Klinická genetika u karcinomu prsu

Malignity jsou po kardiovaskulárních onemocněních druhou nejčastější příčinou úmrtí v populaci, malignitou onemocní každý třetí jedinec. Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorem žen. Jeho incidence v ČR je 6-7 %. V 70-75 % se jedná o sporadické karcinomy prsu, u 5-10 % žen se jedná o hereditární karcinom prsu, který vzniká v rámci některého ze syndromů dědičné nádorové dispozice.

Souhrn

Dědičnost je u těchto syndromů autosomálně dominantní, kdy se předává mutace některého nejčastěji tumor supresorového genu z generace na generaci. Tato predisponující mutace je u nosiče přítomna ve všech jeho somatických buňkách. V cílové tkáni poté stačí mutace nebo eliminace druhé alely, aby byl zahájen mnohastupňový proces, na jehož konci je rozvoj maligního onemocnění. Hereditární malignity odlišuje od sporadických nádorů nízký věk vzniku nádorů, časté jsou bilaterální nádory v párových orgánech, nádorové duplicity, u příbuzných I. a II. stupně se vyskytují stejné typy nádorů nebo určité typy nádorů, které jsou typické pro danou dědičnou nádorovou dispozici.

Summary

Puchmajerova, A. Clinical genetics in breast cancer

Malignancies are the 2nd most common cause of death in the population, after cardiovascular diseases. Breast cancer is the most common malignancy found in women, its incidence in the Czech Republic is 6-7%. In 70-75% of the cases, the carcinoma is of sporadic kind, in 5-10% of the women hereditary breast carcinoma is diagnosed, which developes as a result of one of hereditary carcinoma disposition factors. The heredity of these factors is autosomally dominant, meaning that a mutation of one (usually tumour-suppressing) gene is passed from one generation to the next. This mutation is present in all somatic cells in the carrier. A mutation or elimination of the 2nd allele in the target issue is then sufficient to trigger the multistep process at the end of which the malignancy develops. Hereditary malignancies differ from sporadic malignancies in their early age of onset. Bilateral tumours in paired organs, duplicities and the same types of tumours or specific types of tumours characteristic for the particular disposition occurring in the first- and second-degree relatives are typical as well.

Nejčastější nádorová dědičná dispozice je syndrom hereditárního karcinomu prsu a ovaria (HBOC) v důsledku mutace genů BRCA1 nebo BRCA2. Karcinom prsu (ca prsu) je častější u dalších dědičných dispozic k nádorovému onemocnění, jako jsou Li-Fraumeni syndrom (LFS), Peutz-Jeghers syndrom (PJS), Cowden syndrom (CS), syndrom hereditárního difúzního karcinomu žaludku (HDGC), které vznikají v důsledku mutace příslušných genů (TP53, STK11, PTEN, CDH1), riziko karcinomu prsu zvyšuje přítomnost mutace v genu CHEK2,(1) zvýšené riziko karcinomu prsu je též u heterozygotních nosičů mutace genu ATM, zodpovědného za autosomálně recesivně dědičný syndrom ataxia teleangiectasia, pro který jsou typické hematologické malignity (Tab. 1).

Tab. 1 Geny odpovědné za karcinom prsu a jejich dědičné syndromy

Syndrom hereditárního karcinomu prsu a ovaria (HBOC) Geny BRCA1 a BRCA2 Zárodečná mutace genů BRCA1 a BRCA2 predisponuje ke vzniku karcinomu prsu a ovaria stejně jako ke vzniku dalších nádorů(2, 3, 4) (příklad rodokmenu rodiny je na Obr. 1). Celoživotní riziko karcinomu prsu je u nosiček mutace BRCA genů od 40 do 85 %, do 40 let věku onemocní karcinomem prsu 19 % nosiček mutace genu BRCA1 a 12 % nosiček mutace genu BRCA2. Riziko sekundárního karcinomu prsu se pohybuje mezi 37-52 %. Riziko karcinomu ovaria je u nosiček mutace genu BRCA1 40-60 %, u nosiček mutace genu BRCA2 je toto riziko až 27 %. Kromě těchto dvou dominujících malignit mají nosiči mutace těchto genů zvýšené riziko karcinomu kolorekta, prostaty, pankreatu, žlučových cest a maligního melanomu.(4, 5) (Tab. 2).

Obr. 1 Incidence a mortalita zhoubných nádorů prsu v ČR 11. 11. 2011, Brno, Datový audit screeningu nádorů prsu
Incidence kontinuálně narůstá, určité výkyvy jsou způsobeny nerovnoměrným nárůstem účasti žen ve screeningu.
Do vzestupu incidence na přelomu 2007–2008 se promítl program adresného zvaní VZP. Křivka mortality se stabilizovala.
Nápadný a žádoucí efekt „rozevírajících se nůžek“ mezi oběma křivkami je známkou dobrého fungování programu.

Tab. 2 Riziko vzniku karcinomu u nosičů mutací v genech BRCA. Vyjádřeno celoživotním rizikem nebo mírou incidence ve srovnání s běžnou populací.

Histopatologicky jsou BRCA1 karcinomy většinou nezralé, „high grade“, vysoce proliferativní, triple negativní (ER-, PR-, HER2-), 10 % BRCA1 pozitivních žen má medulární karcinom prsu. BRCA2 karcinomy prsu jsou sporadicky nezralé, většinou s expresí estrogenových a progesteronových receptorů, fenotypově podobné dědičným karcinomům bez průkazu mutace BRCA1 nebo BRCA2 genů.(5) Molekulárněgenetické vyšetření genů BRCA1/2 je časově i finančně velmi náročné, ideální je proto provádět je tehdy, pokud pravděpodobnost záchytu mutace je větší než 20 %. K výpočtu pravděpodobnosti záchytu mutace a doporučení molekulárněgenetického vyšetření se mohou využít různé metody výpočtu (Manchester skórovací systém, počítačové programy, jako jsou BRCAPRO, Tyrer-Cusick, BRODICEA). Při rozhodování o doporučení molekulárněgenetického vyšetření se běžně využívají indikační kritéria.(2, 3, 4) Indikaci k molekulárněgenetickému vyšetření by měl vždy provádět erudovaný klinický genetik na základě genetické konzultace, rozboru osobní anamnézy, alespoň trojgeneračního rodokmenu a – pokud je to možné – zhodnocení histopatologie nádoru. Molekulárněgenetické vyšetření se provádí z izolované DNA, v případě záchytu mutace se tento výsledek ověřuje z druhé, nezávisle získané DNA.

Molekulárněgenetické vyšetření je optimálně zahajováno u osoby, která se již s karcinomem prsu nebo ovaria léčila, nejlépe od ženy s nejčasnějším výskytem nádoru. V případě, že taková žena není k dispozici, je možné toto vyšetření zahájit zdravé osoby, příbuzné I. stupně ženy zemřelé na ca prsu nebo ovaria, pokud z genealogie vyplývá vysoké riziko, že se v rodině jedná o dědičnou dispozici k ca prsu a ovaria. Při rozhodování o indikaci k molekulárněgenetickému vyšetření jsou klíčová kritéria: počet osob v rodině s karcinomem prsu a ovaria, jejich věk v době diagnózy karcinomu prsu nebo ovaria; u sporadických případů je rozhodující především věk v době zachycení karcinomu, pokud se jedná o bilaterální karcinom prsu nebo ovaria, nádorovou duplicitu, medulární karcinom prsu, triple negativní karcinom prsu, karcinom prsu u muže v jakémkoli věku. Indikační kritéria jsou uvedena v Tab. 3.

Tab. 3 Indikační kritéria k molekulárněgenetickému
vyšetření BRCA genů

V případě, že je v rodině prokázána mutace některého z BRCA genů, je možné navrhnout tzv. prediktivní testování (testování zdravé osoby v riziku) v rodině. Jedná se o cílenou detekci familiární mutace BRCA genu, která byla již dříve prokázána v rodině. Vyšetření se provádí po dosažení 18 let věku. V případě BRCA genů se neprovádí z etických důvodů prenatální vyšetření plodu na přítomnost mutace, po etické i technické stránce je ale možná preimplantační diagnostika, která se provádí jen na vybraných pracovištích.(4) V případě, že není prokázána mutace ani jednoho z BRCA genů, je pro příbuzné ženy počítáno empirické riziko vzniku karcinomu prsu, nejčastěji jsou využívány Clausovy tabulky využívající údaje z genealogie (počet příbuzných s ca prsu, jejich věk a koeficient příbuznosti s posuzovanou) – viz www. linkos.cz.(6) V případě zvýšeného rizika je těmto ženám doporučováno preventivní sledování s ohledem na míru zvýšeného rizika karcinomu prsu.(2, 3, 4) (Tab. 4).

Tab. 4 Doporučené schéma sledování žen s pozitivní rodinnou
anamnézou ca prsu, kde není prokázána mutace BRCA genů nebo nebylo provedeno molekulárněgenetické vyšetření

Podmínkou provedení molekulárněgenetického vyšetření je podpis informovaného souhlasu pacientem/-kou, kterému předchází informace klinického genetika o navrhovaném genetickém vyšetření, jeho přínosech pro pacienta a jeho rodinu, jeho rizicích plynoucích z pozitivity testu, v případě negativity testu nevyloučení možné dědičnosti z důvodu technických limitů metody, dále o možném psychologickém dopadu na pacienta především v případech pozitivity testu, a současně i možnostech diskriminace v zaměstnání a uzavírání pojistek.

Prediktivní vyšetření – testování zdravých osob v riziku onemocnění buď vyloučí vysoké hereditární riziko onemocnění, nebo toto riziko potvrdí. Pokud při prediktivním vyšetření není prokázána u testované ženy familiární mutace BRCA genu, empirické riziko karcinomu prsu se nerovná populačnímu riziku, ale zůstává asi dvojnásobné z důvodu možných společných modifikujících genů, fenokopie.(7, 8) Proto by ženy negativně testované na familiární mutaci BRCA genů měly být sledovány jako ženy se středním rizikem nádoru prsu. Ženy, které nesou mutaci BRCA genu, jsou radiosenzitivnější než bez mutace, riziko se zvyšuje s nakumulovanou dávkou a čím je žena mladší, tím je vyšší riziko. To by mělo mít vliv na volbu metody preventivního sledování a nevystavovat BRCA pozitivní ženy zbytečně ionizujícímu záření. Doporučení ke sledování u BRCA pozitivních viz Tab. 5.(2, 3, 4)

Tab. 5 Sledování zdravých žen a mužů – nosičů mutací genů BRCA1/2

U žen, u kterých je prokázána mutace BRCA genů, je vhodné zvážit profylaktické chirurgické výkony – profylaktickou bilaterální adnexektomii a profylaktickou bilaterální mastektomii. Tyto preventivní chirurgické výkony, pokud jsou dobře načasovány, významně snižují riziko onemocnění karcinomu prsu a ovaria (Tab. 6).(2, 3, 4) Profylaktická mastektomie by měla být prováděna ve specializovaném centru plastické chirurgie, nejlépe odstraněním co největší části prsní žlázy. Pokud je pacientka po mastektomii pro karcinom prsu a je u ní plánována rekonstrukční plastická operace prsu, je vhodné vyčkat na výsledek molekulárněgenetického vyšetření BRCA genů, v případě pozitivity přítomnosti mutace je možné současně provést profylaktickou mastektomii zdravé prsní žlázy s následnou rekonstrukcí obou prsů. Po rekonstrukci je vhodné prsy sledovat radiodiagnostickými metodami i nadále.

Tab. 6 Preventivní chirurgické výkony u BRCA pozitivních žen

Včas provedená profylaktická adnexektomie může snížit riziko karcinomu vejcovodu a vaječníku na reziduální riziko cca 3 %, vzácně ale může po této operaci dojít ke vzniku karcinomu peritonea. Pacientka po profylaktické adnexektomii by proto i nadále měla být gynekologicky sledována.(3, 9) Gen CHEK2 Mutace tohoto genu zvyšují riziko vzniku karcinomu prsu asi 2-4krát. Mírně zvyšují i riziko některých jiných nádorů: štítné žlázy, plic, ovaria, prostaty, mozku, osteosarkomu (podobné spektrum ca jako u syndromu Li-Fraumeni). U nosiček mutace je vhodné dodržovat plán preventivního sledování jako u žen s rizikem ca prsu nad 20 %. Prediktivní testování je možné, je nutné vždy brát v úvahu, že mutace genu CHEK2 nemusí být a hlavní dědičnou příčinou vzniku ca v rodině. U zdravých žen negativně prediktivně testovaných na přítomnost mutace v CHEK2 genu je navrhováno preventivní sledování podle empirického rizika.(2, 3, 4)

Li-Fraumeni syndrom Gen TP53 Zárodečná mutace genu TP53 predisponuje jedince k onemocnění širokým spektrem nádorů v jakémkoli věku.(10) Nádory typické pro Li-Fraumeni syndrom (LFS) jsou: sarkomy (měkkých tkání, kostí), ca prsu (časný nástup), nádory mozku, leukémie. Typické jsou nádory dětského věku: adrenokortikální nádory, nádory choroidálního plexu (papilokarcinom, event. papilom) (Obr. 2). Molekulárněgenetické vyšetření se provádí u dospělých i dětí, pokud mají nádor typický pro syndrom Li-Fraumeni a jsou splněna indikační kritéria. Existuje několik kritérií testování na zárodečnou mutaci genu TP53,(10) nejčastěji se využívají modifikovaná kritéria podle Chompretové – Tab. 7. Pravděpodobnost záchytu mutace genu TP53 je při splnění těchto kritérií cca 20 %. Molekulárněgenetické vyšetření indikuje vždy klinický genetik, pacient by měl být plně informován o charakteru syndromu LFS a podepsat informovaný souhlas s vyšetřením.

Obr. 2 Rodokmen rodiny se syndromem Li-Fraumeni

Tab. 7 Li-Fraumeni syndrom, indikační kritéria pro testování TP53
(modifikovaná kritéria podle Chompretové – 2008)

V případě prokázání mutace genu TP53 v rodině je možné provést prediktivní testování zdravých osob v rodině, sporné je provedení tohoto vyšetření u dětí, doporučuje se provést až po dosažení 18 let věku.(10, 11) Do té doby se doporučuje preventivní sledování všech dětí v riziku. Vzhledem k výskytu dětských nádorů je nutné hodnotit individuálně situaci v rodině a vhodnost prediktivního testování u dětí. Je možné v rodině nabídnout prenatální a preimplantační diagnostiku, na vybraných pracovištích, vždy po konzultaci s klinickým genetikem. Preventivní sledování osob s prokázanou zárodečnou mutací genu TP53 je velmi obtížné, je zaměřeno spíše na sledování celkového zdravotního stavu než cílenou detekci nádoru.

U dětí jsou indikována 1krát ročně tato vyšetření: celkové fyzikální vyšetření (event. 2krát ročně), výška, váha, TK, u chlapců vyšetření genitálu, vyšetření krevního obrazu, moči (chemicky + sedimentu), UZ břicha se zaměřením na ledviny, nadledviny, játra, pankreas, neurologické vyšetření, v případě neurologické symptomatologie vyšetření CNS pomocí MRI, oční vyšetření (k vyloučení nitrolební hypertenze), další vyšetření specificky v závislosti na manifestaci v konkrétní rodině (např. v rodinách s výskytem nádoru mozku v dětském věku screening CNS pomocí MRI). U dospělých jsou indikována 1krát ročně tato vyšetření: fyzikální vyšetření 1krát ročně, kožní vyšetření 1krát ročně, krevní obraz, vyšetření moče chemicky + sedimentu, UZ břicha, dále jsou indikována vyšetření kolonoskopické 1krát za 2-3 roky od 30 let (od 20 let vyšetření stolice na okultní krvácení 1krát ročně), gastroskopie 1krát za 3 roky od 35 let, v případě GIT symptomatologie (bolest, dyspepsie…) ihned kolonoskopické a gastroskopické vyšetření, zvážení dalších vyšetření (CT, MRI), PET vyšetření 1krát ročně, neurologické vyšetření a MRI mozku 1krát ročně.

U žen kromě výše uvedených vyšetření se dále indikuje od 16 let samovyšetřování prsů 1krát měsíčně, klinické vyšetření prsů 2krát ročně a UZ prsů 2krát ročně, od 20 let dále MRI prsů 1krát ročně, gynekologické vyšetření 2krát ročně včetně vaginálního UZ od 18 let.
U mužů kromě výše uvedených vyšetření se dále indikuje od 18 let samovyšetřování varlat 1krát měsíčně, vyšetření varlat onkologem 1krát ročně, od 40 let vyšetření prostaty urologem a antigenu PSA 1krát ročně. Další vyšetření jsou indikována specificky v závislosti na manifestaci syndromu Li-Fraumeni v konkrétní rodině.(10) Vzhledem k radiosenzitivitě osob s germinální mutací genu TP53 je vhodné dávat přednost vyšetřovacím metodám jiným než na bázi ionizujícího záření.
Rodina by měla být informována o tom, jakých příznaků si všímat a ihned navštívit lékaře (hematomy, bledost, nechutenství, zvracení, bolesti hlavy – déletrvající, a jiné nevysvětlitelné bolesti, nevysvětlitelné horečky, rezistence, krvácení ve stolici nebo hematurie, poruchy vidění, závratě, déletrvající kašel, u dětí neprospívání).

Peutz-Jeghers syndrom

Gen STK11 Peutz-Jeghers syndrom je vzácný syndrom hereditární nádorové dispozice. Je charakterizován asociací gastrointestinálních polypů s mukokutánními pigmentacemi. Gastrointestinální polypy mají charakter hamartomatózních polypů, nejčastěji se objevují v tenkém střevě, ale i v žaludku a tlustém střevě. Mohou vést k chronickému krvácení a anémii, opakovaným obstrukcím a intususcepcím vyžadujícím opakované operace. Kromě hamartomatózních polypů se v tlustém střevě může objevit i mnoho adenomatózních polypů, což může vést k záměně za některý jiný dědičný polypózní syndrom (familiární adenomatózní polypóza – FAP, atenuovaná FAP, MYH asociovaná polypóza). Z tohoto důvodu je nutné, aby v případě pochybností hodnotil histologii polypu zkušený histopatolog. Mukokutánní pigmentace se začnou objevovat v časném dětství jako tmavomodré až tmavohnědé makuly v okolí úst, na rtech, okolo očí, nostril, na bukální sliznici a perianálně, v dospělosti postupně vybledají (Obr. 3).(12, 13)

Obr. 3 Pigmentace na rtech u Peutz-Jeghers syndromu

Mutace genu STK11 způsobuje vyšší riziko různých malignit, kumulativní riziko karcinomu do 70 let je 81 %. Riziko nádoru GIT je 66 %, riziko nádoru prsu u žen je do 60 let 32 %. U nosičů mutace genu STK11 je významně zvýšené riziko gonadálních tumorů, u žen ovarií, vejcovodů, velmi agresivních tumorů děložního hrdla, u mužů se jedná o nádory varlat ze Sertolliho buněk, které produkují estrogeny, toto vede ke gynekomastii.(12, 13) Molekulárněgenetické vyšetření genu STK11 indikuje klinický genetik, k posouzení vhodnosti vyšetření slouží kritéria podle Tomlinsona a Houlstona (Tab. 8).(12, 13, 14) Pokud je v rodině prokázána germinální mutace genu STK11, je možné nabídnout prediktivní vyšetření. Toto vyšetření je možné provést i u dětí, vzhledem ke klinickým projevům onemocnění již od dětství. Prenatální diagnostika je možná v rodinách, kde je prokázána kauzální mutace, rodiny by měla pečlivě zvážit, zda toto vyšetření podstoupí. Preimplantační diagnostika je možná v závažných případech na vybraných pracovištích po pečlivé konzultaci s klinickým genetikem.
Pacient, u kterého je prokázána mutace genu STK11, by měl být pečlivě sledován, především se zaměřením na GIT.

Tab. 8 Indikace k vyšetření genu STK11 – kritéria podle Tomlinsona a Houlstona

Sledování začíná cca ve věku 8 let, i když jsou zaznamenány případy, že se polypy objevily i před 6. rokem života. Od 8 let se provádí celkové fyzikální vyšetření, rutinní krevní testy (krevní obraz) 1krát ročně, každé 2 roky jsou doporučovány gastroduodenoskopie a kolonoskopie, kapsulární endoskopie tenkého střeva. Větší polypy by měly být vždy odstraněny endoskopicky, event. operačně pro vysoké riziko intususcepce a ileu. Od 25 let by měl být 1krát ročně proveden UZ břicha + endoskopický UZ k časné detekci ca pankreatu + marker CA 19.9 1krát za 1-2 roky. U žen navíc od puberty sledování zaměřeno na časnou detekci karcinomu prsu a gynekologického karcinomu, zahrnuje samovyšetřování prsů 1krát měsíčně, od 20 let 1krát za 6-12 měsíců vyšetření prsů klinikem, UZ prsů 1krát ročně, od 25 let MRI prsů 1krát za 2 roky, od 18 let pravidelné gynekologické vyšetření 1krát za 6 měsíců, UZ malé pánve, cervikální cytologie a CA125 1krát ročně. Po ukončení reprodukce je vhodné zvážit preventivní hysterektomii a adnexektomii. U mužů je sledování navíc zaměřeno na časnou detekci karcinomu varlat, od 20 let je doporučováno vyšetření varlat klinikem, včetně event. UZ vyšetření 1krát ročně, sledování gynekomastie.(12, 13) Pacienti by měli být poučeni, že v případě příznaků, které by mohly svědčit o některé z malignit, měli by být ihned vyšetřeni i mimo plán preventivních kontrol.

Cowden syndrom

Gen PTEN Cowden syndrom je charakterizován výskytem mnohočetných hamartomů.(15, 16, 17, 18, 19) Charakteristické jsou kožní a slizniční projevy ve smyslu hamartomatózních lézí, včetně papilomů rtů a sliznic, papilomatózní papuly v dutině ústní, trichilemomy, hamartomy prsů a střeva, keratóza kůže, lipomy, fibromy, častá je makrocefalie +2-3SD (SD = skóre směrodatné odchylky, +2-3SD odpovídá 97.-99. percentilu), může se vyskytnout dysplastický gangliocytom mozečku, epilepsie (Obr. 4, 5).

Obr. 4 Cowden syndrom, rozbrázděný jazyk

Obr. 5 Cowden syndrom – veruka na ruce

Syndrom se manifestuje do konce 2. dekády života u více než 90 % jedinců. Onemocnění je spojeno s vysokým rizikem nádorových onemocnění, zejména karcinomu prsu, benigních i maligních nádorů štítné žlázy, méně často nádorů urogenitálního traktu, plic, melanomů, retinálních gliomů, kožních nádorů a mozkových nádorů. Celoživotní riziko karcinomu prsu u žen je 25-50 % s průměrným věkem diagnózy 38-46 let, byl popsán i karcinom prsu u mužů. Zvýšené je riziko multifokálních a oboustranných nádorů. Celoživotní riziko karcinomu štítné žlázy je 10 %, histologicky se jedná o folikulární, event. papilární karcinom štítné žlázy, nikdy medulární karcinom štítné žlázy. Riziko karcinomu endometria je cca 5-10 %. Vzácným tumorem CNS je dysplastický gangliocytom mozečku (Lhermitte-Duclos Disease). Není vyšší riziko kolorektálního karcinomu, i když se vyskytují četné polypy.

Další z možných nádorů jsou kožní karcinomy, karcinomy ledvin, mozkové tumory. Kterýkoliv orgán mohou postihnout vaskulární malformace. Při rozhodování o testování na přítomnost mutace genu PTEN by pacient měl splňovat diagnostická kritéria, která jsou rozdělena do 3 kategorií – na patognomická, velká a malá kritéria.(15, 16, 17, 18, 19) Molekulárněgenetické vyšetření indikuje klinický genetik podle toho, do jaké míry jsou která kritéria splněna. Pokud je v rodině prokázána mutace genu PTEN, je možné provést prediktivní vyšetření. Před dosažením 18 let věku je vhodné v rodinách, kde se očekává možnost časné manifestace choroby. Prenatální i preimplantační diagnostika jsou možné, vždy je nutná konzultace klinickým genetikem a naplánování tohoto vyšetření na vybraných pracovištích.

Sledování pacientů je zaměřeno především na časnou detekci nádorových onemocnění, začíná v 18 letech nebo o 5 let dříve, než byl nejčasnější výskyt karcinomu v rodině, se zaměřením na kožní léze a oblast krku zahrnující 1krát ročně UZ vyšetření štítné žlázy a kožní vyšetření a dále 1krát ročně vyšetření moči, od 25-30 let UZ břišních orgánů, v 50 letech kolonoskopii (pokud se příznaky neobjeví dříve). Pokud jsou nalezeny jen hamartomy, pak 1krát ročně stolice na okultní krvácení, kolonoskopie 1krát za 5 let. U žen je toto sledování navíc zaměřeno na časnou detekci karcinomu prsu a karcinomu endometria, zahrnující od 18 let samovyšetření prsů 1krát měsíčně, od 25 let 1krát ročně vyšetření prsů klinikem, nebo je toto vyšetření zahájeno o 5-10 let dříve, než byl nejčasnější výskyt karcinomu prsu v rodině, od 25 let 1krát za 6 měsíců UZ vyšetření prsů, od 30-35 let 1krát ročně MRI + mamografie nebo je toto vyšetření zahájeno o 5-10 let dříve než byl nejčasnější výskyt karcinomu prsu v rodině. U premenopauzálních žen se doporučuje 1krát ročně aspirační biopsie endometria od 35-40 let, nebo začít o 5-10 let dříve, než byl nejčasnější výskyt karcinomu endometria v rodině, u postmenopauzálních žen 1krát ročně transvaginální UZ s biopsií suspektních ložisek. U mužů je navíc doporučováno 1krát měsíčně samovyšetření prsů.(15, 16) Pacient by měl být poučen o příznacích vyskytujících se malignit a nutnosti odborného vyšetření v případě obtíží mimo plánovanou dispenzární kontrolu.

Familiární difúzní karcinom žaludku (HDGC)

Gen CDH1 Jedná se o vzácný autosomálně dominantní syndrom hereditární nádorové predispozice, dominuje difúzní karcinom žaludku, nízce diferencovaný adenokarcinom infiltrující žaludeční stěnu, aniž by tvořil zřetelnou nádorovou masu. Průměrný věk manifestace hereditárního difúzního karcinomu žaludku je 38 let (rozpětí 14-69 let).(20) Kumulativní riziko karcinomu žaludku je u mužů je 67 %, u žen 83 %. U žen je významně zvýšené riziko karcinomu prsu, toto riziko je 39 %, histologicky se jedná o lobulární typ karcinomu prsu.(21) O tomto syndromu uvažujeme, pokud se v rodině jedná o opakovaný výskyt ca žaludku, histologicky se jedná o difúzní typ karcinomu žaludku, buňky mají tvar pečetního prstenu, v rodině se kromě difúzního karcinomu žaludku vyskytuje určitý histologický typ nádoru tlustého střeva a lobulární karcinom prsu. Před molekulárněgenetickým vyšetřením je nezbytně nutná velmi pečlivá a citlivá konzultace klinického genetika, především při prediktivním vyšetření – tj. testování zdravé osoby v riziku nosičství mutace genu CDH1. Preventivní sledování k časné detekci tohoto typu karcinomu žaludku selhává, metodou volby je preventivní gastrektomie(20) s následným doživotním omezením, co se týče příjmu potravy; toto může být pro pacienta psychicky velmi náročné. Vzhledem ke zvýšenému riziku karcinomu prsu by ženy-nosičky mutace genu CDH1 měly každý měsíc provádět samovyšetření prsů, podstupovat každých 6 měsíců pravidelné vyšetření prsů specialistou, zahrnující klinické vyšetření a vyšetření MRI, jež je více senzitivní u lobulárního typu karcinomu prsu, který je velmi obtížné zachytit klinickým vyšetřením a mamografií.(21)

Závěr

Malignitou onemocní každý třetí jedinec, nádorová onemocnění jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí. Nejčastěji se jedná o sporadické karcinomy ve vyšším věku, i když v některých se nádorová onemocnění vyskytují častěji. V tomto případě má na vznik nádorového onemocnění největší vliv zevní prostředí. V některých rodinách se častěji opakují určité typy malignit, objevují se již v mladším věku, dokonce i v dětském věku, jedná se často o nádorové duplicity a bilaterální onemocnění párových orgánů. Současně mohou být přítomny i nenádorové projevy, které jsou typické pro určitý syndrom hereditární nádorové dispozice. Tyto syndromy jsou nejčastěji dědičné autosomálně dominantně s velmi vysokou penetrancí a způsobují cca 5-10 % malignit v populaci. V současné době je těchto syndromů popsána celá řada. Nejčastější karcinom u žen je karcinom prsu, který se vyskytuje u 6-7 % žen. Genů, jejichž mutace významně zvyšuje riziko karcinomu prsu, je v současně době několik, nejčastěji vzniká dědičný karcinom prsu v důsledku mutace BRCA genů. Je nutné myslet i na ostatní geny zodpovědné za vznik karcinomu prsu, jako jsou TP53, STK11, PTEN a CDH1. Toto riziko významně zvyšuje i gen CHEK2.

Zhodnocení klinických údajů, genealogie a indikace k molekulárněgenetickému vyšetření patří do rukou zkušeného klinického genetika, který rozhodne, jakým směrem se molekulárněgenetické vyšetření pacienta bude ubírat. Samozřejmostí je vždy podrobné seznámení pacienta s plánovaným vyšetřením, jeho přínosem pro pacienta a jeho rodinu, jeho negativních stránek – především možné psychické zátěže pro pacienta v případě zachycení mutace, jeho možné negativní diskriminace v zaměstnání či uzavírání životní pojistky. Nezbytnou podmínkou zahájení molekulárněgenetického vyšetření je vždy podpis informovaného souhlasu pacientem a konzultujícím klinickým genetikem. V případě zachycení mutace v rodině je možné testovat rodinné příslušníky. Mutovaný gen zatím opravit neumíme, ale stanovíme plán preventivního sledování tak, aby v případě vzniku nádorového onemocnění bylo toto zachyceno co nejdříve, aby v dnešní době moderní onkologické léčby měl pacient možnost nádorové onemocnění co nejlépe zvládnout. Možností jsou i preventivní operace, které významně snižují riziko nádorového onemocnění. Např. preventivní adnexektomie u BRCA pozitivních, pokud je vhodně načasovaná, sníží riziko karcinomu ovaria na zbytková 2-3 %, sníží i o 50 % riziko karcinomu prsu. U některých dispozic je možná i prenatální diagnostika. U BRCA pozitivních se ale z etických důvodů neprovádí. V indikovaných případech je na specializovaném pracovišti možná i preimplantační diagnostika k zamezení narození dítěte s hereditární nádorovou dispozicí.

Podpořeno projektem VZ FNM č. MZO FNM 2005.


O autorovi: MUDr. Alena Puchmajerová
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Ústav biologie a lékařské genetiky

e-mail: alena.puchmajerova@lfmotol.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!