Klinický význam mírné hyperhomo cysteinémie

Homocystein je neesenciální sirná aminokyselina, která je meziproduktem metabolické přeměny methioninu na cystein. Od poloviny 90. let je známo, že zvýšení koncentrace Hcy, hyperhomocysteinémie, se častěji vyskytuje u kardiovaskulárních chorob…

Doc. MUDr. Aleš Žák, DrSc., MUDr. Miroslav Zeman, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, IV. interní klinika

Klíčová slova

hyperhomocysteinémie • riziko kardiovaskulárních chorob • léčba hyperhomocysteinémie

Úvod

Homocystein (Hcy) je neesenciální sirná aminokyselina, která je meziproduktem metabolické přeměny methioninu na cystein. Od poloviny 90. let je známo, že zvýšení koncentrace Hcy, hyperhomocysteinémie (hHcy), se častěji vyskytuje u kardiovaskulárních chorob – ischemické choroby srdeční (ICHS), cévních onemocnění mozku (COM) a ischemické choroby dolních končetin (ICHDK)(1). Byla také zjištěna asociace hHcy s tromboembolickou nemocí (TEN)(2).

Hyperhomocysteinémie byla častěji prokazována i u dalších onemocnění (Alzheimerova choroba, demence a poruchy kognitivních funkcí); hHcy u gravidních je spjata s rekurentními spontánními aborty i abrupcemi placenty. Předpokládá se kauzální souvislost hHcy s rozštěpovými vadami páteře, defekty uzavírání nervové trubice i poruchami morfogeneze srdce a obličeje(3, 4).

===== Struktura a biochemie homocysteinu =====
Homocystein je 2-amino-4-merkapto-máselná kyselina. V organismu se Hcy vyskytuje jako volný nebo vázaný na krevní bílkoviny disulfidickými či amidovými vazbami. Homocystein byl izolován v různých molekulárních formách: jako Hcy (redukovaná forma, 1–2 %), homocystin (oxidovaná forma, 5–10 %) a smíšené disulfidy Hcy (5–10 %). Za fyziologických podmínek činí podíl vázaného Hcy (protein-disulfid) 70–90 % z koncentrace celkového Hcy(4, 5). Homocystein vytváří také vysoce reaktivní homocystein-thiolakton (Hcy-TL). In vivo je syntéza Hcy-TL spřažena s proteosyntézou a Hcy je v této formě transportován z buněk do extracelulárního prostředí(6). Molekulární formy Hcy, které se vyskytují v plazmě, jsou znázorněny na Obr. 1. Homocystein je intermediárním produktem metabolismu methioninu. Jeho exogenním zdrojem jsou proteiny potravy. Metabolismus Hcy protíná dvě metabolické dráhy: remetylační a transsulfurační. Přeměna Hcy na methionin je podmíněna přítomností kyseliny listové, vitamínu B2 a B12 či betainu v alternativní reakci.





Transsulfurační dráha je ireverzibilní; Hcy kondenzuje se serinem za vzniku cystathioninu. Reakce je katalyzována cystathionin-beta syntázou (CBS), jejíž aktivita je závislá na vitamínu B6. Cystathionin je štěpen na cystein a a-ketobutyrát g-cystathionázou. Tato reakce je rovněž závislá na vitamínu B6. Cystein je dále metabolizován různými způsoby v závislosti na typu tkáně (Obr. 2)(1, 4, 6).

Z intracelulárního prostoru je Hcy ve formě Hcy-TL transportován extracelulárně (Obr. 3)(6). V současné době se předpokládá těsné propojení regulace obou metabolických drah, ve kterých klíčovou roli hraje molekula S-adenosylmethioninu (SAM), který alostericky inhibuje metylen-tetrahydrofolátreduktázu (MTHFR) a alostericky aktivuje CBS (4, 5).

Hyperhomocysteinémie

Normální koncentrace celkového Hcy v plazmě nalačno je v rozsahu od 5,0 do 14,9 mmol/l. Koncentrace celkového Hcy nalačno přesahující tuto hranici jsou označovány za hyperhomocysteinémii. Rozlišují se tři stupně; mírná hHcy s hodnotami do 30,0 mmol/l, středně těžká hHcy s hranicí do 100,0 mmol/l, těžké formy tuto koncentraci přesahují. Zvýšení koncentrace Hcy po zátěži methioninem (0,1 g methioninu/ kg tělesné hmotnosti) se označuje jako pozátěžová hHc nebo methioninová intolerance. Předpokládá se, že vyšetřením bazálních koncentrací celkového Hcy se odhalí jedna polovina až dvě třetiny postižených(2, 3, 4, 5). Jako hraniční koncentrace celkového Hcy po zátěži (6 h) se v naší populaci udávají koncentrace 47,0 mmol/l u mužů a 45,0 mmol/l u žen. Prevalence mírné hHcy v populaci, která byla diagnostikována vyšetřením celkového Hcy nalačno i po zátěži methioninem, se odhaduje na 1 : 70(1, 4, 5).

Hyperhomocysteinémie je metabolický syndrom, který může být způsoben celou řadou genetických, nutričních, metabolických příčin a chorobných stavů, v důsledku zvýšené tvorby Hcy nebo jeho zpomaleného odbourávání v transsulfurační či remetylační cestě(3, 5, 7). K manifestaci hHcy dojde zpravidla při interakci exogenních faktorů s endogenními činiteli. Indikace k vyšetření celkového Hcy v plazmě jsou uvedeny v Tab. 1.





Příčinou těžké hHcy je zpravidla deficience CBS, MTHFR i enzymů metabolické přeměny metyl-kobalaminu(3, 4).

Mírná nebo středně závažná hHcy je způsobena nejčastěji termolabilní variantou MTHFR a exogenními příčinami. Mezi ně patří (sub)klinické karence vitamínu B12, kyseliny listové a vitamínu B2(8, 9). Methioninová intolerance bývá nejčastěji zapříčiněna heterozygocií deficience CBS (odhad její prevalence v USA je 1 : 300) a (sub)klinickou karencí vitamínu B6. Subklinické formy hypovitaminóz (kyseliny listové, vitamínu B2, B6 a B12) jsou relativně časté a poskytují vysvětlení pro zvýšené koncentrace Hcy v populačním měřítku(10, 11).

Stavy, které jsou asociovány se zvýšením koncentrace celkového Hcy v plazmě, jsou uvedeny v Tab. 2.

Předpokládá se, že až 50 % hHcy může být podmíněno dědičnými odchylkami a má familiární podklad. Ke geneticky podmíněným příčinám hHcy patří mutace, které sníží aktivitu enzymů účastnících se metabolického cyklu methioninu, Hcy a cystathioninu(3).

Nejčastější geneticky podmíněnou příčinou mírné hHcy je termolabilní mutace MTHFR. Jedná se o autosomálně recesívní znak, který je způsoben bodovou mutací (677C® T) vedoucí k substituci alaninu 222 valinem v molekule enzymu(3, 10).

Homozygocie mutace termolabilní MTHFR (C677T) se vyskytuje u 10 až 20 % osob běžné populace a heterozygocie bývá přítomna u 30 až 40 % osob(10, 12). Hyperhomocysteinémie podmíněná genotypem TT se statisticky významně sdružuje s ICHS. Nositelé genotypu TT mají ve srovnání s genotypem CC (resp. CT) v průměru vyšší koncentrace celkového Hcy o 2–4 mmol/l. K hHcy u těchto osob dojde při nízkém dietním přísunu kyseliny listové a riboflavinu. Relativní riziko ICHS u nositelů genotypu TT, vyjádřené poměrem šancí (Odds Ratio, OR) činí 1,16. Studie European Concerted Action Project prokázala, že genotyp TT enzymu MTHFR zvyšoval riziko ICHS převážně interakcí s hHcy a nízkými hladinami folátu. U genotypu CC a CT se jako rizikový faktor ICHS podílí vedle hHcy klasické rizikové faktory aterotrombózy, jako jsou hypercholesterolémie, kouření, arteriální hypertenze a další, které současně se zvyšováním rizika ICHS zvyšují také koncentrace celkového Hcy(12).Někteří autoři předpokládají, že hHcy per se není rizikovým faktorem ICHS (resp. aterosklerózy), ale marker subklinické karence folátu (případně vitamínu B12 a B6), které mohou nezávisle na koncentracích celkového Hcy zvyšovat riziko ICHS(10).

Deficience CBS je nejčastější příčinou klasické hereditární homocystinurie. V lokusu pro CBS bylo popsáno více než 100 (většinou privátních) mutací. Heterozygocie pro deficit CBS byla považována za příčinu methioninové intolerance s mírnou hHcy asociovanou s aterosklerózou(3).

Koncentrace Hcy jsou u žen o 10–20 % nižší než u mužů. U žen dochází po menopauze ke zvýšení koncentrace celkového Hcy, které pak mohou převýšit jeho koncentrace u mužů stejného věku(4).

Během stárnutí dochází k postupnému zvyšování hladiny Hcy zhruba o 5 % na každých 10 let věku. Změny se přisuzují sníženému přísunu vitamínů a kofaktorů dietou, jejich nižší absorpci i poklesu enzymových aktivit methioninového cyklu(4).

Kouření cigaret zvyšuje hladiny Hcy v průměru o 20 % v důsledku zvýšené konzumpce kyseliny listové a vitamínů B6 a B12(4).

Opakovaně byly prokázány negativní korelace mezi přísunem folátu, vitamínu B2, B6 a B12 potravou na straně jedné a koncentracemi Hcy na straně druhé(13, 10). Asociace mezi koncentrací Hcy a mikronutrienty byla potvrzena také ve Framinghamské studii. V této a dalších studiích bylo prokázáno, že k hHcy vede příjem folátu nižší než 400 mg denně(11).

Nadměrný příjem etylalkoholu pravděpodobně interferuje s metabolismem folátu na několika úrovních a zvyšuje tak koncentrace Hcy. Také kouření, konzumace kávy i nižší fyzická aktivita jsou spojovány s mírnou hHcy. K mírnému zvýšení koncentrace celkového Hcy by mohl vést i zvýšenýpříjem methioninu potravou(5).

Předpokládá se, že i omezený přísuncholinu potravou by mohl limitovat remetylaci Hcy na methionin, katalyzovanou betain-homocystein metyltransferázou, a podílet se etiologicky na vzniku mírné hHcy(4).

Významné zvýšení koncentrace celkového Hcy bylo pozorováno u různých chorobných stavů.

U nádorových onemocnění, jako jsou lymfoblastická leukémie a některé solidní nádory, byla popsána mírná hHcy(4).

Pacienti s chronickou renální insuficiencí vykazovali zhruba 2krát až 4krát vyšší koncentrace Hcy než kontrolní osoby. U chronické renální insuficience existuje těsná pozitivní korelace koncentrací Hcy a kreatininu i Hcy s glomerulární filtrací; hHcy je zde spíše důsledkem poruchy metabolismu Hcy než jeho snížené exkrece(7, 13).

Hyperhomocystenémie po transplantacích srdce a ledvin se přisuzuje podávání cyklosporinu(4).

Koncentrace Hcy ovlivňuje celá řada léků, jako je metotrexát, oxid dusný, fenytoin, karbamazepin, azaribin, 17-b-estradiol a DL-penicillamin. Azaribin antagonizuje působení vitamínu B6. Theofylin inhibuje pyridoxinkinázu a zvyšuje pozátěžové koncentrace Hcy. Léčba hyperlipidémie niacinem zvyšovala koncentrace Hcy zhruba o 45 %, stejně jako podávání thiazidových diuretik. Nověji byl popsán vzestup koncentrace Hcy po léčbě fibrátyi po podávání biguanidů(4). Léčba idiopatických střevních zánětů sulfasalazinem bývá, nezávisle na koncentracích relevantních vitamínů, spojena s mírnou hHcy(5).

Screening hHcy by měl být prováděn minimálně s odstupem 12 týdnů po těžkém systémovém onemocnění. Reakce akutní fáze snížila po inzultu (akutní infarkt myokardu nebo mozková cévní příhoda) koncentrace Hcy o 20 až 30 %. Poté v následujících 3 až 6 měsících se koncentrace Hcy vyrovnaly na původní hodnoty(2, 4).

===== Hyperhomocysteinémie =====

===== a riziko kardiovaskulárních =====

===== onemocnění =====
Z populačního hlediska se mírné hHcy přisuzovalo zhruba 10% riziko pro vznik ICHS. Předpokládá se, že zvýšení koncentrace Hcy o 5 mmol/l představuje zvýšení rizika ICHS zhruba o 20 % a je ekvivalentní nárůstu koncentrace celkového plazmatického cholesterolu o 0,52 mmol/l(1).

Koncentrace Hcy jsou u symptomatických nemocných s klinickými projevy aterosklerózy asi o 10 až 40 % vyšší než u kontrolních osob(2, 7, 13). Předpokládá se, že asi polovinu kardiovaskulárních komplikací u mírné hHcy představuje žilní trombóza a TEN(2).

Většina retrospektivních průřezových studií (cross-sectional) a srovnávacích (case-control) studií prokázala u osob s ICHS, COM a ICHDK vyšší průměrné koncentrace celkového Hcy nalačno i po zátěži methioninem nebo vyšší frekvenci mírné hHcy. Ta představovala v retrospektivních studiích zvýšené relativní riziko ICHS, vyjádřené poměrem šancí (OR) v hodnotách 2,90–6,65(1, 5, 7, 13).

Výsledky prospektivních studií zabývajících se vztahem hHcy a ICHS či COM u zdravých osob jsou kontroverzní. V řadě studií nebyly u nemocných s aterosklerotickými komplikacemi zjištěny ani významně vyšší koncentrace celkového Hcy ani významná vazba hHcy s aterosklerotickými komplikacemi. V prospektivních studiích se rovněž zjistilo, že relativní riziko (vyjádřené jako OR) aterosklerózy ve spojení s hHcy bylo v prvních letech sledování vyšší (OR ~ 3,0) než po delší době, kdy došlo k jeho zmírnění (OR ~ 1,3)(7, 13).

Nedávná meta-analýza prospektivních studií prokázala sice slabou, ale statisticky významnou asociaci mezi koncentracemi celkového Hcy a rizikem kardiovaskulárních chorob u zdravých osob. Předpokládá se, že přibližně 25% změna běžných koncentrací celkového Hcy (ekvivalentní 3 mmol/l) je asociována zhruba s 11% změnou relativního rizika ICHS a 19% změnou relativního rizika COM(14).

Na rozdíl od slabé asociace mezi hHcy a kardiovaskulárními onemocněními, zjištěné v prospektivních studiích u zdravých osob, sledování nemocných s ICHS, systémovým lupus erythematodes, renálním selháním, diabetes mellitus či TEN prokázalo, že hHcy je u těchto osob velmi silným prediktorem kardiovaskulární mortality a morbidity(2, 4, 5, 13).

Závěry dříve publikovaných studií nadhodnocovaly význam mírné hHcy zhruba dvojaž trojnásobně. Ve studii European Concerted Action Project bylo u osob s hHcy (celkový Hcy > 12,0 mmol/l) prokázáno 2,2krát vyšší riziko ve srovnání s osobami s koncentrací celkového Hcy

Mechanismy postižení

cévní stěny

u hyperhomocysteinémie

Cytotoxické působení Hcy na cévní stěnu lze na molekulární úrovni vysvětlit dvěma mechanismy. Podle přímé hypotézy by mohl Hcy-TL měnit funkci endoteliálních buněk a hladkých svalových buněk cév reakcí s jejich bílkovinnými složkami, případně účinek by mohl být zprostředkován aktivací receptoru(-ů) molekulou Hcy. Nepřímá hypotéza předpokládá, že cytotoxicita Hcy vychází z jeho (auto)oxidace a z následného oxidačního stresu(3, 4, 5).

Hyperhomocysteinémie indukuje aterotrombózu řadou mechanismů, mezi které patří funkční a morfologické poškození endoteliálních buněk (i), zvýšená adhezivita a agregabilita destiček (ii), poruchy koagulační kaskády a fibrinolýzy (iii), modifikace lipoproteinu [a] a poruchou fibrinolýzy (iv), vznik minimálně modifikovaných LDL (v), působení Hcy-TL na LDL a indukce proliferace hladkých svalových buněk cév, související s přímou aktivací diacyl-glycerol dependentní proteinové kinázy (DAG dependentní PKC) zprostředkované aktivací N-metyl-D-aspartátového receptoru působením Hcy (vi)(3, 4). Homocystein vazbou sulfhydrylové skupiny na lipoprotein [a] (Lp[a]) zvyšoval jeho afinitu k fibrinu Vazbou Hcy k Lp[a] se inhibovala také aktivace plazminogenu, a tím i fibrinolýza(4). Působením Hcy-TL vzniká chemicky modifikovaný LDL; částice s podobnými biologickými vlastnostmi, jaké mají oxidativně modifikované LDL (16). Předpokládá se, že oxidativně modifikované částice LDL mají význam v iniciaci počátečních stadií aterosklerózy, indukci endoteliální dysfunkce i aktivaci endotelu. Autooxidace Hcy je spojena se syntézou superoxidového aniontového radikálu (O2¶-), peroxidu vodíku (H2O2) a hydroxylového aniontu (OH-). In vitro indukuje hHcy zvýšenou oxidaci částic LDL(4). Prooxidační účinky Hcy se mohou projevit na několika úrovních. Akutní hHcy, indukovaná methioninovou zátěží, vede intravaskulárně k indukci oxidace plazmatických LDL(17). Další prooxidační účinky Hcy jsou spojeny s endoteliální dysfunkcí. Lidským endoteliálním buňkám chybí alternativní transmetylační a transsulfurační metabolická dráha. Proto má cévní endotel pouze omezenou kapacitu metabolizovat Hcy. Hyperhomocysteinémie v buňkách endotelu je spojena se zvýšením koncentrace S-adenosylhomocysteinu, které inhibují S-adenosylmethionin-depedentní metylaci. Cévní výstelka je citlivá na oxidační stres, který je indukovaný hHcy, protože Hcy inhibuje endoteliální izoformu glutathionperoxidázy(4). Zvýšená produkce superoxidu (O2¶-) vede k přeměně oxidu dusnatého (NO) na peroxinitrity (OONO-). Hyperhomocysteinémie také snižuje dostupnost NO reakcí Hcy s NO na S-nitrosohomocystein. Trvalé působení hHcy postupně odčerpává NO v obou výše zmíněných reakcích. Pokles produkce NO se připisuje dále také inhibici syntázy NO, zapříčiněné zvýšenými koncentracemi asymetrického dimetylargininu. Jeho zvýšené koncentrace se vyskytují u osob s akutní i chronickou hHcy(4). Konečným důsledkem je zvýšená produkce a koncentrace H2O2 a aktivace nukleárního faktoru kappa B (NF-k-B) se všemi důsledky – zvýšenou transkripcí m-RNA pro cytoadhezní molekuly, cytokiny, chemotaktické faktory (MCP-1, IL-8) a další(18). Snížená proliferace a obnova endoteliálních buněk způsobená hHcy je důsledkem inhibice syntézy DNA a zástavy buněčného dělení ve fázi G1 buněčného cyklu. V buňkách endotelu je hHcy spojena s elevací S-adenosylhomocysteinu, který inhibuje nitrobuněčné S-adenosylmethionin dependentní metyltransferázy. Důsledkem hHcy je hypometylace karboxylové skupiny proteinu p21(ras), spojená s jeho nižší aktivitou vedoucí k snížení proliferace a obnově buněk endotelu(4).Hyperhomocysteinémie zvyšovala koncentrace m-RNA cyklinu D1 i cyklinu A v tkáňových kulturách hladkých svalových buněk cév. Snížení dostupnosti a koncentrace NO v endoteliálních buňkách, indukované hHcy, oslabuje antiproliferační účinky NO na hladké svalové buňky cév(4).

Endoteliální dysfunkce vede k aktivaci NF-k-B, který v klidových buňkách hladké svaloviny cév indukuje expresi m-RNA proonkogenů (c-fos, c-jun, c-myc) a aktivuje MAP-kinázu. Výsledkem je transkripce genů pozdní odpovědi se stimulací syntézy DNA a indukcí proliferace(4, 5).

Jiným mechanismem je aktivace N-metyl–D-aspartátového (NMDA) receptoru, jehož ligandem je Hcy. Proliferace hladkých svalových buněk cév je spojena také s přímou aktivací diacylglycerol dependentní proteinové kinázy C(3, 4).

Hyperhomocysteinémie zvyšovala syntézu kolagenu v tkáňové kultuře hladkých svalových buněk cév a vedla také k akumulaci sulfonovaných glykosaminoglykanů. Acylace e-aminoskupin lysinu bránila stabilizaci kolagenních vláken a byla spojena s poklesem aktivit lysyloxidázy. V tkáňových kulturách hladkých svalových buněk cév indukovala hHcy zvýšenou syntézu a sekreci serinových elastáz, které mohou rozrušovat elastickou složku arteriální stěny a tím se podílet na rozvoji izolované systolické hypertenze(15).

Mezi nepříznivé účinky Hcy in vitro patří inhibice syntézy prostacyklinu (PGI2), aktivace faktoru V, X a XII, inhibice trombomodulin dependentní aktivace proteinu C a působení antitrombinu III. Hyperhomocysteinémie blokuje vazbu tkáňového aktivátoru plazminogenu (t-PA) na endoteliální buňky i poruchu sekrece a vazbu von Willebrandova faktoru, zvyšuje adhezivitu a agregabilitu destiček, indukuje expresi a zvýšení syntézy tkáňového faktoru i potlačuje expresi heparansulfátu(2, 4).

Léčba

hyperhomocysteinémie

V současné době se předpokládá, že optimální denní příjem kyseliny listové by měl činit 400 mg, vitamínu B6 1,7 mg a vitamínu B12 2,4 mg(1, 4).

Americká kardiologická společnost indikuje léčbu hHcy při koncentracích celkového Hcy nad 10,0 mmol/l a evropská International Task Force for Prevention of Cardiovascular Disease zvolila hranici 12,0 mmol/l. Cílové koncentrace celkového Hcy by se měly pohybovat mezi 9–10 mmol/l. Kontroly koncentrací Hcy by se měly provádět s odstupem 6 týdnů po nasazení diety, suplementaci potravy vitamíny nebo podání (poly)vitamínových preparátů(10).

Předpokládá se, že denní doplněk kyseliny listové v dávce 0,5–5,0 mg denně a 0,5 mg vitamínu B12 by mohl snížit v průměru hladiny celkového Hcy o 25–30 %. Přídavek vitamínu B12 může mít nejen aditivní účinek při snižování koncentrace Hcy (redukce o dalších 7 %), ale také zabránit neurologickému postižení u nemocných s jeho deficitem. Přídavek vitamínu B6 může normalizovat pozátěžovou hHcy, avšak meta-analýzy nedoložily aditivní účinky pyridoxinu na snižování koncentrací Hcy(19).

U pacientů s vysokým rizikem aterosklerózy nebo v sekundární prevenci komplikací aterosklerózy se doporučují podávání 1 mg kyseliny listové, 0,5 mg vitamínu B12 a 25 mg vitamínu B6 za den. V případě rezistence na léčbu se může po 6 týdnech přidat betain 6,0 g denně. Vyšší denní dávky kyseliny listové (5–10 mg ) se ukazují jako prospěšné u středně těžké hHcy provázející chronickou renální insuficienci(19).

Dosud nebyla publikována data klinicky kontrolovaných studií, která by dokumentovala příznivý účinek poklesu koncentrace celkového Hcy na průběh aterosklerotického onemocnění a jeho komplikace. V současné době pokračuje řada randomizovaných, placebem kontrolovaných studií zaměřených na prevenci kardiovaskulárních onemocnění léčbou hHcy, které by měly definitivně rozhodnout o hHcy jako kauzálním rizikovém faktoru srdečně- -cévních chorob(5).

Ojedinělé klinické studie prokázaly, že léčba hHcy podáváním kombinace kyseliny listové, vitamínu B6, a B12 zpomalila nebo zastavila progresi klinicky manifestních forem aterosklerózy. V několika studiích byla navozena úprava endotel-dependentní vazorelaxace po léčbě hHcy kyselinou listovou, vitamínem B12 a B6. Normalizace endoteliální dysfunkce korelovala s poklesem koncentrace volného Hcy či s redukcí koncentrace superoxidu(5).

Kombinovaná šestiměsíční léčba kyselinou listovou (1 mg), vitamínem B12 (400 mg) a B6 (10 mg) zpomalila progresi koronární aterosklerózy a statisticky signifikantně snížila frekvenci restenóz u nemocných po PTCA. Tyto změny byly provázeny poklesem koncentrace Hcy z 11 na 8 mmol/l. V placebové skupině se pohybovaly koncentrace Hcy okolo 10 mmol/l. Strukturou léčby, frekvencí i úrovní klasických rizikových faktorů (krevní tlak, koncentrace LDL-cholesterolu, kompenzace diabetu) se obě skupiny nelišily. Tato studie potvrdila význam mírné hHcy a její léčby u pacientů s klinicky manifestní ICHS(20).

===== Závěry a doporučení =====
Mírná hHcy představuje rizikový faktor ICHS i COM. Izolovaná hHcy per se uděluje nositelům pouze menší riziko, ale významně zvyšuje riziko srdečně-cévních onemocnění v přítomnosti klasických rizikových faktorů (kouření, hypertenze, hypercholesterolémie, diabetes mellitus). Hyperhomocysteinémie je silným prediktorem srdečně-cévní morbidity a mortality u nemocných s ICHS, ICHDK, žilní trombózou, diabetes mellitus, systémovým lupus erythematodes, renálním selháním a predikuje v krátkodobém horizontu manifestaci akutních klinických příhod.

Z hlediska současných znalostí se předpokládá, že vzestup koncentrace celkového Hcy o 3 mmol/l zvyšuje relativní riziko ICHS o 11 % a relativní riziko COM zhruba o 20 %. Na základě studií zkoumajících vazbu mezi polymorfismem MTHFR (C677T) a ICHS se ukazuje, že TT genotyp MTHFR zvyšuje relativní riziko ICHS prostřednictvím mírné hHcy, ke které dochází jeho interakcí s nízkým přísunem kyseliny listové. Genotypy CT a CC mohou mít zvýšené riziko ICHS a dalších vaskulárních komplikací při interakci klasických rizikových faktorů (hypercholesterolémie, arteriální hypertenze, kouření, snížená fyzická aktivita), které na jedné straně per se zvyšují riziko ICHS a na straně druhé jej potencují zvýšením koncentrace celkového Hcy. Genotyp TT může zvyšovat riziko ICHS i za předpokladu optimálního dietního přísunu folátu zhruba o 16 % ve srovnání s genotypem CT a CC.

Mírná hHcy by měla být léčena jednak u vysoce rizikových osob (pro riziko arteriální i žilní trombózy), dále u osob s klinickými komplikacemi aterosklerózy v rámci sekundární prevence. Cílové koncentrace celkového Hcy by se v tomto případě měly pohybovat pod 10 mmol/l. Na léčbu mírné hHcy v primární prevenci ICHS nejsou názory zatím jednotné.

Literatura

1. BOUSHEY, CJ., BERESFORD, SA., OMENN, GS., et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA, 1995, 274, p. 1049–1057.

2. D´ANGELO, A., SELHUB, J. Homocysteine and thrombotic disease. Blood, 1997, 90, p. 1–11.

3. KOŽICH, V., KRAUS, JP., HYÁNEK, J. Homocystein, geny a vitaminy: Souvislost s kardiovaskulárními onemocněními a komplikacemi těhotenství. DMEV, 1999, 3, p. 113–120.

4. BOLANDER-GOUAILLE, C. Focus on homocysteine and the vitamins Involved in its metabolism.2nd ed. Paris : Springer-Verlag France, 2002, 262 p.

5. MANGONI, AA., JACKSON, SHD. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects. Am J Med, 2002, 112, p. 556–565.

6. JAKUBOWSKI, H., ZHANG, L., BARDEQUEZ, A., et al. Homocysteine thiolactone and protein hypocysteinylation in human endothelial cells. Implications for atherosclerosis. Circ Res, 2000, 87, p. 45–51.

7. BRATTSTRÖM, L., WILCKEN, DE. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? Am J Clin Nutr, 2000, 72, p. 315–323.

8. UELAND, PM., HUSTAD, S., SCHNEEDE, J., et al. Biological and clinical implications of the MTHFR C677T polymorphism. Trends Pharm Sci, 2001, 22, p.195–201.

9. HUSTAD, S., UELAND, PM., VOLLSET, SE., et al. Riboflavin as a determinant of plasma total homocysteine: effect modification by the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism. Clin Chem, 2000, 46, p. 1065–1071.

10. VERHOEF, P., STAMFER, MJ., RIMM, EB. Folate and coronary heart disease. Curr Opin Lipid, 1998, 9, p. 17–22.

11. SELHUB, J., JACQUES, PF., WILSON, PW., et al. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. JAMA, 1993, 270, p. 2693–2698.

12. MELEADY, R., UELAND, PM., BLOM, H., et al. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase, homocysteine, and cardiovascular disease risk: the European Concerted Action Project. Am J Clin Nutr, 2003, 77, p. 63–70.

13. UELAND, PM., REFSUM, H., BERESFORD, SA., et al. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk. Am J Clin Nutr, 2000, 72, p. 324–332.

14. THE HOMOCYSTEIN STUDIES COLLABORATION. Homocysteine and risk of ischaemic heart disease and stroke. A meta-analysis. JAMA, 2002, 288, p. 2015–2022.

15. SUTTON-TYRRELL, K., BOSTOM, A., SELHUB, J., et al. High homocysteine levels are independently related to isolated systolic hypertension in older adults. Circulation, 1997 96, p. 1745–1749.

16. FERGUSON, E., PARTHASARATHY, S., JOSEPH, J., et al. Generation and initial charazterization of a novel polyclonal antibody directed against homocysteine thiolactone-modified low density lipoprotein. J Lipid Res, 1998, 39, p. 925–933.

17. VENTURA, P., PANINI, R., VERLATO, C., et al. Peroxidation indices and total antioxidant capacity in plasma during hyperhomocysteinemia induced by methionine oral loading. Metabolism, 2000, 49, p. 225–228.

18. DECATERINA, R. Endothelial dysfunctions: common denominators in vascular disease. Curr Opin Lipidol, 2000, 11, p. 9–23.

19. HOMOCYSTEINE LOWERING TRIALISTS´ COLLABORATION. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. Br Med J, 3, 1998, p. 894–898.

20. SCHNYDER, G., ROFFI, M., FLAMMER, Y., et al. Effects of homocysteine-lowering therapy with folic acid, vitamin B12, and vitamin B6 on clinical outcome after perctutaneous coronary intervention. The Swiss Heart Study: a randomized controlled trial. JAMA, 2002, 288, p. 973–979.

e-mail: azak@vfn.cz

Ohodnoťte tento článek!