je toto zvýšení klinicky relevantní (obecně však platí, že nižší tepová frekvence je spojena s nižším výskytem kardiovaskulárních komplikací) a nakolik jeho případné mírně negativní vlivy převáží další popsané pozitivní kardiovaskulární účinky GLP-1 agonistů. V jedné studii byla při podávání exenatidu 1krát týdne naznačena možnost prodloužení QT intervalu, což je rovněž spojeno s vyšším kardiovaskulárním rizikem (vyšší riziko maligních arytmií). Následné studie však toto riziko nepotvrdily a podobně není toto riziko spojeno ani s podáváním liraglutidu.

Další perspektivy využití inkretinové léčby

Další perspektivy inkretinové léčby z hlediska ovlivnění kardiovaskulárních komplikací budou primárně určeny skutečností, nakolik se podaří potvrdit nadějné výsledky výše uvedených studií v klinické praxi. V současné době probíhá řada studií s dostupnými GLP-1 agonisty (exenatid 1krát týdně – studie EXCEL, liraglutid – studie LEADER) zaměřených primárně na snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací. Výsledky těchto studií budou nepochybně zásadní pro definici přesného postavení léčby GLP-1 agonisty v léčebném algoritmu diabetu 2. typu. Lze předpokládat, že pokud se kardioprotektivita GLP-1 agonistů potvrdí, posunou se tyto léky již do časných stadií léčby diabetes mellitus 2. typu.

Další možnou perspektivou je využití GLP-1 agonistů u pacientů s kardiovaskulárními nemocemi bez diabetu. Jako velmi perspektivní skupina se jeví například nemocní s levostrannou srdeční insuficiencí. I zde však platí, že k potvrzení této indikace jsou nutné další rozsáhlejší studie. Poslední, velmi atraktivní skupinou jsou nemocní s infarktem myokardu či akutním srdečním selháním hospitalizovaní na jednotkách intenzívní péče. Výše zmiňovaná Lonborgova studie, která prokázala zmenšení infarktového ložiska při podávání exenatidu, byla provedena na převážně nediabetické populaci (pouze 20 % ze zařazených pacientů mělo diabetes). I zde se tedy vzhledem k předpokládaným vlivům na ischemický preconditioning i antiapoptotickým vlivům na kardiomyocyty nabízí podstatně širší využití jak u diabetiků, tak i nediabetiků.

Podporováno MZOVFN2005 a SVV 262503.


O autorovi: Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., MUDr. Pavel Trachta
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu

e-mail: mhalu@lf1.cuni.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Ohodnoťte tento článek!