Komplikace diabetu dříve a nyní

Klíčová slova

diabetická ketoacidóza * hyperosmolární hyperglykémie * hypoglykémie * diabetická mikroangiopatie a makroangiopatie

Diabetes mellitus je dnes definován jako heterogenní onemocnění se společným charakteristickým rysem, hyperglykémií, která je příčinou akutních a pozdních komplikací. Výskyt a význam jednotlivých komplikací se vyvíjí a je ovlivněn nejen patofyziologickými poznatky, ale i možnostmi jejich diagnostiky a léčby.

Dva typy komplikací u diabetu

Diabetes provázejí akutní komplikace (hyperglykemické komplikace, iatrogenní hypoglykémie) a chronické (neboli pozdní) cévní komplikace, které rozdělujeme na mikrovaskulární a makrovaskulární (Tab. 1).

Do poloviny minulého století sužovaly diabetiky zejména komplikace akutní, dnes jsou to převážně komplikace pozdní, které jsou důsledkem poškození cévního endotelu. Diabetes je proto někdy v nadsázce označován jako cévní nemocnění provázené hyperglykémií. V současné době jsou tedy hlavní příčinou zvýšené morbidity a mortality diabetiků pozdní následky choroby, které jsou důsledkem dlouhodobého cévního postižení. Akutní metabolické komplikace diabetu dříve ohrožovaly pacienty nesrovnatelně více než dnes, dosud však úplně nevymizely a setkáváme se s nimi stále.(1) Do zavedení léčby inzulínem neznámý jev – hypoglykémie – se stal nejčastější a pacienty v řadě případů oprávněně nejobávanější komplikací léčby diabetu inzulínem a sulfonylureovými antidiabetiky.

Profil komplikací je odlišný u diabetu 1. a 2. typu. Diabetes 1. typu je v převážné většině autoimunitní onemocnění, které je charakterizováno absolutním deficitem inzulínu. Manifestuje se především v dětství a v mládí, jedna z jeho forem, tzv. diabetes LADA (latent autoimmune diabetes of adults), se však může manifestovat v kterémkoli věku. Diabetes 2. typu je projevem snížené citlivosti k inzulínu v kombinaci s poruchou sekrece inzulínu. Postihuje zejména lidi ve středním a pozdějším věku. Jeho výskyt se významně zvyšuje se stoupajícím věkem a po 65. roce věku je již každý čtvrtý až pátý člověk diabetik.(2) Zatímco u diabetiků 1. typu je hlavní příčinou mortality selhání ledvin, které je důsledkem mikrovaskulárního postižení, u diabetiků 2. typu to jsou projevy makrovaskulárních komplikací. Jde vlastně o projevy aterosklerotického postižení velkých tepen, které se klinicky manifestuje především jako kardiovaskulární komplikace.

Akutní komplikace diabetu

Okolnosti výskytu, diagnostika, průběh, mortalita i léčba akutních komplikací doznaly v průběhu let od zavedení inzulínové léčby významných změn. Akutní komplikace diabetu můžeme rozdělit na metabolické dekompenzace, ke kterým řadíme akutní hyperglykemické stavy (diabetickou ketoacidózu a hyperosmolální neketotickou hyperglykémii) a laktátovou acidózu, a na hypoglykémie. Četnost výskytu hypoglykémie, akutních hyperglykemických stavů a laktacidózy se liší, podobně i riziko úmrtí na jednotlivé komplikace je odlišné. Diabetická ketoacidóza se vyskytuje v USA mezi 4,6 až 8 epizodami na 1000 pacientů za rok, hyperglykemický hyperosmolální stav je asi 6-10krát méně častý. Z hlediska mortality jsou nejzávažnější laktacidóza a hyperosmolální hyperglykemický stav. Mortalita na ketoacidózu je v současnosti nižší než 5 %, avšak na hyperglykemický hyperosmolální stav vyšší než 15 %. Mortalita laktacidotických stavů je stále vysoká a dosahuje více než 30 %. Údaje o mortalitě na hypoglykémii se pohybují mezi 1-10 %.(3) Akutní metabolická komplikace může postihnout kteréhokoliv diabetika bez ohledu na způsob léčby. Výskyt akutních hyperglykemických komplikací (diabetické ketoacidózy a hyperosmolálního neketotického stavu) se postupně významně snížil po zavedení inzulínové léčby do klinické praxe. Průběh, klinický obraz, příčiny a léčba akutních hyperglykemických komplikací se v souvislosti s vývojem etiopatogenetických poznatků a nových léčebných postupů změnily. Klasický komatózní stav s fatálním koncem vídáme dnes zřídka. Poměrně často se však v klinické praxi setkáváme s lehčími stupni akutní metabolické dekompenzace.

Klinický obraz akutních hyperglykemických stavů je dnes ovlivněn novými diagnostickými a léčebnými postupy (Tab. 2). Kromě toho se liší i rychlost rozvoje, například při léčbě inzulínovými pumpami vzniká hyperglykémie s ketoacidózou velmi rychle, během několika hodin, podobně i v případě léčby vysokými dávkami kortikoidů. Dostupnost zdravotní péče, příznivé sociální prostředí a správná edukace jsou faktory, které výskyt i průběh komplikace příznivě ovlivňují. Podobně je tomu v léčbě, významný posun znamenala léčba kontinuálními malými dávkami inzulínu, dostatečná hydratace a správná substituce ztráty minerálů, především draslíku.

Mortalita akutních hyperglykemických komplikací (diabetická ketoacidóza a hyperosmolální hyperglykémie) dnes prudce poklesla, současně jsou více vnímána i rizika hypoglykémie. Výskyt je ovlivněn úrovní diagnostických a léčebných postupů, edukací zdravotníků i pacientů, dostupností lékařské pomoci a sociálním prostředím.

Nejčastější příčinou hyperglykemických stavů je stále infekce. Může je však způsobit i chybné vedení antidiabetické léčby, které může být příčinou závažné metabolické dysbalance a komplikovat tak konvenční léčbu inzulínem nebo perorálními antidiabetiky. Diabetická ketoacidóza je například obávanou komplikací technické poruchy přívodu inzulínu při léčbě inzulínovou pumpou. V řadě případů již neplatí, že vývoj hyperglykémie s ketoacidózou je pomalý. U pacientů léčených inzulínovou pumpou, velkými dávkami kortikoidů, při velkém stresu nebo závažné infekci může vzniknout velmi rychle, během několika hodin. Akutní metabolickou dekompenzaci diabetu může také vyvolat léčba chemoterapeutiky, diuretiky či některými psychofarmaky a může být také prvním projevem diabetu.

Existuje také diabetes 2. typu náchylný ke ketoacidóze (ketosis-prone diabetes), který se může vyskytnout v každém věku. Je důležité na tuto diagnózu myslet.

Diabetes 2. typu je obvykle charakterizován přítomností dostatečného množství inzulínu. Tzv. ketosis-prone diabetes bývá zaměňován za autoimunitní diabetes 1. typu (LADA). V poslední době se ukazuje, že pro identifikaci patogenetického mechanismu i pro predikci klinických projevů ketosis-prone diabetu je nejdůležitějším indikátorem pro budoucí metabolickou kontrolu funkční rezerva beta-buňky (tedy C peptid) v době diabetické ketoacidózy.(4) Také přítomnost či nepřítomnost složek metabolického syndromu umožňuje odlišit skupinu diabetiků 2. typu, kteří mají tzv. „ketosis-prone diabetes“. Diabetická ketoacidóza se může vyskytnout poměrně často i u diabetiků s typickými rysy metabolického syndromu – tedy u typických diabetiků 2. typu. Tito diabetici 2. typu s náchylností ke ketoacidóze („ketosis-prone type 2 diabetes“) mají vysoké riziko rozvoje aterosklerózy. I diabetici 2. typu, u nichž jsou přítomny složky metabolického syndromu, mohou tedy být ohroženi ketoacidózou.(5) Základní porucha u diabetické ketoacidózy a hyperosmolální hyperglykémie je společná – snížení účinku inzulínu spolu se současným zvýšením kontraregulačních hormonů. Hlavní rozdíl mezi těmito hyperglykemickými stavy je v rozsahu dehydratace a stupni ketózy a acidózy. Diabetická ketoacidóza je důsledkem ketogeneze a postihuje většinou diabetiky 1. typu, zatímco hyperosmolální hyperglykemický stav se vyskytuje spíše u diabetiků 2. typu. Diabetici 2. typu jsou většinou starší lidé, hyperglykémie se u nich rozvíjí plíživě a často se zásadně uplatňuje infekce a dehydratace. Rizikovým stavem je zejména infekce močových cest a pokračující diuretická léčba. V řadě případů jde ale o stavy smíšené. Léčba akutních hyperglykemických stavů musí být zahájena včas. Často záleží zejména na ambulantním lékaři, jehož správné zhodnocení počínající akutní komplikace ovlivní i její průběh a následky. Předpokladem je správná a rychlá diagnóza, potvrzená vyšetřením glykémie na glukometru. Dnes je možné při podezření na ketoacidózu rychle vyšetřit i přítomnost betahydroxybutyrátu v krvi papírkovou metodou na ketonometru. Metabolické dekompenzace diabetu vyžadují skoro vždy hospitalizaci. V léčbě diabetické ketoacidózy došlo k významnému přelomu v polovině osmdesátých let minulého století, kdy začaly být při kompenzaci stavu používány kontinuálně podávané malé dávky inzulínu.

Hlavní zásady léčby lze velmi stručně shrnout do několika základních tézí. Základem je u obou stavů inzulinoterapie, rehydratace a úprava minerálového rozvratu. Pro léčbu ketoacidózy je esenciální inzulinoterapie, hyperosmolální hyperglykemický stav vyžaduje zejména účinnou rehydrataci. Použití izotonického nebo hypotonického roztoku se řídí podle natrémie a stavu kardiovaskulárního systému. Inzulín se podává intravenózně po úvodní bolusové dávce dále v malých dávkách kontinuálně, což snižuje riziko hypoglykémie, hypokalémie a mozkového a plicního edému. Vždy je nutná substituce draslíku a většinou i substituce fosfátu, zejména při hladinách fosforu v séru pod 1,0 mmol/l a při významném katabolismu. Náhrada bikarbonátu je dnes doporučována pouze při pH krve pod 6,9. Důležitý je správný přechod na léčbu subkutánním inzulínem po zvládnutí akutního stavu a její úprava pro ambulantní podmínky. U diabetiků 2. typu je většinou možno pokračovat dále v léčbě perorálními antidiabetiky nebo v samotné dietě, optimálně v kombinaci s přiměřenou pohybovou aktivitou. Akutní hyperglykemické stavy rozhodně nepatří ještě minulosti a nejtěžší formy stále ohrožují život nemocných.

Hypoglykémie, se kterými se setkáváme u diabetiků, jsou v naprosté většině nežádoucím účinkem léčby diabetu inzulínem nebo sulfonylureovými perorálními antidiabetiky a na rozdíl od metabolických komplikací jejich výskyt v souvislosti s doporučovanou intenzívní léčbou diabetu stoupá. Hypoglykémie, které mají organickou příčinu, se u diabetiků vyskytují vzácně. I když se může u diabetiků hypoglykémie projevovat v chronické formě, vyskytuje se mnohem častěji jako akutní stav, který je zároveň nejčastější akutní komplikací diabetu. Teprve v poslední době je možným kardiovaskulárním a mozkovým důsledkům iatrogenní hypoglykémie věnována patřičná pozornost.(6) Závažná hypoglykémie může diabetika akutně ohrozit kardiovaskulárními komplikacemi, vznikajícími v důsledku zvýšené sekrece kontraregulačních hormonů. Opakovaná hypoglykémie, byť mírná, může vážně poškodit mozkové funkce. Odpověď diabetika na hypoglykémii je navíc modifikována změnami v kontraregulačních mechanismech, odlišnostmi v symptomatologii, variabilitou glykemických prahů a věkem.

V poslední době se u pacientů s dlouhotrvajícím diabetem častěji setkáváme s hypoglykémií, kterou nepředcházejí klasické varovné příznaky (tzv. hypoglycemia unawareness, nerozpoznaná hypoglykémie). Porucha kontraregulační odpovědi na hypoglykémii způsobí, že se projeví až neuroglykopenickými příznaky při velmi nízké glykémii (pod 2,8 mmol/l). Tento problém významně limituje možnosti dosažení normoglykémie. Někdy se po určitém období vyšších glykémií vnímání hypoglykémie obnoví (reverzibilní nerozpoznané hypoglykémie). U některých pacientů se však obnovit vnímání hypoglykémie nepodaří a nezbývá než se spokojit s trvale vyšší glykémií. U starších diabetiků může být obtížné odlišit projevy neuroglykopenie od cévní mozkové příhody či dekompenzované mozkové aterosklerózy. Hypoglykémii zvládnou většinou pacienti sami (jídlo s větším obsahem sacharidů – rohlík, sušenka, případně glukóza nebo sacharóza – například 3 kostky cukru, 2 dl coca-coly). Závažnější hypoglykémie, provázená poruchami chování, vyžaduje asistenci druhé osoby. V případech poruchy vědomí, která neumožní perorální příjem sacharidů, je nutno podat glukózu intravenózně jednorázově či infúzí nebo glukagon intramuskulárně. Po zotavení je důležité, aby diabetik snědl jídlo s komplexními sacharidy, a současně zjištění příčiny a prevence recidivy hypoglykémie. V případě hypoglykémie po sulfonylureovém antidiabetiku, u starších diabetiků někdy i po inzulínu, je vhodná hospitalizace (Tab. 3).

Velmi důležitá je prevence akutních komplikací diabetu. Za ni zodpovídají především odborní lékaři, kteří se o diabetiky starají trvale. S problematikou akutních komplikací diabetu by však měl být seznámen každý lékař bez ohledu na specializaci, protože se s těmito pacienty může setkat kdykoliv. Správný a včasný diagnostický a léčebný zásah je přitom při zvládnutí těchto stavů velmi důležitý, zejména v prvním kontaktu s nemocným.

Cévní specifické komplikace diabetu

Podíváme-li se na dynamiku vývoje komplikací diabetu, pak významný zlom znamenal rok 1921. Tehdy byl Bantingem a Bestem objeven inzulín, který byl prakticky bezprostředně poté zaveden do klinického používání. Tak, jak se postupně díky inzulínu prodlužoval život diabetiků, stoupal výskyt a také odborný zájem o cévní komplikace, které jsou pro diabetes typické. Pozdní komplikace u diabetika jsou výsledkem dlouhodobého postižení pro diabetes specificky malých tepen a kapilár (mikroangiopatie) a postižení velkých cév (makroangiopatie). Akutní komplikace diabetu tedy díky inzulínové léčbě ustupovaly do pozadí a na významu získávaly důsledky cévních komplikací.

Diabetická mikroangiopatie (mikrovaskulární komplikace)

Od osmdesátých let byly do klinické praxe postupně aplikovány významné výsledky z výzkumu. Pro klinickou praxi byl zcela zásadní poznatek, že hlavní příčinou specifických mikrovaskulárních diabetických komplikací je přetrvávající hyperglykémie. Proto se hlavním cílem stalo dosažení trvalé normoglykémie. Silná vazba mezi glykovaným hemoglobinem jako ukazatelem dlouhodobé kompenzace glykémií a mikrovaskulární komplikací diabetu je zejména u diabetické retinopatie, ale souvisí s tím rovněž progrese mikroalbuminurie a albuminurie a klinické neuropatie. Mikroalbuminurie je první známkou další specifické diabetické mikrovaskulární komplikace, diabetické nefropatie, která má velký praktický význam. Jde totiž o první klinicky zřejmý projev této komplikace, který je ale při zlepšení kompenzace diabetu reverzibilní. Proto má velký význam preventivní pravidelné vyšetřování přítomnosti albuminu v moči. U diabetiků 2. typu je mikroalbuminurie rovněž známkou zvýšeného kardiovaskulárního rizika. Je totiž projevem porušené permeability cév, tedy známkou jejich generalizovaného postižení.

Mikrovaskulární komplikace se mohou vyskytnout u všech diabetiků. U diabetiků 2. typu mohou být dokonce (až u poloviny případů) první známkou diabetu. Hyperglykémie se u diabetu 2. typu vyvíjí mnoho let a nemusí být symptomatická. Proto je velmi důležité preventivně pravidelně kontrolovat glykémii od 45 let věku, zejména u rizikových skupin.(2) V patogenezi mikroangiopatických komplikací je tedy hlavním činitelem dlouhodobá hyperglykémie a jejich vznik a vývoj souvisí s délkou jejího trvání. Uplatňují se především neenzymová glykace proteinů a jejich vazba na makrofágy, polyolová cesta zpracování glukózy a oxidační stres. Metabolismus buňky je poškozován nejen chronickou, ale i opakovanou akutní hyperglykémií. Uplatňují se i další faktory (genetické předpoklady, hypertenze, hemodynamické změny, dyslipidémie, změny retinálního pigmentového epitelu, nitroočního tlaku, věk, kouření). Mikrocirkulace je klinicky významně postižena v oblasti očí (retinopatie), ledvin (nefropatie), nervů (polyneuropatie) a tkání nohy (syndrom diabetické nohy). Riziko mikroangiopatie se sníží při jakémkoli trvalém zlepšení glykémie, významně již při poklesu glykovaného hemoglobinu o každých 10 % jeho hodnoty. Neznáme ale hodnotu glykovaného hemoglobinu, při které se mikroangiopatické komplikace nevyskytnou. Riziko mikroangiopatických komplikací jednoznačně snižuje i léčba hypertenze. Závislost rizika mikroangiopatie i makroangiopatie (infarktu myokardu) na glykovaném hemoglobinu jako ukazateli průměrné kompenzace glykémií a hodnotě krevního tlaku potvrdilo zhodnocení závěrů UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study).(7, 8)

U mikroangiopatie je prioritní normalizace glykémie současně s normalizací hypertenze, u makroangiopatických komplikací je velmi důležité především snížení krevního tlaku. Není dosud zcela jasné, jaký vliv má v prevenci mikroangiopatie také normalizace dyslipidémie. Některé studie, např. FIELD (The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)(9), naznačují například u retinopatie určitou příznivou tendenci při léčbě fibráty (snížení nutnosti laserkoagulace). Malá studie se simvastatinem nepotvrdila příznivý efekt pro statiny. Zatím však nejsou známy výsledky metaanalýzy studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) u diabetiků léčených v primární kardiovaskulární prevenci atorvastatinem.(10) Dosažení trvalé normoglykémie je velmi obtížné jak u diabetiků 1. typu, tak i u diabetiků 2. typu. V osmdesátých letech došlo k pokroku v rozvoji technických pomůcek výrazně usnadňujících mnohočetnou aplikaci inzulínu, která je způsobem co nejvíce se blížícím fyziologickému způsobu sekrece inzulínu. Patří sem různá inzulínová pera, ale například i zevní přenosné inzulínové pumpy. Vývoj humánního inzulínu a jeho široké používání a v posledním desetiletí také vývoj inzulínových analog a jejich rychlé uvedení do klinického použití umožnily další zlepšení v technice dosažení normoglykémie u diabetiků 1. typu.

V posledních letech se ale ukázalo, že i diabetici 2. typu na rozdíl od názoru, který převládal dříve, potřebují včasnou substituční inzulínovou léčbu. Ta také ochrání sekreční kapacitu vlastního inzulínu, která je po delší době trvání diabetu 2. typu snížena. Jinak se také pohlíží na léčbu perorálními antidiabetiky, která by neměla být odkládána zbytečně dlouho, pokud samotná režimová opatření nestačí. Výsledek kompenzace diabetu je významně ovlivněn chováním a spoluprací nemocného a u většiny pacientů není dosaženo cílových hodnot při opakovaném doporučování režimových opatření.

Nepochybně má při kompenzaci nejen hyperglykémie velký význam edukace. Ta je neodmyslitelnou, podstatnou, trvalou a aktuálnímu stavu choroby stále se přizpůsobující součástí léčby diabetu. Compliance diabetiků je při dosahování cílů kompenzace diabetu podstatným faktorem kvality léčby. U značné části diabetiků nejsou samotná režimová opatření úspěšná ani po řadě měsíců. Je tedy vhodné přidat perorální antidiabetika včas, někdy i v úvodu léčby. Optimální jsou kombinace preparátů, kterými je možno lépe ovlivnit oba základní – rozdílné – patogenetické procesy diabetu 2. typu. Je to snížení citlivosti na inzulín a porucha a postupné vyhasínání sekrece inzulínu. U obézních diabetiků je dnes lékem první volby metformin, ke kterému je vhodné velmi brzy při neúspěchu v dosažení cílových hodnot přidat vhodné antidiabetikum, v počátečních fázích například krátké inzulínové sekretagogum (repaglinid). Touto kombinací je možno ovlivnit nejen hyperglykémii nalačno, která je výsledkem zvýšené noční jaterní glukoneogeneze, ale také postprandiálních hyperglykémií, které jsou dnes považovány za rizikový faktor kardiovaskulárního postižení. Diskutuje se i o použití krátkých inzulínových analog hned v úvodu léčby.

Pro úspěch kompenzace glykémií je důležitá jejich kontrola. Od osmdesátých let jsou používány glukometry, které se staly naprosto běžnou součástí léčby diabetiků 1. typu. Jsou ale důležitou pomůckou i pro diabetiky 2. typu. Zatím pro malou skupinu diabetiků je vyhrazeno kontinuální podkožní měření glykémií retrospektivně a nyní již i on line, využití však je velmi perspektivní. Diabetická nefropatie je klinicky významnou komplikací, i když se její výskyt v posledních letech díky moderní léčbě diabetu podstatně snížil. Touto komplikací je postižen každý pátý diabetik 1. typu, u diabetiků 2. typu je relativní výskyt nižší, ale v absolutním počtu vzhledem k výskytu diabetu 2. typu (asi 95 % všech diabetiků) je vyšší. Mikroalbuminurie (nad 200 mikrogramů za min během noci, tedy 30 až 300 mg za 24 h) je první klinicky zachytitelnou známkou nefropatie. Tato fáze je ještě reverzibilní, pokud je úzkostlivě udržována normoglykémie (glykovaný hemoglobin pod 4,5 %) a normální krevní tlak (pod 125/80 mmHg). Mikroalbuminurii lze včas zachytit jen při pravidelném vyšetřování moči. Vyšetření je jednoduché a levné, přesto je stále podceňováno a v praxi není dostatečně prováděno. U manifestní nefropatie je takřka vždy přítomna hypertenze, diabetická retinopatie a postupně se rozvíjí renální insuficience až selhání ledvin. V léčbě renální hypertenze jsou lékem volby jednoznačně inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a sartany. Renální insuficience je provázena velmi často i kardiovaskulárními komplikacemi, hyperlipidémií a rozvojem poškození tkáně nohou. V této fázi patří diabetik do trvalé společné péče diabetologa a nefrologa, současně je nutné upravit antidiabetickou léčbu. Metformin je absolutně kontraindikován pro riziko laktátové acidózy. Sulfonylureová antidiabetika (kromě gliquidonu) zvyšují riziko hypoglykémie, proto se přechází na opatrnou léčbu inzulínem. V posledních letech jsou u těchto pacientů doporučována inzulínová analoga, jejichž farmakodynamický profil významně snižuje riziko hypoglykémií. S postupující renální insuficiencí se potřeba inzulínu snižuje. Náhrada funkce ledvin (hemodialýzou, peritoneální dialýzou, transplantací ledviny) musí být u diabetiků zahájena dříve (kreatinin 500-600 mikrogramů/l). U diabetiků 1. typu je příznivou alternativou současná transplantace ledviny a slinivky(11).

Diabetická retinopatie je stále nejčastější příčinou poškození zraku ve vyspělých zemích. U diabetiků 1. typu se její výskyt snížil díky moderní léčbě diabetu podobně jako u nefropatie. I u diabetiků 2. typu snižuje intenzívní léčba diabetu výskyt jakékoliv formy retinopatie (včetně proliferativní) přibližně o polovinu. Totéž platí pro diabetiky 1. i 2. typu u makulárního edému, který může komplikovat kterékoliv stadium retinopatie.

Nejčastější formou diabetické retinopatie je prostá neproliferativní diabetická retinopatie, která neprogreduje a nepoškozuje visus, ale může přejít v preproliferativní až proliferativní, tedy nejzávažnější formu. Důležitá je včasná fluoroangiografie cév sítnice, která oftalmologa upozorní na přítomnost mikroaneuryzmat a umožní včas ošetřit sítnici laserovou koagulací. V proliferativním stadiu může tvorba fibrózní tkáně, provázená opakovaným špatně se resorbujícím krvácením do sklivce, vyústit v trakční odtržení sítnice. Těžké formy retinopatie vyžadují chirurgický zákrok. V konzervativní léčbě je jasně prokázán efekt optimální kompenzace glykémií a také hypertenze.(11) Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a pravděpodobně i sartany jako antihypertenzíva první volby jsou pro korekci tlaku u retinopatie nejvhodnější. Acylpyrin není prevencí retinopatie, na druhou stranu nezvyšuje riziko hemoragií při jeho použití v kardiovaskulární dlouhodobé prevenci.

V současné době jsou již klinicky zkoušeny nové léky, které zasahují přímo do metabolické cesty rozvoje mikrovaskulárních komplikací.(12) Jsou to například inhibitory beta proteinkinázy (ruboxistaurin, PKC 412), ligandy nukleové kyseliny (pegaptanib), monoklonální protilátky (ranimizumab). Je využíván protizánětlivý efekt kortikoidů (intravitreální podání triamcinolonu, fluocinolonu) i efekt somatostatinu na růstový hormon a růstový faktor IGF-1 (oktreotid). V léčbě ani v prevenci diabetické retinopatie nejsou opodstatněná vazodilatancia, antiagregancia, vitamíny ani dobesilat kalcium, nutriční doplňky či herbální léčiva.(13, 14) Diabetická neuropatie se projevuje často typickým algickým syndromem, který většinou velmi špatně reaguje na dnes dostupnou léčbu (nesteroidní antirevmatika, amitryptilin, stopové prvky, vitamín E, vitamíny skupiny B, pentoxifylin, infúze kyseliny thioctové). Mechanismus vzniku neuropatické bolesti je u diabetika komplexní, nejvíce akceptována je dnes úloha serotoninu a noradrenalinu. Tyto neurotransmitery zvyšují analgetický efekt ve spinální míše a jsou součástí přirozeného endogenního analgetického systému. Prvním lékem s klinicky významným efektem na serotonin i noradrenalin je duloxetin, schválený pro léčbu bolesti u diabetické neuropatie. Užívá se jednou denně. Účinný může být gabapentin, analgetický efekt má také antikonvulzívum fosfenytoin. Tapendalol je nové centrálně účinkující analgetikum s duálním účinkem, jde o agonistu opioidových receptorů a současně inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu.( Senzitivní složka neuropatie se podstatně účastní na vzniku syndromu diabetické nohy. Kardiovaskulární a gastrointestinální projevy autonomní neuropatie mohou pacienta vážně ohrozit i na životě, významným problémem je neuropatie urogenitálního traktu. Léčba autonomní neuropatie je bohužel pouze symptomatická (prokinetika, vitamíny). Hlavním opatřením je perfektní kompenzace diabetu, většinou inzulínovou léčbou.

Diabetická makroangiopatie (makrovaskulární komplikace)

Hyperglykémie patří mezi skupinu abnormalit, které jsou označovány souhrnně jako metabolický syndrom. Takřka pravidelně se vyskytuje současně s hypertenzí a hypertenze může v řadě případů předcházet rozvoji poruchy glukózové homeostázy. Při léčbě hypertenze je nutné volit antihypertenzíva, která neovlivňují nepříznivě metabolické poměry, některá z nich jsou i důležitým nástrojem v prevenci rozvoje diabetu (například inhibitory ACE, sartany). Kromě hyperglykémie má při vzniku a rozvoji cévních komplikací velký význam korekce hypertenze a dyslipidémie. Klinické studie opakovaně prokázaly přímý vztah korekce hypertenze a dyslipidémie k výskytu cévních komplikací diabetu, kardiovaskulární morbiditě a mortalitě. Žádoucí cílové parametry kompenzace diabetu jsou uvedeny v Tab. 4.

Kompenzace diabetu tedy neznamená pouze normalizaci glykémie, ale také dalších parametrů, které představují rizikové faktory pro rozvoj aterosklerózy a jejích klinických projevů – kardiovaskulárních komplikací.

Ovlivnění rizikových faktorů je přitom u diabetiků velmi obtížné. Je však nutné si uvědomit, že diabetik bez anamnézy prodělaného infarktu myokardu má stejnou kardiovaskulární mortalitu jako nediabetik po infarktu. K diabetikům bez manifestního kardiovaskulárního onemocnění je tedy nutné z hlediska rizika rozvoje kardiovaskulárního postižení přistupovat daleko přísněji než k nediabetikům.

Aterosklerotické změny se u diabetiků vyskytují častěji, dříve a jejich klinické projevy mají své zvláštnosti, komplikovanější průběh i vyšší mortalitu než u nediabetiků. Léčba projevů makroangiopatického postižení (cévní mozkové příhody, ischemická nemoc srdeční, ischemická nemoc tepen dolních končetin) se odlišuje od léčebného postupu u nediabetiků především v nezbytnosti korekce hyperglykémie. V současné době je v akutním stadiu infarktu myokardu doporučována normoglykémie, zajištěná intenzívní inzulínovou léčbou. Kromě hyperglykémie je nutné korigovat i hypertenzi a dyslipidémii.

V etiopatogenezi nespecifického makroangiopatického postižení hraje u diabetiků důležitou roli navíc porucha glukózové homeostázy. Dosud však není znám jednoznačný důvod časnějšího a akcelerovaného vývoje makroangiopatického postižení diabetiků se závažnějšími důsledky než u nediabetiků. Je obecně známo, že výskyt cévních mozkových příhod je u diabetiků dvakrát a infarktu myokardu až pětkrát častější. Amputace končetiny jako důsledek syndromu diabetické nohy, jehož důležitou složkou je ischemická nemoc dolních končetin, je prováděna u diabetiků až 50krát častěji.

Během vývoje poruchy glukózové homeostázy se podíl inzulínové rezistence a poruchy inzulínové sekrece jako dvou základních patogenetických poruch ve vývoji diabetu 2. typu mění. Ve stadiu poruchy glykémie nalačno je citlivost k inzulínu snížena asi o třetinu a je kompenzována zvýšením sekrece inzulínu o 50 %. Ve stadiu poruchy glukózové tolerance je sekrece inzulínu poloviční a odpovídá 70-100 % normálu. U manifestního diabetu jsou sníženy citlivost k inzulínu až ke 30 % normy a současně i sekrece inzulínu přibližně na polovinu. Již v období poruchy glykémie nalačno jsou některé osoby postiženy kardiovaskulárními komplikacemi a u manifestního diabetu se v době jeho diagnózy některá z kardiovaskulárních komplikací vyskytuje u poloviny pacientů. Diabetes 2. typu je u většiny pacientů součástí metabolického syndromu, přičemž jsou stále odhalovány jeho nové složky (například chronický zánět, úloha LDL-cholesterolu a další). Za nejdůležitější rizikové faktory kardiovaskulárních komplikací jsou u diabetiků stále považovány věk a trvání diabetu, poruchy, které jsou součástí metabolického syndromu (hypertenze, viscerální obezita, dyslipidémie), mikroalbuminurie, případně proteinurie a další faktory jako u nediabetiků. Incidence infarktu myokardu se významně snižuje zejména ve vztahu k normalizaci krevního tlaku. Nižší hodnota glykovaného hemoglobinu je spojena s nižším výskytem kardiovaskulárních komplikací, avšak jednoznačný limit pro snížení kardiovaskulárního rizika není znám. Izolovaná intenzívní léčba hyperglykémie má však na kardiovaskulární riziko pouze malý vliv. Jak již bylo uvedeno, v poslední době je zdůrazňován význam léčby postprandiální hyperglykémie na snížení kardiovaskulárního rizika.

Většina diabetiků 2. typu má současně jasné projevy metabolického syndromu (obezita, hypertenze, dyslipidémie, projevy chronického zánětu, koagulační poruchy), které zvyšují riziko kardiovaskulárního postižení. Zejména u těchto pacientů je tedy nutné korigovat nejen hyperglykémii, ale současně i hypertenzi, dyslipidémii, obezitu a další složky metabolického syndromu.

Korekce zvýšeného krevního tlaku je u diabetiků obtížná. Diabetici potřebují ve srovnání s nediabetiky v léčbě hypertenze častěji kombinaci antihypertenzních léků. Monoterapie je úspěšná pouze u 14 % léčených, u 40 % diabetiků je nezbytné využít dvojkombinaci léků a skoro 50 % diabetiků vyžaduje léčbu třemi a více druhy antihypertenzív. Výběr antihypertenzív je nutné individuálně pečlivě zvažovat, minimalizovat polypragmazii, vycházet z reálné compliance diabetika a zohlednit i ekonomické hledisko. Pomoci může fixní kombinace jednotlivých účinných léků v jedné tabletě (například trandolapril s verapamilem).(16) U diabetiků 1. typu jsou považovány za lék volby jednoznačně inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. Jejich prospěšnost je jasně dokumentována nejen u diabetické nefropatie, a to od jejího časného stadia i při tzv. mikrohypertenzi, ale přibývá dokladů i pro oprávněnost jejich použití u diabetické retinopatie. Při výběru antihypertenzív do kombinace přihlížíme u diabetika i k častým současným onemocněním a také k dalším příznivým efektům léku. Rovněž u diabetiků 2. typu jsou lékem volby inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo sartany. Telmisartan má jako jediný zástupce sartanů silnou vazbu na nukleární receptory, takže kromě antihypertenzního účinku ovlivňuje současně i metabolismus glukózy a lipidů. Při nedostatečné korekci tlaku jsou postupně přidávána další antihypertenzíva. U diabetiků 2. typu jsou také například vhodné blokátory kalciového kanálu 2. generace, které mají příznivý vliv na krevní průtok ledvinami a nevadí u ischemické choroby dolních končetin. U nitrendipinu je navíc prokázána prevence nejen mozkových příhod, ale i rozvoje psychických změn u diabetiků, zejména demence.(17) K včasné a kvalitní léčbě dyslipidémie u diabetiků je dosud ještě často zaujímán spíše konzervativní postoj. Klasické složky dyslipidémie (nižší HDL-cholesterol, vyšší triglyceridy a snížená velikost LDL-částic cholesterolu) je přitom nutné dnes vnímat komplexněji. Celkový cholesterol je většinou normální nebo jen mírně zvýšený, ale vyšetřováním necholesterolových sterolů bylo zjištěno, že s progresí inzulínové rezistence stoupá endogenní syntéza cholesterolu na úkor jeho absorpce. To platí obecně pro metabolický syndrom, ale u diabetiků se zdá, že i odpověď na léčbu statiny je výraznější. Diabetici velmi málo reagují na nízkocholesterolovou dietu, právě proto, že absorpce cholesterolu je u nich nižší a syntéza vyšší.(18, 19) Diabetici jsou tedy nejvhodnější skupinou pro léčbu statiny.

Výsledky velké klinické studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), která sledovala v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění pouze diabetiky, přinesly důkaz opodstatnění včasné statinové léčby.(20) Snížení výskytu kardiovaskulárních příhod o 37 % při léčbě atorvastatinem je spojeno se snížením hodnot LDL-cholesterolu z 3,0 na 2,0 mmol/l (což je rozmezí dnes deklarovaného pásma normálních hodnot). Dnes se dokonce diskutuje o podávání statinu všem diabetikům 2. typu. V primární prevenci se tak cílové hodnoty LDL-cholesterolu blíží 2,6 mmol/l a v sekundární prevenci po prodělané kardiovaskulární příhodě 1,8 mmol/l. Moderním trendem léčby hyperlipidémie je kombinace dostupných hypolipidemických léků, z dnes běžně používaných například statinů a fibrátů.(21) Typickým příkladem komplikace diabetu, na jejímž vzniku participují všechny faktory, je syndrom diabetické nohy, tedy narušení tkáně nohy v důsledku komplexních neuropatických, ischemických a tlakových změn, často se současnou infekcí. Postihuje každého čtvrtého diabetika a může vyústit v ulcerace a gangrény. Neuropatické ulcerace se nejčastěji objevují v místě největší tlakové zátěže na chodidle, zejména při snížení vnímání bolesti, kdy dochází snadněji k poranění nohy. Většina ulcerací je infikována a infekce je nejčastější příčinou obtížného hojení. Typickým místem výskytu angiopatických ulcerací jsou prsty a meziprstní prostory. U všech pacientů je nezbytné dopplerovské vyšetření tepen dolních končetin, případně angiografie, protože zúžení tepenného průsvitu je možno často řešit angioplastikou nebo cévní rekonstrukcí. U těžkých stavů (progredující gangréna, nezvládnutelná sepse, nezvládnutelné klidové bolesti tam, kde cévní rekonstrukce není možná) je amputace končetiny nevyhnutelná. Inzulínová léčba je pravidlem u neuropatických ulcerací nohy, jejichž nejčastější příčinou je nesprávná obuv. Nezbytnou součástí péče je pravidelná kontrolní prohlídka nohou a obuvi.(11, 22)

Podobně jako u akutních komplikací je v péči o diabetika naprosto zásadní prevence pozdních komplikací mikrovaskulárních (Tab. 5) i makrovaskulárních. Klíčovou úlohu hraje kontinuální edukace diabetika s využitím všech prostředků současné klinické medicíny, jak jsou popsány výše.

Literatura

1. ŠMAHELOVÁ, A. Akutní komplikace diabetu. Praha : Triton, 2006.

2. SVAČINA, Š. Prevence diabetu. Praha : Galén, 2003.

3. DEFRONZO, RA., FERRANNINI, E., KEEN, H., ZIMMET, P. International Textbook of Diabetes Mellitus. Chichester : John Wiley@Sons, Ltd., 3rd edition, 2004.

4. MALDONADO, M., HAMPE, C., GAUR, L., et al. Ketosis-prone diabetes: dissection of a heterogeneous syndrome using an immunogenetic and beta-cell functional classification, prospective analysis, and clinical outcomes. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 88, p. 5090-5098.

5. OTINIANO, ME., BALASUBRAMANYAM, A., MALDONADO, M. Presence of the metabolic syndrome distinguishes patients with ketosis-prone diabetes who have a Type 2 diabetes genotype. Journal of Diabetes and its Complications, 2005, 19, p. 313-318.

6. CRYER, PE. Hypoglycaemia: The limiting factor in the glycaemic management of Type I and Type II Diabetes. Diabetologia, 2002, 45, p. 937-948.

7. ADLER, A., et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ, 2000, 321, p. 412-419.

8. STRATTON, IM., et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ, 2000, 321, p. 405-412.

9. The FIELD Study Investigators. Lancet [Early Online Publication]. November 14, 2005.

10. SVACINA, Š., et al. Cévní komplikace diabetu. Praha : Galén, 2005.

11. LEBOVITZ, HE. Therapy for Diabetes mellitus and relates disorders. Virginia, American Diabetes Association, 2004.

12. COMER, GM., CIULLA, TA. Pharmacotherapy for diabetic retinopathy. Curr Opin Ophthalmol, 2004, 15, No. 6, p. 508-518.

13. http://www.medscape.com/viewarticle/506671_1 14. http://www.diab.cz/modules/Standardy/retinopatie.pdf 15. VAILLANCOURT P., GALLAGHER, RM. Advances in Neuropathic Pain. Disclosures. Highlights of 25th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society. San Antonio, Texas, May 3-6, 2006.

16. PEPINE, CJ., et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International VerapamilTrandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA, 2003, 290, p. 2805-2816.

17. FORETTE, F., et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebocontrolled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial. Lancet, 1998, 352, p. 1347-1351.

18. SIMONEN, P., et al. Introducing a new component of the metabolic syndrome: low cholesterol absorption. American Journal of Clinical Nutrition, 2000, 72, p. 82-88. 19. ŠMAHELOVÁ, A., et al. Effect of atorvastatin on non-cholesterol sterols in patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Pharmacol Res, 2005, 51, No. 1, p. 31-36.

20. COLHOUN, HM., et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 364, p. 685-696.

21. ČEŠKA, R., a kol. Cholesterol a ateroskleróza, léčba dyslipidémií. Praha : Triton, 2006.

22. JIRKOVSKÁ, A. Klinický význam klasifikace syndromu diabetické nohy. DMEV, 2003, 6, č. 1, s. 8-11.

e-mail: smahelov@fhk.cuni.cz

***

1. Bez poruchy vědomí 10-20 gramů sacharidů nebo 20-30 gramů glukózy (glukopur, kostkový cukr, med) 2. S poruchou vědomí 1 mg glukagonu intramuskulárně 40-60 ml 40% glukózy kontrola glykémie za 20 minut zvážit hospitalizaci 3. Trvající bezvědomí infúze glukózy hydrokortizon 3krát 100 mg po 4 hodinách 20% manitol 200 ml revize diagnózy hypoglykémie

Tab. 1 – Komplikace diabetu

Akutní komplikace hyperglykemické iatrogenní hypoglykémie Pozdní komplikace mikrovaskulární (retinopatie, nefropatie, neuropatie) makrovaskulární syndrom diabetické nohy

Tab. 2 – Charakteristiky ovlivňující výskyt akutních hyperglykemických stavů dnes

Nízký výskyt (edukace, dostupnost lékaře) Opakované příhody (psychosociální důvody) – mladí (20 % diabetických ketoacidóz) – senioři (hyperglykemický hyperosmolální stav) Rychlý vznik (inzulínové pumpy, kortikoidy, infekce, stres) Euglykemická acidóza (snížený příjem potravy)

Tab. 3 – Léčba symptomatické hypoglykémie

Tab. 4 – Cílové parametry kompenzace

diabetu

Glykémie

HbA1c

Krevní tlak

BMI

Celkový cholesterol

LDL-cholesterol

HDL-cholesterol

Triglyceridy

Mikroalbuminurie

3,5-8,3 mmol/l

1,2 (ženy),1 mmol/l (muži)

< 1,7 mmol/l

negativní

Tab. 5 – Optimální frekvence kontrolních

vyšetření v prevenci mikrovaskulárních

komplikací

Glykémie (glykemický profil)

Glykovaný hemoglobin

Krevní tlak

Mikroalbuminurie

Kultivace moče

Lipidové spektrum

Oční vyšetření

Neurologické vyšetření

každá návštěva

1krát za 2-3 měsíce

každá návštěva

1krát za 6 měsíců

1krát za 6 měsíců

1krát za 12 měsíců

1krát za 12 měsíců

1krát za 12 měsíců

O autorovi| MUDr. Alena Šmahelová, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, LF a FN Hradec Králové, Klinika gerontologická a metabolická

Ohodnoťte tento článek!