Kazuistika pacienta s pokročilým KRAS wild kolorektálním karcinomem léčeným cetuximabem

Souhrn

Pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem KRAS wild formou mohou výrazněji profitovat z paliativní chemoterapie, nicméně právě u nich může být léčba ještě účinnější při přidání antiEGFR protilátek – cetuximabu nebo panitumumabu. V uvedené kazuistice se nastavení léčby opíralo o výsledky studie CRYSTAL, OPUS, EPIC a NCIC CTC CO.17

Klíčová slova adjuvantní terapie * FOLFIRI * kombinace irinotekan a cetuximab * radiofrekvenční ablace (RFA)

Summary

Linke, T. A case study of a patient with advanced, KRAS wild-type colorectal carcinoma, treated with cetuximab Patients with metastatic colorectal carcinoma expressive the wild-type KRAS gene can profit more significantly from palliative chemotherapy, however in these patients specifically, the therapy can be made even more effective by adding anti-EGFR antibodies – cetuximab or panitumumab. In the presented case study, the therapy settings was based on the results of the following studies: CRYSTAL, OPUS, EPIC, NCIC CTC CO.17

Key words adjuvant therapy * FOLFIRI * combination of irinotecan and cetuximab * radiofrequency ablation (RFA)

Pacient mužského pohlaví, ročník 1951, se dostavil na proktologickou ambulanci 3. chirurgické kliniky FN v Motole poprvé dne 12. 7. 2007, a to pro asi měsíc trvající enteroragii s nucením na stolici a s váhovým úbytkem cca 3 kg/2 měsíce.
V rodinné anamnéze neměl onkologicky pozitivní rodinnou anamnézu, jeho otec zemřel v 52 letech na ledvinné selhání, matka v 69 letech na infarkt myokardu, bratr ve 42 letech na infarkt myokardu, pacient sám byl bezdětný.
Již před těmito potížemi měl pacient od roku 1996 dosud dobře korigovanou esenciální hypertenzi a od stejného roku byl dispenzarizován i pro diabetes mellitus II. typu, a to bez medikamentózní terapie, jen s dietetickými opatřeními. V roce 1994 byl léčen dlouhodobě pro levostrannou ileofemorální trombózu.
Pacient byl již při své první návštěvě v Motole – 12. 7. 2007 – indikován ke kolonoskopickému vyšetření. Toto bylo dne 19. 7. 2007 provedeno a byl nalezen miskovitě ulcerovaný tumor rekta na zadní stěně rektální ampule, dle doplněné rektoskopie byl nádor v rozsahu od 5 do 10 cm od anokutánního přechodu. Endosonografie následně vyhodnotila rozsah tumoru jako T3N0. Vstupní CT vyšetření hrudníku a břicha a pánve neprokázalo distantní metastatickou chorobu, vstupní onkologické markery byly následující – pozitivní marker CEA 21,15 ng/ml a negativní marker CA19-9 43.9 kU/l. Histologické vyšetření odebrané biopsie prokázalo invazívní adenokarcinom rekta s frustní hlenotvorbou grade 2.
Protože nebyla prokázána metastatická choroba, byl pacient indikován k neoadjuvantní předoperační léčbě. Proto následně absolvoval předoperační neoadjuvantní chemoteradioterapii – radioterapie malé pánve proběhla technikou BOX v 25 frakcích do celkové dávky 45 Gy energií 18 MeV spolu s konkomitantní chemoterapií kapecitabinem 2krát denně 1500 mg (tj. 2krát denně 825 mg/m2); a to od 4. 9. 2007 do 5. 10. 2007. Tato terapie nebyla doprovázena akutními komplikacemi. Po 6 týdnech po skončení chemoradioterapie proběhla plánovaná resekce – na 3. chirurgické klinice FN v Motole byla dne 27. 11. 1007 provedena extirpace rekta sec. Miles se založením terminální sigmoideostomie. Pooperační průběh byl však komplikován ileózním stavem a byla nutná operační revize. Tato revize byla provedena dne 28. 11. 2007, a při této revizi již nebyl nalezen reziduální tumor. V definitivním resekátu byl nadále adenokarcinom rekta grade 2, prorůstající přes lamina propria do pararektálního tuku, z 13 vyšetřených uzlin jich bylo nadále osm postiženo metastatickou chorobou – patologem byl nádor hodnocen nadále jako ypT3ypN2 M0.
S ohledem na pokročilost choroby byl pacient indikován k adjuvantní chemoterapii FOLFOX. Pooperační CT vyšetření byla negativní, CEA marker poklesl, ale ne do negativních hodnot – tehdy dosahoval hodnoty 6,4 ng/ml (tj. lehce nadhraniční). V plánu bylo 12 cyklů adjuvantní chemoterapie FOLFOX, tato byla započata 17. 12. 2007. Nicméně již během terapie byla vyslovena suspekce na progredující jaterní metastatickou chorobu, která byla po 8 cyklu adjuvantní chemoterapie FOLFOX na CT vyšetření z 8. 4. 2008 potvrzena – byla prokázána 18mm jaterní metastáza, na doplněném PET vyšetření byla nalezena další suspektní metastatická choroba v oblasti jater – minimálně další tři jaterní ložiska velikosti 18, 13 a 11 mm – a dále metastatický postih v retroperitoneálních uzlinách – o velikosti 15, 12 a 12 mm.
Chirurgická intervence byla proto chirurgem zamítnuta a po souhlasu pacienta byla nasazena 1. paliativní linie chemoterapie FOLFIRI se studiovou dvojitě slepou medikací – nový antiangiogenní preparát/placebo. Po souhlasu pacienta a splnění všech kritérií vstupu do studie byla tato léčba započata od 3. 6. 2008. Souběžně bylo provedeno vyšetření EGFR receptoru s průkazem silné pozitivity a K-RAS gen byl konfirmován jako nemutovaný v exonech 12 a 13 metodou Strip Assay (exon 61 ještě nebyl v té době standardně vyšetřován). Od 3. cyklu 1. paliativní linie byl studiový antiangiogenní preparát redukován a později od 5. cyklu byl ukončen pro těžké, velice obtížně zvladatelné hypertenze 3.-4. stupně závažnosti; pacient pokračoval se samotnou chemoterapií FOLFIRI. Po 10. cyklu 2. 10. 2008 CT vyšetření prokázalo jen jedno reziduální 9mm jaterní metastatické ložisko, a proto byl pacient indikován k jaterní metastasektomii. Dne 6. 11. 2008 byla provedena na 3. chirurgické klinice FN v Motole laparotomie, nicméně oproti předchozímu CT vyšetření byl prokázán mnohočetný metastatický jaterní proces pomocí peroperační sonografie, a proto bylo od resekce upuštěno.
Pokračování chemoterapie FOLFIRI bylo oddáleno pro krátkou pooperační rekonvalescenci a bylo indikováno pooperační CT vyšetření. Na tomto pooperačním CT ze dne 15. 12. 2008 byl jasný průkaz progredující mnohočetné jaterní choroby a s tímto korelovala i narůstající hodnota onkologického markeru CEA na 66,8 ng/ml. Proto byla pacientovi od 5. 1. 2009 nasazena 3. linie celkově, 2. paliativní linie – irinotekan (v 3týdenním intervalu) spolu s weekly aplikací cetuximabu. Dávka irinotekanu byla 300 mg/m2, primární redukce oproti obvyklé dávce 360 mg/m2 byla provedena pro předchozí radioterapii malé pánve. Nastavení této paliativní terapie se opírá o výsledky klinických studií 3. fáze – pro 1. paliativní linii studie CRYSTAL(1) a OPUS,(2) pro 2. linii terapie – klinická studie EPIC(3) a pro 3. paliativní linii léčby pak klinická studie NCIC CTC CO.17 (4) Aplikace irinotekanu byla následně cca 3krát odložena pro prolongovanou neutropenii, a proto byla od 5. cyklu aplikována pravidelně po infúzi irinotekanu profylakticky depotní forma G-CSF. Terapie cetuximabem probíhala bez komplikací kromě obvyklé kožní akneformní vyrážky; a to zejména na počátku terapie. Loadingová prvá dávka byla standardní – 400 mg/m2, další týdenní dávky byly opět standardní – 250 mg/m2. Kožní toxicita byla bez komplikací zvládána pomocí lokálních kožních mastí, lokální aplikací antibiotika erytromycin v roztoku a zejména na počátku byla pro kožní pruritus indikována antihistaminika. Akneformní vyrážka byla v průběhu aplikace na ústupu, naopak se objevily prchavé erytematózní kožní afekce, dále mírná konjunktivitida s ústupem potíží po aplikaci očních kapek s obsahem antibiotika a kortikoidů. Nehtová toxicita byla nulová. Na prvém CT vyšetření z 30. 3. 2009 došlo k potvrzení dosažení výrazné parciální remise, na dalším CT vyšetření z 28. 5. 2009 bylo dosaženo dokonce kompletní remise a společně s tím negativizace markeru CEA.
Izolovaná jaterní progrese jednoho metastatického ložiska dle CT z 4. 1. 2010 byla důvodem k lokálnímu ošetření pomocí radiofrekvenční ablace (RFA) dne 8. 2. 2010, ale stávající terapie byla poté ponechána. RFA proběhla bez komplikací a terapie irinotekanem a cetuximabem byla nadále snášena dobře; jen s obvyklou dobře zvladatelnou kožní toxicitou. Na kontrolních CT vyšetřeních byl nález nadále bez progrese, pouze v místě RFA bylo drobné reziduum tumoru s regeneračními změnami.
K mnohočetné jaterní progresi dochází až 15. 7. 2011, proto byla aplikace irinotekanu a cetuximabu ukončena a protože ložiska progredovala zejména v pravém jaterním laloku, pacient dne 4. 8. 2011 absolvoval chemoembolizaci pravého jaterního laloku. Bohužel již na dalším CT vyšetření ze dne 8. 9. 2011 byla potvrzena další jaterní a nově i plicní metastatická choroba, s tím odpovídající nárůst onkologického markeru CEA na 227,4 ng/ml. Protože byl pacient v dobrém biologickém stavu, bylo rozhodnuto o salvage aplikaci kapecitabinu v monoterapii. Tento byl aplikován od 26. 9. 2011 do 4. 1. 2012. V jeho průběhu první kontrolní CT vyšetření prokázalo stabilizaci metastatické choroby, ale na dalším CT vyšetření z 27. 12. 2011 byla prokázána jasná progrese.
Od 4. 1. 2012 byl pacient indikován k symptomatické terapii, pro ileózní stav byl dále akutně operován 15. 2. 2012 s nálezem útlaku a obturace střeva v oblasti colon transversum, průchodnost střev byla obnovena bypassovou operací na 3. chirurgické klinice FN v Motole, následně byl pacient celkem 3krát akutně hospitalizován pro progredující algický syndrom, ale vždy byl rychle propuštěn ve zlepšeném stavu. Od poloviny června 2012 byl pacient v domácím ošetření pod dohledem domácí služby a stav se začal akcelerovaně dle očekávání horšit. Došlo k vzestupu jaterních testů, bilirubinu a posléze i ke zvýšení ledvinných testů. Bylo zvažováno provedení ERCP se stentáží žlučovodů, protože na kontrolní sonografii byly prokázány dilatované zevní žlučovody, ale pacient tento pokus o drenáž žlučovodů jako dočasné a časově velmi krátkodobé řešení s možným krátkým oddálením dalšího zhoršení jaterní insuficience již odmítl. Na postupně se navyšujících opiátech pacient zemřel v domácím prostředí dne 18. 8. 2012.

Diskuse

Pacient měl velice zajímavou anamnézu – došlo k progresi metastatické onkologické nemoci během adjuvantní terapie, což vesměs znamená velmi nepříznivou prognózu! I druhá linie s novým antiangiogenním působkem a standardní chemoterapií 2. linie -FOLFIRI – se neukazovala příliš nadějně z hlediska dlouhodobého přežití. Následně nasazená kombinace irinotekan a cetuximab však docílila kompletní remise a jako velmi dobré rozhodnutí se ukázalo po roce terapie v případě solitární progrese její lokální ošetření metodou RFA a pokračování stávající terapie. Tato byla dále účinná ještě dalších 18 měsíců! Celkově právě tato kombinovaná chemoterapie s cetuximabem měla naprosto největší přínos ohledně prodloužení přežití pacienta. Tato 3. linie byla efektní skoro tři roky (35 měsíců), a to za velmi přijatelné toxicity a jistě vedla i k neobvykle dlouhému přežití pacienta – od zjištění metastatické nemoci do doby úmrtí uplynulo 4,5 roku (53 měsíců); a přitom se jednalo o pacienta s progresí metastatické nemoci během adjuvantní chemoterapie! V 2. paliativní linii irinotekan + cetuximab bylo aplikováno 46 cyklů chemoterapie irinotekanem a 139 weekly aplikací cetuximabu. Po většinu doby byl pacient bez významnějších komplikací a až do ledna 2012 docházel do zaměstnání.

**

Literatura 1. Van CUTSEM, E., BODOKY, G., KYUNG ROH, J., et al. CRYSTAL, a randomized phase III trial of cetuximab plus FOLFIRI vs. FOLFIRI in first line metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer, 2005, 5(Suppl.). Abstract 03001. 2. BOKEMEYER, S., et al. Updated information presented at ECCO 14. Eur J Cancer, 2007, 5(Suppl.) Abstract O-3004. 3. SOBRERO, AF, et al. Epic: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 2311-2319. 4. JONKER, DJ., et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med, 2007, 357, p. 20402048.

O autorovi| MUDr. Zdeněk Linke, Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Onkologická klinika Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. e-mail: zdenek.linke@fnmotol.cz

Ohodnoťte tento článek!