Kardiovaskulární účinky inhibitorů cyklooxygenáz

Titulní obrázek

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) patří k nejčastěji předepisovaným léčivům v lékařské praxi. Jedná se o skupinu látek různého chemického původu, které mají antiflogistický, analgetický, antipyretický a některá z nich i antiagregační účinek…

Mgr. Michaela Procházková

MUDr. Tomáš Doležal

Univerzita Karlova v Praze, 3. LF, Ústav farmakologie

Obr. 1 – Schéma syntézy základních prostaglandinů

Vysvětlivky: COX = PGHS = prostaglandin H2 syntáza; PGG2 = prostaglandin G2; PGH2 = prostaglandin H2; TXA2 = tromboxan A2; PGF2a = prostaglandin F2a; PGI2 = prostacyklin; PGE2 = prostaglandin E2; PGD2 = prostaglandin D2

Klíčová slova

nesteroidní antiflogistika • prostaglandiny • cyklooxygenáza • inhibitory cyklooxygenáz neselektivní a selektivní • kardiovaskulární účinky

Úvod

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) patří k nejčastěji předepisovaným léčivům v lékařské praxi. Jedná se o skupinu látek různého chemického původu, které mají antiflogistický, analgetický, antipyretický a některá z nich i antiagregační účinek.

Mechanismus protizánětlivého působení NSAID byl objeven počátkem sedmdesátých let 20. století sirem Johnem Vanem, který byl později za tento objev oceněn Nobelovou cenou.

Podstatou působení NSAID je inhibice produkce mediátorů zánětu – prostaglandinů. Klíčovým enzymem syntézy prostaglandinů je enzym cyklooxygenáza (COX), který katalyzuje přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandin H2 (PGH2). Nestabilním meziproduktem je endoperoxid prostaglandin G2 (PGG2). PGH2 je prekurzorem všech prostaglandinů a tromboxanů(1).V současné době existují nesteroidní antiflogistika s různými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi. Jedná se o skupinu chemicky velmi heterogenních léčiv, odvozených nejvíce od organických kyselin, heterocyklických sloučenin a další NSAID jsou jiného chemického složení.

NSAID jsou však nejčastěji klasifikována podle jejich afinity k cyklooxygenázám (COX): na neselektivní (nespecifická) antiflogistika, preferenční a specifické inhibitory COX-2 (Tab. 1).

Do skupiny neselektivních NSAID řadíme v současné době všechna tradiční NSAID (např. ibuprofen, diklofenak, indometacin, piroxikam). Tato antiflogistika inhibují oba izoenzymy. Tzv. preferenční inhibitory COX-2 inhibují COX-2 ve vyšší míře než COX-1, v nižších koncentracích působí selektivně, ve vyšších pak neselektivně. Nová generace antiflogistik, tzv. specifické inhibitory COX-2, blokují prakticky výhradně COX-2; COX-1 není ovlivněna vůbec. Někteří autoři uvádějí také skupinu selektivních inhibitorů COX-1 s antiagregačním a nikoliv protizánětlivým účinkem; takto však působí pouze nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (aspirinu).

Dlouhodobá, ale i krátkodobá léčba NSAID může být spojena s relativně četnými a různě závažnými nežádoucími účinky. Část nežádoucích účinků vyplývá z deplece konstitučních prostaglandinů – nejčastěji se jedná o různé dyspeptické obtíže a léze žaludeční sliznice, souhrnně označované jako NSAID gastropatie; v posledních letech se také v souvislosti s podáváním acidorezistentních tablet a retardovaných lékových forem NSAID, které se rozpouštějí až v tenkém střevě, popisuje i NSAID enteropatie. Dále se mohou objevit poruchy kardiovaskulárního systému, ledvinných funkcí až analgetická nefropatie a krvácivé stavy(2).

V souvislosti s uvedením koxibů do klinické praxe jsou diskutovány specifické nežádoucí účinky vyplývající nejenom ze selektivní inhibice COX-2, ale i nežádoucí účinky spojené s užíváním tradičních NSAID. Nejvíce pozornosti je věnováno otázce rizika kardiovaskulárních příhod, hypertenze a nefrotoxicity.

===== NSAID a srdeční selhání =====

Tradiční NSAID

Statisticky je dokázáno, že NSAID s dlouhým biologickým poločasem (naproxen, piroxikam, tenoxikam) jsou spojována s vyšším rizikem vzniku srdečního selhání než NSAID s krátkým biologickým poločasem (ibuprofen, diklofenak) a zároveň byl výskyt srdečního selhání asociován s užíváním vysokých dávek tradičních NSAID.

Heerdink zkoumal riziko vzniku srdečního selhání spojeného s užíváním NSAID a diuretik u pacientů s věkovou hranicí nad 55 let. Ve studii bylo zahrnuto více než 10 000 žen, které užívaly NSAID spolu s diuretiky nejméně jednou během uplynulých 5 let. Kontrolní skupinou byla skupina pacientů, která užívala pouze diuretikum, bez NSAID. Výsledky ukázaly, že používání NSAID u pacientů, kteří zároveň užívají diuretika, dvojnásobně zvyšuje riziko srdečního selhání spojeného s následnou hospitalizací v porovnání s pacienty užívajícími pouze diuretikum. Vyšší riziko vzniku srdečního selhání je přítomno také u pacientů, které již srdeční selhání postihlo(3).

V australské studii typu case-contol (365 případů srdečního selhání, 658 kontrol) provedené v letech 1993–1995 bylo relativní riziko srdečního selhání ve skupině neaspirinových NSAID oproti kontrolní skupině 2,1 (CI: 1,2–3,3) a pro první manifestaci srdečního selhání dokonce 2,8 (CI: 1,5–5,1). Také se ukázalo, že vyšším rizikem jsou zatížena NSAID s dlouhým biologickým poločasem (např. naproxen, piroxikam, tenoxikam) a vyšší dávky těchto léků(4).

Stejnou otázkou se zabývala rotterdamská studie se 7277 účastníky. Výsledky nezjistily riziko vzniku u pacientů bez srdečního selhání (RR = 1,1; CI: 0,7–1,7), ale odhalily výrazné zvýšení rizika recidivy u pacientů s již přítomnou chorobou téměř desetinásobně (RR = 9,9; CI: 1,7–57,0). Praktickým závěrem je potřeba zvýšené opatrnosti při používání NSAID u pacientů s manifestním srdečním selháním(5).

Selektivní inhibitory COX-2

Pro definici rizika selektivních inhibitorů COX-2 a srdečního selhání zatím nemáme dostatek údajů. Ve studii VIGOR s rofekoxibem byl zjištěn trend vyššího výskytu srdečního selhání oproti naproxenu (RR = 2,11; CI: 0,96–4,67), který ale nedosáhl statisticky významného rozdílu (p = 0,065). Je pravděpodobné, že riziko manifestace srdečního selhání bude u koxibů srovnatelné s klasickými NSAID, s ohledem na podobné ovlivnění renálních funkcí a elektrolytové rovnováhy. Určitou nevýhodou je možnost používat vyšší dávky pro nízké omezení ze strany gastrointestinálního ústrojí(6).

===== NSAID a tromboembolické =====

===== nežádoucí účinky =====
COX-1 a COX-2 katalyzují přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandiny, které hrají důležitou roli v aktivitě trombocytů. Tromboxan A2 (TXA2) – hlavní COX-1 produkt metabolismu kyseliny arachidonové – způsobuje ireverzibilní agregaci destiček a vazokonstrikci(7, 8). Naproti tomu prostaglandin I2 (PGI2) – hlavní COX-2 produkt metabolismu kyseliny arachidonové – je inhibitor agregace trombocytů a způsobuje vazodilataci(7) – viz Obr. 2(9, 10) .

Tradiční NSAID

Míra kardiovaskulární protekce díky tradičním NSAID je různá. Aspirin je v nízkých dávkách více inhibitor COX-1 nežli COX-2 a selektivně inhibuje TXA2, bez ovlivnění PGI2(11). Tato vlastnost – selektivně inhibovat TXA2 – vede k inhibici agregace trombocytů. Díky tomuto mechanismu působení je tak aspirin vyhledávaným lékem k redukci incidence kardiovaskulární smrti a infarktu myokardu u rizikových pacientů.

Oproti aspirinu ostatní tradiční NSAID inhibují obě izoformy cyklooxygenázy. Tromboprotektivní efekt těchto léků je tak nejasný(7, 12, 13) – viz Tab. 3. Meta-analýza, kterou provedl Shapiro, ukazuje, že riziko trombotických kardiovaskulárních událostí bylo stejné u pacientů užívajících diklofenak, ibuprofen nebo nabumeton v porovnání s pacienty dostávajícími placebo(14).

Tyto látky však mají různý efekt na agregaci trombocytů. Zatímco aspirin ireverzibilně blokuje COX aktivitu a jeho účinek přetrvává po celou dobu života destiček, tradiční NSAID reverzibilně blokují COX a jejich účinek závisí na podaném léku a jeho dávce. Proto se zdá nejasné, zda-li mají NSAID kardioprotektivní účinek, neboť různé léky způsobují různý stupeň agregace trombocytů(15).

Nedávno byla publikována retrospektivní analýza 7107 pacientů hospitalizovaných z kardiovaskulárních příčin, kteří užívali aspirin v kardioprotektivních dávkách (
===== Specifické inhibitory COX =====
Specifické inhibitory COX-2 inhibují syntézu PGI2, ale neovlivňují syntézu TXA2. Uvažuje se proto, že selektivní inhibitory COX-2 mohou způsobit pokles inhibice agregace destiček normálně způsobené PGI2(7) – viz Tab. 3.

V souvislosti s uvedením koxibů do klinické praxe jsou diskutovány specifické nežádoucí účinky vyplývající ze selektivní inhibice COX-2. U rofekoxibu byla pozorována ve studii VIGOR ve srovnání s naproxenem více než dvojnásobná incidence tromboembolických příhod. V případě počtu infarktu myokardu byl čtyřaž pětinásobný nárůst výskytu ve skupině léčené rofekoxibem v porovnání se skupinou naproxenu.

===== Studie VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) =====
Ve studii VIGOR bylo zařazeno 8076 pacientů s revmatoidní artritidou. Tito pacienti byli randomizováni k léčbě naproxenem v dávce 500 mg 2krát denně nebo jim byl podáván COX-2 specifický inhibitor rofekoxib v dávce 50 mg jednou denně(18). Studie VIGOR ukázala, že kumulativní riziko závažné kardiovaskulární trombotické události bylo 1,7 % ve skupině léčené rofekoxibem v dávce 50 mg/den v porovnání s 0,7 % u skupiny léčené naproxenem v dávce 1000 mg/den. Při podrobnější analýze se objevily některé znepokojivé skutečnosti. Pacienti léčení rofekoxibem měli významně zvýšené riziko závažných kardiovaskulárních komplikací, jejichž společným jmenovatelem je intraarteriální trombotický proces. Potvrzené kardiovaskulární příhody (infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, intrakardiální trombóza, srdeční zástava, náhlá smrt nebo ischemická mozková cévní příhoda) byly zjištěny ve 46 případech u pacientů léčených rofekoxibem a pouze ve 20 případech u pacientů na naproxenu (např. infarkt myokardu byl zaznamenán u 0,5 % pacientů ve skupině s rofekoxibem a pouze u 0,1 % pacientů léčených naproxenem).

Ačkoliv studie VIGOR zkoumala podávání rofekoxibu u pacientů s revmatoidní artritidou, nepatří revmatoidní artritida ve většině zemí mezi hlavní indikace rofekoxibu. Rofekoxib je převážně podáván pacientům s osteoartrózou, kteří jsou obecně starší než pacienti trpící revmatoidní artritidou a mají vyšší riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků. Doporučená dávka rofekoxibu u osteoartrózy (25 mg/den) je nižší než dávka podávaná ve studii VIGOR (50 mg/den). Trend zvýšení výskytu infarktu myokardu u rofekoxibu v porovnání s tradičními NSAID ukázaly i studie u pacientů s osteoartrózou (tyto studie však užívaly nižší dávkování než studie VIGOR, trvaly kratší dobu a povolovaly současné užívání aspirinu v nízké dávce). Z tohoto důvodu je obtížné zhodnotit, jaký vliv bude mít rofekoxib na výskyt kardiovaskulárních událostí u pacientů s osteoartrózou.

Pacienti vyššího věku často potřebují aspirin v nízké dávce jako profylaxi tromboembolických kardiovaskulárních událostí. Výrobci rofekoxibu proto doporučují, aby pacienti s kardiovaskulárním rizikem užívali současně aspirin v nízkých dávkách, ale na straně druhé cenou za podávání aspirinu v nízkých dávkách může být nárůst gastrointestinální toxicity a ztráta přínosu gastrointestinální bezpečnosti inhibitorů COX-2. Jedna dvojitě slepá studie u 2849 pacientů shledala, že riziko gastrointestinálního krvácení u aspirinu je stejné bez ohledu na to, zda je jeho dávka nízká či vysoká.

Ve studii VIGOR mimo jiné došlo i k rozvoji hypertenze u většího počtu pacientů ve skupině s rofekoxibem než ve skupině s naproxenem. Po rofekoxibu byl průměrný vzestup systolického krevního tlaku o 4,6 mmHg a diastolický krevní tlak stoupl o 1,7 mmHg. Po naproxenu stoupl systolický krevní tlak o 1,0 mmHg a diastolický krevní tlak pouze o 0,1 mmHg.

Kardiovaskulární příhody asociované s celekoxibem byly zkoumány ve studii CLASS (Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study). 8059 pacientů s osteoartrózou bylo randomizováno na léčbu celekoxibem (400 mg 2krát denně), ibuprofenem (800 mg 3krát denně) nebo diklofenakem (75 mg 2krát denně) po dobu 6 měsíců. Výsledky studie naznačily, že celekoxib byl spojován s incidencí kardiovaskulárních příhod (infarktu myokardu a srdečního selhání) ve stejné míře jako ibuprofen nebo diklofenak. U celekoxibu nebyla tedy ve srovnání s NSAID pozorována zvýšená incidence tromboembolických příhod, nicméně pacienti v této studii směli užívat malé dávky kyseliny acetylsalicylové. Další analýza dat studie CLASS však rozdíl v incidenci závažných kardiovaskulárních příhod u podskupin s kyselinou acetylsalicylovou a bez ní neprokázala(19).

Následná meta-analýza kardiovaskulárních komplikací byla shrnuta ve 4 studiích (VIGOR, CLASS, Study 085, Study 090), ve kterých pacienti užívali specifické COX inhibitory. Meta-analýza zahrnovala 48 450 pacientů, ze kterých 25 133 užívalo aspirin a 23 407 bylo podáváno placebo. Riziko vzniku infarktu myokardu ve skupině s placebem bylo 0,52 %. Riziko vzniku infarktu myokardu ve skupině CLASS a VIGOR studie bylo vyšší – 0,74 % u rofekoxibu a 0,8 % u celekoxibu(20).

Studie, kterou provedl Daniels, zkoumala incidenci trombotických nežádoucích účinků u pacientů s osteoartrózou, kteří byli léčeni buď placebem, rofekoxibem, nebo tradičními NSAID. Průměrný věk pacientů byl 62 let a mnoho z nich mělo již v minulosti prodělanou kardiovaskulární příhodu. Výsledky ukázaly, že riziko vzniku trombotických příhod nebylo vyšší u rofekoxibu než u tradičních NSAID(21).

NSAID a hypertenze

Inhibice COX v ledvinách může mít vliv na regulaci krevního tlaku s následkem vodní a elektrolytové nerovnováhy(22). Možný mechanismus zvýšení inhibice vazodilatačních prostaglandinů může vést ke zvýšení krevního tlaku. Navíc se ještě mohou objevit lékové interakce s antihypertenzními léky – ACEI a beta-blokátory.

Inhibice prostaglandinů u pacientů se sklonem k retenci tekutin nebo zhoršenou renální funkcí může vést k poklesu glomelurální filtrace s následnou manifestací akutní renální insuficience(23, 24, 25, 26, 27, 28, 29).

===== Tradiční NSAID =====
Vliv tradičních NSAID na krevní tlak se zkoumá u normotenzních a hypertenzních pacientů. Hypertenzní pacienti jsou více náchylní ke zvýšení krevního tlaku v porovnání s normotenzními pacienty.

V jedné meta-analýze bylo dokázáno, že zvýšení krevního tlaku po NSAID bylo větší u neléčených hypertenzních pacientů než u normotenzních pacientů. Tato analýza tedy ukazuje, že hypertenzní pacienti užívající antihypertenzní terapii mají vyšší zvýšení krevního tlaku nežli nekontrolovaní hypertenzní pacienti (zvýšení 4,7 mmHg vs. 1,8 mmHg). Zvýšení krevního tlaku bylo mimo jiné větší i u pacientů užívajících beta-blokátory nežli u těch, kteří užívali vazodilatačně působící léky a diuretika(30).

V jiné meta-analýze bylo zjištěno, že některá NSAID mají zřejmý vliv na krevní tlak u hypertenzních pacientů. Většina pacientů ve studii podléhala antihypertenzívní terapii.

V závislosti na podání NSAID byla průměrnou změnou v krevním tlaku redukce o 0,3 mmHg u ibuprofenu a zvýšení o 6,1 mmHg u naproxenu(31).

Již relativně malé zvýšení krevního tlaku může mít vážné následky (zvýšení systolického krevního tlaku již o 3 mmHg může zvýšit riziko vzniku srdečního selhání o 10–20 %, CMP o 15–20 % a anginy pectoris o 12 %).

V kontrastu k efektu NSAID u hypertenzních pacientů hypertenzní efekt tradičních NSAID u normotenzních pacientů je považován za minimální. V meta-analýze Popa s normotenzními pacienty nebylo prokázáno velké či vůbec žádné zvýšení krevního tlaku, s průměrem zvýšení 1,12 % mmHg. Podobné výsledky byly předloženy i Johnsonem. V jeho studii byli přítomni také normotenzní pacienti a analýza dokázala, že tradiční NSAID způsobují zanedbatelné zvýšení krevního tlaku(31, 30).

Jiná studie porovnávala účinek tradičních NSAID u starších a mladších pacientů, konkrétně u žen. Starší normotenzní ženy byly srovnávány s mladými ženami. V tomto případě byl pozorován efekt ibuprofenu na krevní tlak, který byl podáván 600 mg 3x denně po dobu 3 dnů. Bylo zjištěno, že starší ženy mají zvýšený krevní tlak oproti kontrolní skupině mladých žen (129 ˛ 6 mmHg vs. 116 ˛ 5 mmHg)(32).

Další studie u starších normotenzních pacientů zjišťovala riziko antihypertenzní terapie u pacientů, kteří dostávali nonaspirinová NSAID v porovnání s pacienty, kteří neužívali NSAID vůbec. Studie zahrnovala 9411 pacientů, kteří dostávali antihypertenzívní terapii prvně během studie, a kontrolní skupinu 9629 pacientů, kteří nedostávali antihypertenzívní terapii. Studie ukázala, že pacienti, kteří užívali NSAID, měli 1,7krát vyšší riziko vzniku vyššího krevního tlaku než pacienti bez NSAID(33).

Dalším důležitým faktorem jsou potenciální interakce mezi tradičními NSAID a všeobecně předepisovanými antihypertenzními léky, jako jsou beta-blokátory a diuretika.

Specifické inhibitory COX

Asociace mezi specifickými inhibitory COX-2 a hypertenzí je nejasná. Jedna studie u starších pacientů poukázala, že rofekoxib má signifikantně nižší efekt na glomerulární filtraci než indometacin(34).

CLASS studie prokázala, že incidence hypertenze a edému byla nižší u pacientů dostávajících celekoxib než u pacientů dostávajících diklofenak nebo ibuprofen(19).

Na druhé straně byla provedena analýza 50 klinických studií zahrnující více než 13 000 pacientů, která zjistila, že celekoxib zvyšuje krevní tlak oproti placebu, ale v míře srovnatelné s klasickými NSAID. Nejčastěji byly popsány periferní edémy (2,1 %), hypertenze (0,8 %) a exacerbace existující hypertenze (0,6 %)(35).

Další multicentrická, dvojitě slepá, šestitýdenní studie u přibližně 800 hypertenzních pacientů starších 65 let s osteoartrózou porovnávala výskyt kardiorenálních komplikací spojených s celekoxibem, v dávce 200 mg jednou denně, a s rofekoxibem, 25 mg jednou denně. U pacientů užívajících rofekoxib byl zaznamenán statisticky významně častější vznik otoků a zhoršení systolické hypertenze než u pacientů léčených celekoxibem. Celekoxib ovšem také vedl k určitému zvýšení krevního tlaku. Výsledky studie vlivu celekoxibu a rofekoxibu na krevní tlak ukázala, že oba, celekoxib i rofekoxib, mají vliv na hladinu krevního tlaku. Zvýšení systolického krevního tlaku bylo vyšší u rofekoxibu než u celekoxibu (17 % vs. 11 %) a podobné u diastolického krevního tlaku (2,3 % vs. 1,2 %). Incidence vzniku edému byla vyšší u pacientů dostávajících rofekoxib (9,5 % vs. 4,9 %)(36). Je třeba ale uvést, že se nejednalo o ekvipotentní dávky a rofekoxib byl použit ve vyšší dávce.

Ve studii VIGOR došlo k rozvoji hypertenze u většího počtu pacientů ve skupině s rofekoxibem než ve skupině s naproxenem. Po rofekoxibu byl průměrný vzestup systolického krevního tlaku o 4,6 mmHg a diastolický krevní tlak stoupl o 1,7 mmHg. Po naproxenu stoupl systolický krevní tlak o 1,0 mmHg a diastolický krevní tlak pouze o 0,1 mmHg(18).

===== Závěr =====
V důsledku ubikviterního výskytu cyklooxygenáz v drtivé většině tkání lidského organismu nacházíme působení inhibitorů cyklooxygenáz na mnoha úrovních. Dlouhodobě (cca od roku 1938) jsou známy gastrotoxické účinky aspirinu a posléze nesteroidních antirevmatik, které byly hnací silou vývoje selektivních inhibitorů COX-2 s nepopiratelnými výhodami v oblasti trávicího ústrojí. Cyklooxygenáza 2 je ale v jiných tkáních enzymem konstitutivním a její inhibice může mít nežádoucí účinky. V kardiovaskulárním systému se podílí na kontrole vaskulárního tonu a agregace destiček. Přestože kardiovaskulární riziko asociované s nesteroidními antirevmatiky nebylo ještě přesně definováno, je zřejmé, že některé léky a jejich dávky zvyšují riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací v porovnání s jinými léky a že některé skupiny pacientů jsou více rizikové. Především u nejnovějších zástupců této skupiny, koxibů, zatím nemáme dostatek klinických zkušeností pro spolehlivé posouzení jejich vlivu na kar-diovaskulární systém. Predispoziční faktory, které mohou zvýšit riziko vzniku kardiovaskulárních příhod, jsou vysoké dávky NSAID, předcházející srdeční komplikace, hypertenze, léčba antihypertenzívy nebo diuretiky a věk pacienta.

Literatura

1. HINZ, B., BRUNE, K. Cyclooxygenase – 2–10 Years Later. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 300, p. 367–375.

2. RODRIGUEZ, W., IRRIZARRY, JF., LATIMER, C. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Induced Gastropathy: Endoscopic Findings in Rheumatic Patients. Bol Asoc Med PR, 1988, 80, p. 366–368.

3. HEERDINK, ER. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch Int Med, 1998, 158, p. 1108–1112.

4. PAGE, J., HENRY, D. Consumption of NSAIDs and the Development of Congestive Heart Failure in Elderly Patients: an Underrecognized Public Health Problem. Arch Intern Med, 2000, 160, p. 777–784.

5. FEENSTRA, J., HEERDINK, ER., GROBBEE, DE., STRICKER, BH. Association of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs With First Occurrence of Heart Failure and With Relapsing Heart Failure: the Rotterdam Study. Arch Intern Med, 2002,162, p. 265–270.

6. BLEUMINK, G., FEENSTRA, J., STURKENBOOM, MB. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Heart Failure. Drugs, 2003, 63, p. 525–534.

7. CATELLA-LAWSON, F., CROFFORD, LJ. Cyclooxygenase Inhibition and Thrombogenicity. Am J Med, 2001, 110, Suppl. 3A, p. 28S–32S.

8. HAMBERG, M., SVENSSON, J., SAMUELSSON, B. Thromboxanes: a New Group of Biologically Active Compounds Derived From Prostaglandin Endoperoxides. Proc Natl Acad Sci USA 72, 1975, p. 2994–2998.

9. FITZGERALD, DJ., ROY, L., CATELLA, F., FITZGERALD, GA. Platelet Activation in Unstable Coronary Disease. N Engl J Med, 2002, 315, p. 983–989.

10. WEKSLER, BB. Synthesis of prostaglandin I2 (prostacyclin) by cultured human and bovine endothelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 74, 1977, p. 3922–3926.

11. PATRONO, C. Clinical pharmacology of platelet cyclooxygenase inhibition. Circulation, 1985, 72, p. 1177–1183.

12. LANEUVILLE, O. Differential inhibition of human prostaglandin endoperoxide H sythases-1 and -2 by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Pharmacol Exp Ther, 1994, 271, p. 927–934.

13. MITCHELL, JA. Selectivity of nonsteroidal amtiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad Sci USA 90, 1994, p. 320–331.

14. SHAPIRO, DR. Cardiovascular safety profile of rofecoxib: a meta-analysis. EULAR, 2001.

15. BURNE, K. The over-the-counter use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and other antipyretic analgetics. In LEWIS, AJ., FURST, DE. Nonsteroidal anti-inflammatory Drugs: Mechanisms and Clinical Uses. 2nd ed. New York : Marcell Deker, 1994, p. 97–126.

16. MACDONALD, TM., WEI, L. Effect of Ibuprofen on Cardioprotective Effect of Aspirin. Lancet, 2003, 361, p. 573–574.

17. FITZGERALD, GA. Parsing an Enigma: the Pharmacodynamics of Aspirin Resistance. Lancet, 2003, 361, p. 542–544.

18. BOMBARDIER, C., LAINE, L., REICIN, A., et al. Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients With Rheumatoid Arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med, 2000, 343, p. 1520–1528.

19. SILVERSTEIN, FE., FAICH, G., GOLDSTEIN, JL., et al. Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib Vs Non -steroidal Anti-Inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis: the CLASS Study: A Randomized Controlled Trial. Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study. JAMA, 2000, 284, p. 1247–1255.

20. MUKHERJEE, D., NISSEN, SE., TOPOL, EJ. Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective COX-2 Inhibitors. JAMA, 2001, 286, p. 954–959.

21. DANIELS, B. Cardiovascular safety profile of rofecoxib i controlled clinical trials. American College of Rheumatology Annual Meeting, 1999.

22. PALMER, BF. Renal Complications Associated With Use of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents. J Investig Med, 1995, 43, p. 516–533.

23. GUAN, Y., CHANG, M., CHO, W., et al. Cloning, Expression, and Regulation of Rabbit Cyclooxygenase-2 in Renal Medullary Interstitial Cells. Am J Physiol, 1997, 273, p. F18–F26.

24. HARRIS, RC., MCKANNA, JA., AKAI, Y., et al. Cyclooxygenase-2 Is Associated With the Macula Densa of Rat Kidney and Increases With Salt Restriction. J Clin Invest, 1994, 94, p. 2504–2510.

25. KHAN, KN., VENTURINI, CM., BUNCH, RT., et al. Interspecies Differences in Renal Localization of Cyclooxygenase Isoforms: Implications in Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Nephrotoxicity. Toxicol Pathol, 1998, 26, p. 612–620.

26. KOMHOFF, M., GRONE, HJ., KLEIN, T., et al. Localization of Cyclooxygenase-1 and -2 in Adult and Fetal Human Kidney: Implication for Renal Function. Am J Physiol, 1997, 272, p. F460–F468.

27. O’NEILL, GP., FORD-HUTCHINSON, AW. Expression of MRNA for Cyclooxygenase-1 and Cyclooxygenase-2 in Human Tissues. FEBS Lett, 1993, 330, p. 156–160.

28. VIO, CP., CESPEDES, C., GALLARDO, P., MASFERRER, JL. Renal Identification of Cyclooxygenase-2 in a Subset of Thick Ascending Limb Cells. Hypertension, 1997, 30, p. 687–692.

29. WHELTON, A. Renal and related cardiovascular effects of conventional and COX-2-specific NSAIDs and non-NSAID analgetics. Am J Ther, 2000, 7, p. 63–74.

30. JOHNSON, AG. Do nonsteroidal antiinflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Ann Int Med, 1994, 121, p. 289–300.

31. POPE, JE. A meta-analysis of the effects of non- -steroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch Int Med, 1993,153, p. 477–484.

32. MULKERRIN, EC. Increased salt retention and hypertension from non-steroidal agents in the elderly. Quart J Med, 1997, 90, p. 411–415.

33. GURWITZ, JH. Initiation of antihypertensive treatmant during nonsteroidal antiinflammatory drug therapy. J Am Med Ass, 1994, 272, p. 781–786.

34. CATELLA-LAWSON, F. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics, and vasoconstrictive eikosanoids. J Pharmacol Exp Ther, 1999, 289, p. 735–741.

35. WHELTON, A. Renal safety and tolerability of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor. Am J Ther, 2000, 7, p. 159–175.

36. WHELTON, A., FORT, JG., PUMA, JA., et al. Cyclooxygenase-2 – Specific Inhibitors and Cardiorenal Function: a Randomized, Controlled Trial of Celecoxib and Rofecoxib in Older Hypertensive Osteoarthritis Patients. Am J Ther, 2001, 8, p. 85–95.

e-mail: tomas.dolezal@lf3.cuni.cz

Obr. 2 – Regulace cévního tonu prostacyklinem

a tromboxanem a ovlivnění NSAID

Vysvětlivky: PGI2 = prostacyklin; TXA2 = tromboxan A2; TP = tromboxanový receptor;  G = G protein; PLC = fosfolipáza C; PIP = prostacyklinový receptor; AC = adenylátcykláza; PKA = proteinkináza A

Ohodnoťte tento článek!