Komplexní účinek gliflozinů na kardiovaskulární systém u pacientů s diabetem

SOUHRN

Patogeneze aterosklerotických změn u pacientů s diabetes mellitus 2. typu je multifaktoriální. Proto chceme-li snížit výskyt kardiovaskulárních komplikací, nemůžeme se soustředit pouze na snížení hyperglykémie, ale také na ovlivnění ostatních rizikových faktorů aterogeneze. Glifloziny (SGLT-2 inhibitory) jsou nová účinná antidiabetika s nízkým rizikem hypoglykémie, příznivým vlivem na tělesnou hmotnost a krevní tlak i na řadu dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů. Následující text se zabývá potenciálními i prokázanými účinky gliflozinů na kardiovaskulární systém u pacientů s diabetes mellirus 2. typu.

KLÍČOVÁ SLOVA

diabetes mellitus 2. typu • glifloziny • SGLT-2 inhibitory • kardiovaskulární komplikace • EMPA-REG Outcome

SUMMARY

Soupal, J., Svačina, S. Complex effects of gliflozins on cardiovascular systém of diabetic patients The pathogenesis of atherosclerotic changes in patients with type 2 diabetes mellitus is multifactorial. Therefore, if we want to reduce the incidence of cardiovascular complications, we can not focus only on reducing hyperglycemia, but also influence other risk factors of atherosclerosis. Gliflozins (SGLT-2 inhibitors) are new effective antidiabetic drugs with a low risk of hypoglycemia, positive effect on body weight and blood pressure, as well as on variety of other cardiovascular risk factors. The following text addresses potential and proven effects of SGLT-2 inhibitors on cardiovascular system in patients with type 2 diabetes mellitus.

KEY WORDS

type 2 diabetes mellitus • gliflozins • SGLT-2 inhibitors • cardiovascular complications • EMPA-REG Outcome

Diabetes mellitus 2. typu je hlavním rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění.(1, 2) Víme, že léčba arteriální hypertenze a dyslipidémie vede u pacientů s diabetem ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod a smrti z kardiovaskulárních příčin.(3) Na druhou stranu není stále definitivně prokázáno, že k obdobným výsledkům vede také léčba hyperglykémie.(4) Je pravděpodobné, že aterosklerotické změny jsou relativně pozdní komplikací hyperglykémie a že efekt snížené glykémie se odráží ve snížení výskytu kardiovaskulárních příhod až s delším časovým odstupem.(5) Mluvíme o fenoménu glykemické paměti. Panuje také obava, že intenzívní kontrola diabetu nebo léčba některými typy antidiabetik mohou zvyšovat kardiovaskulární riziko.(6) To je hlavní důvod, proč se v současnosti zkoumá bezpečnost antidiabetik v kardiovaskulárních studiích.(7) Tyto studie jsou designovány s primárním cílem prokázat noninferioritu – bezpečnost – studovaného léku, nikoliv superioritu, ta by byla výborným výsledkem. Doposud byla demonstrována kardiovaskulární bezpečnost DPP-4 inhibitoru saxagliptinu,(8) alogliptinu,(9) sitagliptinu(10) a prandiálního GLP-1 agonisty lixisenatidu u pacientů s diabetem 2. typu s manifestovaným kardiovaskulárním onemocněním (výsledky byly demonstrovány na kongresu ADA 2015 a zatím nebyly publikovány v tištěné podobě).(11) Podle doporučení velkých odborných společností má výsadní postavení ve farmakologické léčbě diabetu 2. typu metformin.(12) Důvodů je více. Vedle vysoké účinnosti, nízkého rizika hypoglykémie, neutrálního nebo mírně příznivého vlivu na tělesnou hmotnost a nízké ceny jsou to především výsledky studie UKPDS, ve které byla léčba metforminem u obézních pacientů s diabetem 2. typu spojena se snížením výskytu infarktu myokardu.(13) Na druhou stranu podávání metforminu v monoterapii nedokáže u významné části pacientů udržet dlouhodobě požadovanou kompenzaci diabetu a do kombinace je nutné přidat další antidiabetikum. Podle současných doporučení může být tímto antidiabetikem také SGLT-2 inhibitor.(12) Glifloziny jsou léky s nízkým rizikem hypoglykémie, příznivým vlivem na tělesnou hmotnost i některé další komponenty metabolického syndromu. Díky jejich specifickému mechanismu účinku, který je nezávislý na funkčním stavu beta-buněk, je můžeme podávat ve všech stadiích přirozeného vývoje diabetu. Častým nežádoucím účinkem gliflozinů je zvýšené riziko genitálních infekcí, naopak riziko infekcí močových cest je zvýšené pouze mírně.(13, 14) Vzácně se setkáváme s případy objemové deplece, která se manifestuje například závratěmi.(14) Raritní jsou případy s výskytem diabetické ketoacidózy.(16, 17)

VLIV GLIFLOZINŮ NA PARAMETRY KOMPENZACE DIABETU A INZULÍNOVOU REZISTENCI

SGLT-2 inhibitory příznivě ovlivňují HbA1c, glykémii nalačno i postprandiální glykémii. Účinnost gliflozinů byla prokázána v monoterapii, v kombinaci s metforminem i jinými perorálními antidiabetiky a injekčně podávaným inzulínem. Právě kombinace s inzulínem je velmi výhodná, protože může být spojena s výrazným zlepšením kompenzace, ale také až s 30% redukcí dávek inzulínu a poklesem hmotnosti.(18) Průměrné zlepšení HbA1c při léčbě glifloziny se pohybuje od 0,5 do 1,0 % podle DCCT.(14,15) Výsledky některých studií ukazují setrvalejší účinek SGLT-2 inhibitorů v porovnání s deriváty sufonylurey.(19) Podkladem setrvalejšího účinku gliflozinů může být odlišný mechanismus účinku, který je nezávislý na působení inzulínu. Léčba staršími antidiabetiky, především deriváty sulfonylurey, zvyšuje riziko hypoglykémie, která je považována za faktor zvyšující mortalitu především u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním.(20) Léčba SGLT-2 inhibitory je naopak spojena s nízkým rizikem hypoglykémie, které se v monoterapii přibližuje placebu.(15) Glifloziny snižují také glykemickou variabilitu a postprandiální hyperglykémii, tedy faktory, které mohou přispívat ke zvýšení rizika rozvoje makrovaskulárních komplikací.(21) Studie z poslední doby také ukázaly, že SGLT-2 inhibitory nepřímo snižují inzulínovou rezistenci.(22, 23) Tyto změny jsou pravděpodobně sekundární, dané vlivem snížené glukotoxicity a také mírnou redukcí hmotnosti. Snížená toxicita glukózy má navíc příznivý vliv na beta-buňky, jejichž funkce se zvyšuje. Inzulínová rezistence a hyperinzulinémie jsou přitom podle některých autorů považovány za rizikové faktory aterosklerózy.(24) Potenciální účinky gliflozinů na kardiovaskulární systém shrnuje Obr. 1.

DALŠÍ POTENCIÁLNÍ KARDIOVASKULÁRNÍ ÚČINKY GLIFLOZINŮ

Od doby, kdy se objevily léky působící na inkretinovém principu, jsou na nová antidiabetika kladeny větší nároky. Samotné snížení HbA1c již nestačí. Od nových léků se očekává minimální riziko hypoglykémie a příznivý vliv na další komorbidity spojené s diabetem 2. typu.

KREVNÍ TLAK A TUHOST ARTERIÁLNÍ STĚNY

Léčba SGLT-2 inhibitory je provázena poklesem krevního tlaku. Systolický krevní tlak klesá o 3–5 mmHg, diastolický o přibližně 2 mmHg.(25) Důležité je, že k poklesu tlaku dochází bez zvýšení tepové frekvence. Navíc se zdá, že ke snížení krevního tlaku dochází konstantně, bez ohledu na typ a počet současně podávaných antihypertenzív.(26) Mechanismus, jakým dochází ke snížení krevního tlaku při léčbě glifloziny, není zcela objasněn. Pravděpodobně se na něm podílí diuretický účinek gliflozinů a mírné ztráty sodíkových iontů močí.(25) Studie s empagliflozinem ukázala u pacientů s diabetem 1. typu snížení tuhosti arteriální stěny bez současného zvýšení aktivity sympatického nervového systému.(27) Nelze tedy vyloučit, že se na snížení krevního tlaku podílí i přímý efekt gliflozinů na arteriální stěnu.(28)

SNÍŽENÍ HMOTNOSTI A VISCERÁLNÍHO TUKU

Glifloziny jsou léky, které navozují glykosurii, vlivem toho pak dochází k významné kalorické ztrátě pohybující se mezi 200–300 kilokaloriemi za den.(29) Tato kalorická ztráta je obvykle následována poklesem hmotnosti 2–3 kg v průběhu 24–52 týdnů.(14) Na druhou stranu celkovým ztrátám glukózy by mělo teoreticky odpovídat ještě významnější snížení hmotnosti. Důvod, proč je pokles hmotnosti významný méně, než by se dalo očekávat, není objasněn, ale pravděpodobně se na něm podílí zvýšený energetický příjem.(30) Z pohledu kardiovaskulárního rizika je důležité, že snížení hmotnosti vyvolané glifloziny je dáno především vlivem redukce kardiovaskulárně nejrizikovějšího viscerálního tuku.(31, 32)

VLIV NA FUNKCI LEDVIN A MIKROALBUMINURII

Vztah ledvin s glifloziny je důležitý z několika důvodů. SGLT-2 inhibitory zabraňují v ledvinách zpětnému vstřebávání glukózy, jejich účinek je tedy závislý na adekvátní funkci ledvin. Prevalence chronického onemocnění ledvin dosahuje u pacientů

s diabetem až 40 %.(33) Komplikace spojené s akcelerací aterosklerotických změn u pacientů s chronickým renálním selháním představují častou příčinu smrti u pacientů s diabetem, přitom farmakologické možnosti zpomalující progresi diabetické nefropatie jsou omezené. Nadějně se jeví některé práce z poslední doby, poukazující na možný renoprotektivní vliv gliflozinů, které mohou snižovat albuminurii především vlivem snížení tlaku uvnitř glomerulu.(34, 35)

SNÍŽENÍ HLADINY KYSELINY MOČOVÉ

Zvýšená hladina kyseliny močové je podle některých studií spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika(36) a chronickým onemocněním ledvin.(37) Při léčbě všemi SGLT-2 inhibitory dochází k poměrně výraznému snížení hladiny kyseliny močové, které se pohybuje přibližně mezi 5–17 % vstupních hodnot.(38) I když je toto snížení hladiny kyseliny močové numericky poměrně významné, není jasné, zda se může samo o sobě odrazit ve snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací nebo omezit progresi renálního onemocnění.(20)

VLIV NA HLADINU LIPIDŮ

Léčba SGLT-2 inhibitory je spojena s mírným zvýšením hladiny LDL-cholesterolu, ale i zvýšením potenciálně protektivního HDLcholesterolu a současným snížením hladiny triglyceridů.(39, 40) Nakolik jsou tyto mírné změny v hladinách lipidů významné, není v současné době úplně jasné,(15) ale pravděpodobně jsou převyšovány ostatními výhodnými vlastnostmi gliflozinů.(16) DALŠÍ POTENCIÁLNÍ ÚČINKY SGLT-2 INHIBITORŮ

Ve studiích na zvířatech nebo v jiných patofyziologických studiích snížily glifloziny leukocytózu, která byla vyvolána hyperglykémií, a příznivě ovlivnily i jiné zánětlivé změny a oxidační stres.(41, 42, 43) Všechny tyto procesy jsou zahrnuty v patofyziologii aterogeneze. Glifloziny mají diuretický efekt, snižují krevní tlak i tělesnou hmotnost. Podávání gliflozinů vedlo u myších modelů se srdečním selháváním ke zpomalení progresivního nárůstu velikosti průměru levé komory na konci diastoly i hypertrofických změn levé komory. Všechny tyto faktory by mohly být prospěšné i u pacientů s chronickým srdečním selháním.(44)

PROKÁZANÉ KARDIOVASKULÁRNÍ ÚČINKY GLIFLOZINŮ

Donedávna jsme měli k dispozici pouze studie, které prokazují kardiovaskulární bezpečnost léků působících na inkretinovém principu.(8, 9, 10) První studií publikovanou ve skupině SGLT-2 inhibitorů byla v září roku 2015 studie EMPA-REG Outcome s empagliflozinem.(16) Do studie bylo zahrnuto celkem 7020 pacientů

s již manifestovaným kardiovaskulárním onemocněním. Průměrná doba sledování byla 3,1 roku. Na rozdíl od předchozích studií s DPP-4 inhibitory byla prokázána superiorita empagliflozinu oproti standardní léčbě. Ve skupině léčené empagliflozinem došlo k signifikantnímu snížení primárního sledovaného parametru (smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody) o 14 %. Pozitivní výsledek tohoto primárního ukazatele umožnil další analýzy, které ukázaly snížení relativního rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin o velmi výrazných 38 %, snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání o 35 % a redukci rizika úmrtí ze všech příčin o 32 % (Obr. 2A-D).
U pacientů léčených empagliflozinem byl pozorován zvýšený výskyt genitálních infekcí; výskyt ostatních nežádoucích účinků včetně infekcí močových cest, ketoacidóz a kostních fraktur byl srovnatelný s placebem. Výsledky znamenají, že k tomu, abychom zabránili jednomu úmrtí, je teoreticky zapotřebí léčit empagliflozinem po dobu přibližně tří let pouze 39 pacientů s diabetem 2. typu s již manifestovaným kardiovaskulárním onemocněním. Tyto výsledky vynikají ještě více ve světle skutečnosti, že pacienti zařazení ve studii byli velmi dobře léčeni podle současných doporučení. Velká většina z nich užívala antihypertenzíva, hypolipidemika a antikoagulační léčbu.
Je možné, že podobný efekt má celá skupina gliflozinů,(45) přesvědčivé důkazy z kardiovaskulárních studií ale zatím nemáme. V současné době již probíhá studie CANVAS s kanagliflozinem(46) a studie DECLARE-TIMI 58 s dapagliflozinem.(47) Jejich výsledky budou známy pravděpodobně v roce 2017, respektive v roce 2018 v případě dapagliflozinu.(46, 47) Výsledky studie EMPA-REG Outcome jsou již uvedeny v revidovaném doporučení České diabetologické společnosti, které bylo vydáno 1. 1. 2016.(48) V dohledné době můžeme očekávat také aktualizace doporučení velkých světových společností. Již nyní lze konstatovat, že za předpokladu respektování kontraindikací by měla být léčba empagliflozinem preferována před ostatními antidiabetiky především u pacientů s již prokázanou kardiovaskulární komplikací (zejména ICHS a/nebo ICHDK), u kterých nevede monoterapie metforminem nebo kombinace metforminu s ostatními antidiabetiky k uspokojivé kompenzaci.

ZÁVĚR

Současná léčba diabetu 2. typu je poměrně komplikovaná a pozice nových léků v léčebném schématu zatím není jednoznačně definována. Postavení nových antidiabetik v léčbě pacientů s diabetem 2. typu často určují až klinické zkušenosti. Ty jsou pak postupně modifikovány novými klinickými studiemi. Jednou ze studií měnících pohled na léčbu diabetu je nedávno publikovaná studie EMPA-REG Outcome. Tato kardiovaskulární studie s empagliflozinem ukázala výrazné snížení mortality u pacientů s diabetem 2. typu a již manifestovaným kardiovaskulárním onemocněním, a to i přes to, že tito pacienti byli již léčeni v současné době nejlepší možnou terapií používanou v sekundární prevenci kardiovaskulárních komplikací.

Podpořeno grantem 15-26705A Agentura AZV ČR.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem nemá střet zájmů.

Literatura

1. SARWAR, N., GAO, P., SESHASAI, SR., et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet, 2010, 375, p. 2215–2222.
2. BECKMAN, JA., CREAGER, MA., LIBBY, P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA, 2002, 287, p. 2570–2581. 3. RYDEN, L., GRANT, PJ., ANKER, SD., et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J, 2013, 34, p. 3035–3087. 4. DI ANGELANTONIO, E., KAPTOGE, S., WORMSER, D., et al. Association of cardiometabolic multimorbidity with mortality. JAMA, 2015, 314, p. 52–60.
5. HOLMAN, RR., PAUL, SK., BETHEL, MA., et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 359, p. 1577–1589 6. UDELL, JA., CAVENDER, MA., BHATT, DL., et al. Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol, 2015, 3, p. 356–366.

7. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration.

Guidance for industry: diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. http://www .fda .gov/ downloads/ drugs/ guidancecomplianceregulatoryinformation/ guidances/ ucm071627 .pdf. 8. SCIRICA, BM., BHATT, DL., BRAUNWALD, E., et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2013, 369, p. 1317–1326.
9. WHITE, WB., CANNON, CP., HELLER, SR., et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2013, 369, p. 1327–1335. 10. GREEN, JB., BETHEL, MA., ARMSTRONG, PW., et al.; TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373, p. 232–242.2

11. PFEFFER, MA., CLAGGETT, B., DIAZ, R., DICKSTEIN, K., GERSTEIN, HC., KOBER, LV., LAWSON, FC., PING, L., WEI, X., LEWIS, EF., MAGGIONI, AP., MCMURRAY, JJ., PROBSTFIELD, JL., RIDDLE, MC., SOLOMON, SD., TARDIF, JC.; ELIXA Investigators.

Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med, 2015, 373, p. 2247–2257. doi: 10.1056/NEJMoa1509225. PubMed PMID: 26630143 12. INZUCCHI, SE., BERGENSTAL, RM., BUSE, JB., et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2015, 38, p. 140–149.
13. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 1998, 352, p. 854–865 14. TAHRANI, AA., BARNETT, AH., BAILEY, CJ. SGLT inhibitors in management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013, 1, p. 140–151.
15. ROSENWASSER, RF., SULTAN, S., SUTTON, D., et al. SGLT-2 inhibitors and their potential in the treatment of diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes, 2013, 6, p. 453–467.
16. ZINMAN, B., WANNER, C., LACHIN, JM., et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373, p. 2117–2128.
17. PETERS, AL., BUSCHUR, EO., BUSE, JB., et al. Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Potential Complication of Treatment With Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition. Diabetes Care, 2015, 38, p. 1687–1693.
18. SVAČINA, Š. Jak se mění možnosti léčby obézních diabetiků 2. typu. Vnitř Lék, 2014, 60, s. 902–907.
19. SCHERNTHANER, G., GROSS, JL., ROSENSTOCK, J., et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care, 2013, published online April 5. DOI:10.2337/dc12-2491.
20. INZUCCHI, SE., ZINMAN, B., WANNER, C., et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diab Vasc Dis Res, 2015, 12, p. 90–100.
21. STANDL, E., SCHNELL, O., CERIELLO, A. Postprandial hyperglycemia and glycemic variability: should we care? Diabetes Care, 2011, 34(Suppl. 2), S120–S127. 22. FERRANNINI, E., MUSCELLI, E., FRASCERRA, S., et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest, 2014, 124, p. 499–508.
23. MEROVCI, A., SOLIS-HERRERA, C., DANIELE, G., et al. Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest, 2014, 124, p. 509–514.
24. HOWARD, G., O’LEARY, DH., ZACCARO, D., et al. Insulin sensitivity and atherosclerosis. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators. Circulation, 1996, 93, p. 1809–1817.
25. VASILAKOU, D., KARAGIANNIS, T., ATHANASIADOU, E., et al. Sodiumglucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med, 2013, 159, p. 262–274.
26. MANCIA, G., CANNON, CP., TIKKANEN, I., et al. BP reduction the sodium glucose co-transporter 2 inhibitor empagliflozin in type 2 diabetes is similar in treatment naive as in those on one or >2 antihypertensive agents – further insights from a Dedicated 24h ABPM Study. Circulation, 2014, 129, p. A2343.
27. CHERNEY, DZ., PERKINS, BA., SOLEYMANLOU, N., et al. The effect of empagliflozin on arterial stiffness and heart rate variability in subjects with uncomplicated type 1 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol, 2014, 13, p. 28.
28. ZIMLICHMAN, R. Treatment of hypertension and metabolic syndrome: lowering blood pressure is not enough for organ protection, new approach-arterial destiffening. Curr Hypertens Rep, 2014, 16, p. 479.
29. MACEWAN, A., MCKAY, GA., FISHER, M. Drugs for diabetes: part 8 SGLT2 inhibitors. Br J Cardiol, 2012, 19, p. 26–29.
30. FERRANNINI, G., HACH, T., CROWE, S., et al. Energy balance following sodiumglucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibition. Diabetologia, 2014, OP#3 (OP 01 SGLT2 inhibitors).
31. BOLINDER, J., LJUNGGREN, O., JOHANSSON, L., et al. Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Diab Obes Metab, 2014, 16, p. 159–169.
32. RIDDERSTRALE, M., ANDERSEN, KR., ZELLER, C., et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2, p. 691–700.
33. AVOGARO, A., SCHERNTHANER, G. Achieving glycemic control in patients with type 2 diabetes and renal impairment. Acta Diabetol. 2013, 50, p. 283–291.
34. GILBERT, RE. SGLT-2 inhibition in patients with kidney disease. Diabetes Metab, 2014, 40(6 Suppl 1), S23–S37.
35. KOHAN, DE., FIORETTO, P., TANG, W., et al. Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control. Kidney Int, 2014, 85, p. 962–971.
36. NDREPEPA, G., BRAUN, S., KING, L., et al. Association of uric acid with mortality in patients with stable coronary artery disease. Metabolism, 2012, 61, p. 1780–1786. 37. MADERO, M., SARNAK, MJ., WANG, X., et al. Uric acid and longterm outcomes in CKD. Am J Kidney Dis, 2009, 53, p. 796–803.
38. HARDY, E., ROHWEDDER, K., HRUBA, V., et al. Dapagliflozin, an SGLT2 Inhibitor, reduces Serum Levels of Uric Acid in patients with Type 2 Diabetes. Presented at 71st American Diabetes Association Scientific Sessions, June 24–28, 2011; San Diego, CA, USA.
39. MONAMI, M., NARDINI, C., MANNUCCI, E. Efficacy and safety of sodium glucose co-transport-2 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab, 2014, 16, p. 457–466.
40. HARDY, E., PTANSZYNSKA, A., DE BRUIN, TWA., et al. Changes in lipid profiles of patients with type 2 diabetes mellitus on dapagliflozin therapy. Diabetologia, 2013, 56(Suppl. 1), p. 947.
41. TAHARA, A., KUROSAKI, E., YOKONO, M., et al. Effects of SGLT2 selective inhibitor ipragliflozin on hyperglycemia, hyperlipidemia, hepatic steatosis, oxidative stress, inflammation, and obesity in type 2 diabetic mice. Eur J of Pharmacol, 2013, 715, p. 246–255.
42. PANCHAPAKESAN, U., PEGG, K., GROSS, S., et al. Effects of SGLT2 inhibition in human kidney proximal tubular cells– renoprotection in diabetic nephropathy? PLoS ONE, 2013, 8, e54442.
43. OSORIO, H., CORONEL, I., ARELLANO, A., et al. Sodium-glucose cotransporter inhibition prevents oxidative stress in the kidney of diabetic rats. Oxid Med Cell Longev, 2012, p. 542042.
44. YOUNIS, FM., HOLLANDER, K., MAYOUX, EW., et al. Effect of prophylactic treatment with empagliflozin on cardiac function and diabetes in CRDH rats. Diabetes, 2014, 63(Suppl. 1), A273 (1056-P).
45. FDA Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee 12. 12. 2013. http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/ drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm379658.pdf. 46. CANVAS (clinicaltrials.gov identifier: NCT01032629).
47. DECLARE-TIMI58 (clinicaltrials.gov identifier: NCT01730534).
48. Česká diabetologická společnost. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu, revize ze dne 1.1.2016. Dostupné na: http://www.diab.cz/dokumenty/doporuceni_DM_2015-2_prezentace.pdf.

e-mail: jan.soupal@seznam.cz

O autorovi| MUDr. Jan Šoupal, prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika

Obr. 1 Potenciální účinky gliflozinů na kardiovaskulární systém Upraveno podle (20).
Obr. 2 Výsledky studie EMPA-REG Outcome

Ohodnoťte tento článek!