Konizace a předčasné porody

Prekancerózy, ale i karcinomy děložního hrdla jsou onemocněními, která často postihují mladé ženy v reprodukčním věku. Přesný vztah konizace k riziku předčasného porodu je v současné době stále nejasný. Pravděpodobně je však závislý na provedené metodě.

Summary

Turyna, R., Velebil, P. Conisation and premature births

Carcinomas in situ as well as full-blown carcinomas of the cervix are diseases that often affect young women in reproductive age. The exact relationship between cervical conisation and the risk of premature birth is at present still unclear. However, it probably depends on the chosen method.

Prekancerózy a karcinomy děložního hrdla (CIN – cervikální intraepiteliální neoplazie) jsou onemocněními, která často postihují mladé ženy v reprodukčním věku. Více než 40 % pacientek s karcinomem děložního hrdla (KDH) je v reprodukčním věku. Incidence KDH v graviditě je odhadována na 1,5–12/100 000 těhotných.(1) Pod obecně užívaným pojmem konizace rozumíme v následujícím textu jakoukoliv techniku, kdy dochází k cirkulární excizi tkáně na děložním hrdle – plošné nebo hluboké. Jedná se zejména o radiochirurgické metody LLETZ (Large Loop Excision of Transformation Zone) a NETZ (Needle Excision of Transformation Zone), dále techniku nožem CKC (Cold Knife Conization) a laser konizaci LC (Laser Conization). Tyto techniky obecně nazýváme excizní.
Mezi ablační techniky řadíme kryoterapii (CT), radikální diatermokoagulaci (RDTK) a laserovou vaporizaci (LV). LLETZ a CKC jsou nejčastěji používané excizní techniky v léčbě CIN v České republice. Data o podílu v ČR používané NETZ nejsou v literatuře zmiňována a studie, které se zabývaly rizikem předčasných porodů, jehlovou konizaci nezmiňují.

Přesný vztah konizace k riziku předčasného porodu (PP) je v současné době stále nejasný. Přesto se ukazuje, že je závislý na provedené metodě. Chirurgická léčba cervikálních prekanceróz má negativní dlouhodobé důsledky, zejména v riziku předčasného porodu a z něho plynoucích nepříznivých porodnických výsledků (adverse obstetrics outcomes), jako jsou perinatální mortalita, nízká a velmi nízká porodní hmotnost, předčasný odtok plodové vody a zvýšené riziko císařských řezů. Stanovení přesného rizika PP v České republice nebylo dosud provedeno, a proto se spoléháme pouze na odhady a nepřímé výpočty podle publikovaných výsledků ze zahraničních studií. Prekancerózy děložního hrdla se vyskytují zejména v mladších věkových skupinách, kde ještě není dokončena reprodukční funkce ženy. Průměrný věk pacientek na našem pracovišti (ÚPMD) za rok 2011 při ošetření děložního hrdla metodou LLETZ byl 29,5 roku. LLETZ je metodou volby u pacientek s CIN a plně vizualizovatelnou transformační zónou typu 1–2.(2)

Rizika excizních a ablačních metod ve vztahu k předčasným porodům

Dříve široce rozšířená metoda konizace hrdla nožem (CKC) ztrácí pro své nevýhody uplatnění v primárním ošetření hrdla. CKC je spojena s vyšší peroperační a pooperační krevní ztrátou, infekčními komplikacemi, a zejména se vznikem stenózy hrdla, která znemožňuje následné kolposkopické a cytologické kontroly. V našem souboru nebyla CKC jako primární výkon na děložním hrdle v roce 2011 provedena ani v jednom případě. Retrospektivní analýza z roku 2006 prokázala zvýšené riziko PP po provedené CKC ve srovnání s těhotnými pacientkami bez CKC.(3) Autoři zaznamenali ve skupině 76 pacientek s konizací předčasný porod v 22,4 %, ve skupině bez konizace (n = 29 711 porodů) byl výskyt předčasného porodu v 6,6 %. Nevýhodou retrospektivních studií je celá řada společných současně působících vnějších proměnných (confounding variables) pro PP a CIN (cervikální intraepiteliální neoplazie), jako jsou např. kouření, pohlavně přenosná onemocnění, socioekonomický stav matky apod. Kontrolní skupiny pacientek s těmito faktory mohou vést k zavádějícím výsledkům. Část skupiny pacientek v dánské studii měla retrospektivně zvýšené riziko předčasných porodů v anamnéze i po konizaci, která byla provedena až po těchto sledovaných porodech.(4) To naznačuje, že rizikový faktor by mohl být i jiný než samotná chirurgická intervence. Snaha o prokázání CIN jako rizikového faktoru pro PP však nebyla v jiných studiích potvrzena.

S konizací nožem je spojeno nejen riziko PP, ale i vyšší perinatální mortalita a velmi nízká porodní hmotnost.(5) Práce, které se zabývaly riziky PP, jsou většinou retrospektivní. V poslední době byly publikovány dvě metaanalýzy, které shodně prokázaly zvýšené riziko PP (RR 2,59 a 2,78) a zvýšené riziko nízké porodní hmotnosti (RR: 2,53 a 2,86).(5, 6) Ze všech excizních metod je CKC nejrizikovější ve vztahu k PP a negativním porodnickým výsledkům. Odlišná situace je v případě metody LLETZ. Jde o nejrozšířenější excizní metodu, jejíž výhody spočívají ve snadném provedení, minimální krevní ztrátě a dobrém výsledku zhojení. Práce, které popisují rizika PP a nepříznivé porodnické výsledky, mají kontroverzní závěry. Jedna z největších evropských studií prokázala na dánské populaci riziko PP definovaného do 37. týdne gravidity v hodnotě HR (hazard ratio) 2,4, perinatální úmrtí HR 4,1 a předčasný odtok plodové vody v HR 3,0.(7) Tato studie jako jediná navíc analyzovala riziko po opakovaných konizacích. Pacientky s více než jednou konizací (nejčastěji dvěma) měly 10násobné riziko PP, tj. HR 9,9.

Jiné studie tato rizika nepotvrdily, zejména pokud byla výška konu menší než 10 mm, a naopak při větší výšce konu RR stoupala.(6) Všechny studie, které se zabývaly perinatální morbiditou po léčbě CIN, nebyly randomizované, a tudíž neměly dostatečnou sílu (sufficiently powered). K dispozici máme pouze dvě metaanalýzy popisující RR po ablačních a excizních metodách léčby CIN. Léčba CKC, LC a RDTK vede k jednomu perinatálnímu úmrtí na 70 těhotenství. Naproti tomu riziko perinatálního úmrtí po LLETZ je velmi nízké a bylo vypočteno na 2 úmrtí na 1000 těhotenství. Interpretace výsledků těchto dvou metaanalýz vedla k závěrům, že odstraněním části děložního hrdla se poruší jeho uzavírací a imunologická funkce během těhotenství. Tato hypotéza byla zkoumána v dosud nepublikované studii Khalida (2009).(8) Výsledky byly prezentovány pouze v rámci vědeckého kongresu BSCCP (The British Society for Colposcopy and Cervical Pathology) a ukázaly na souboru 353 pacientek, které otěhotněly po LLETZ, 10% riziko PP. Autoři zkoumali vztah mezi objemem, délkou a tloušťkou získaného materiálu a popsali 3krát větší riziko PP, pokud objem excize překročil 6 cm3 ve srovnání s objemem excize, který byl menší než 3 cm3. Studie také ukázala, že délka excize (od ektocervikálního k endocervikálnímu okraji) nebyla nezávislým rizikovým faktorem pro PP. Avšak pokud tloušťka excize překročila v kterémkoli místě 12 mm, opět došlo k trojnásobnému riziku PP. Autoři uzavírají, že rizikovým faktorem pro PP je množství odstraněné tkáně.

Výše zmíněné metaanalýzy Kyrgiou a Arbyna došly ke shodnému závěru, že z excizních metod má nejhorší nepříznivé porodnické výsledky CKC. Naproti tomu laser ablace (LV) neměla vliv na nepříznivé porodnické výsledky. Jedno z možných vysvětlení dobrých výsledků po LV přinesla práce Jakobssona, který zaznamenal laser vaporizaci u plošně malých lézí a méně závažných stupňů CIN.(5) Zvýšená rizika excizních metod mohou být rovněž vysvětlena i jinými faktory, např. výběrem kontrolní skupiny pacientek. Ve většině studií byla kontrolní neboli referenční skupina vybrána z běžné porodnické populace pouze s částečnou adjustací na současně působící vnější proměnné, jako jsou věk, kouření, parita. Dalším příkladem je studie Sadlera (Sadler, L., et al. JAMA, 2004), ve které byla kontrolní skupina vybrána z populace kolposkopické kliniky. Vypočtené RR bylo 1,3 (CI 0,89–1,88), což bylo ještě nižší než celkové relativní riziko pro skupinu (pooled relative risk) v metaanalýze Kyrgiou. Z toho tedy vyplývá, že práce, které vybírají kontrolní skupiny z tzv. obecné populace (general population), mají bias spočívající v detekci zvýšeného rizika.

Ne všechny studie prokazují zvýšené riziko PP po LLETZ. Ferenczy nenašel zvýšené riziko PP a zvýšenou frekvenci císařských řezů. Populace v této studii byla omezena na pacientky, kde výška konu byla menší než 1,5 cm.(9) Také v norské studii Acharyaa (Acharya, G., et al. Arch Gynecol Obstet, 2055) nebylo nalezeno zvýšené riziko PP po LLETZ. Soubor tvořilo 428 pacientek v reprodukčním věku (průměrný věk 27 let), z nichž 89 (20 %) po konizaci porodilo. Pokud výška konizátu překročila 25 mm, stouplo riziko PP na 4,0. Výška konizátu úzce souvisela s velikostí použité kličky – větší klička vedla k zvýšenému riziku PP a nízké porodní hmotnosti. Průměrná délka těhotenství u pacientek, kde byla použita klička o průměru 25 mm, byla o dva týdny kratší ve srovnání s kontrolami.
Studii na americké skupině 1353 pacientek provedla Wernerová a opět neprokázála zvýšené riziko PP u jednočetných těhotenství ve vztahu k LLETZ.(10) Menší pozornost je v literatuře věnována časovému intervalu od konizace k předčasnému porodu. Odpověď na otázku pacientek, kdy otěhotnět po konizaci, je často doporučována pouze empiricky. Studie Himesové et al. zkoumala, zda délka časového období (intervalu) mezi konizací a následnou graviditou má vztah k riziku PP.(11)

Autoři do kohortové retrospektivní studie zařadily 117 pacientek, které měly konizaci technikou LLETZ. Skupina pacientek, které předčasně porodily, měla interval od konizace k porodu významně kratší (337 dnů) než skupina pacientek s porodem v termínu (581 dnů). Tento rozdíl byl statisticky významný (p = 0,004). V závěru autoři nedoporučují početí do 2–3 měsíců od konizace.
Ve snaze stanovit společenské dopady a finanční náklady konizací ve vztahu k PP publikoval Cichon odhady rizik s použitím dat z dánské studie Ortofta na německou populaci.(12) Nejedná se o studii, ale pouze o nepřímé kalkulace publikovaných rizik. Dánská studie Ortofta porovnala 758 pacientek po konizaci s 74 522 ženami bez dysplazie a bez konizace a stanovila riziko předčasného porodu po konizaci na 2,8, po dvou konizacích stouplo riziko na 9,9. Skupina žen s jednou konizací se skládala z 572 žen po LLETZ, 71 žen po NETZ a 67 žen po CKC.

Podle statistického úřadu v Wiesbadenu bylo v roce 2010 v německé populaci všeobecné riziko předčasného porodu nezávisle na věku a paritě 6,9 %. Riziko PP po jedné konizaci bylo 12,4 % (6,9 x 2,8 = 19,3 % – 6,9 = 12,4 %), analogicky po dvou konizacích je 61,4 %. Počet porodů v Německu v roce 2009 byl 665 126 a odhad provedených konizací podle dat z pojišťoven je 150 000 ročně. Z předčasných porodů (bráno jako porodní váha menší než 2500 g) se narodilo 46 034 dětí (tj. 6,9 %). Autor vychází z předpokladu, že 30 % pacientek po jedné konizaci chce ještě otěhotnět. Počet porodů po konizaci odhaduje na 45 000 a počet předčasných porodů jako přímý důsledek konizace odhaduje na 5580. Jedna z pěti pacientek po provedené konizaci bude mít předčasný porod.
Po zavedení cytologického screeningu v r. 1971 v Německu klesla incidence karcinomu děložního hrdla z 35/100 000 na 13,3/100 000, tj. o 75 %. V Německu je každoročně diagnostikováno 6000 nových případů KDH. To znamená, že screeningem je každoročně zabráněno 10 600 karcinomům KDH. Z toho dále vyplývá, že musí být provedeno přibližně 15 konizací, aby se zabránilo jednomu karcinomu děložního hrdla. Autor dochází k závěru, že na dva úspěšně odvrácené karcinomy děložního hrdla připadá nejméně jeden předčasný porod.

Matematický model finských autorů stanovil, že efekt vakcinace se na snižování incidence karcinomu hrdla projeví teprve po 15 letech celoplošného očkování, které pokryje 90 % všech sexuálně aktivních žen.(13) Vakcína proti HPV 16/18 v publikované studii Paavonena zabránila během tří let 68,8 % excizním výkonům na děložním hrdle.(14) Pokud bychom aplikovali tyto výsledky na českou populaci, znamenalo by to snížení počtu konizací z 11 864 na 3701. Podle údajů z celostátního registru rodiček (data ÚZIS ČR) se v roce 2008 narodilo předčasně 8,3 % dětí z celkového počtu 119 455 novorozenců, což představuje cca 9915 předčasně narozených. Podle dostupných údajů za rok 2010 byl počet konizací v ČR 11 864, přičemž podle německých publikací si přibližně 30 % žen po konizaci přeje znovu mít dítě. Pokud bychom modelově použili tento odhad z německé populace a aplikovali bychom riziko předčasného porodu po konizaci z dánské studie Ortofta (2,8), pak bychom hypoteticky mohli očekávat riziko předčasného porodu u žen po konizaci v ČR 2,8 x 8,3 = 23,24 %. Po odečtení základního rizika (23,24 – 8,3) bychom došli podle analogické kalkulace Cichona k riziku předčasného porodu v důsledku konizace cca 15 %.(12) Projekce tohoto rizika na hypotetickou populaci žen po konizaci, které plánují další dítě (11 864x 0,3x 0,15), by mohla vést k 534 porodům předčasně narozených novorozenců v důsledku zvýšeného rizika PP u konizovaných žen. Je jasné, že jde o hypotetické kalkulace s využitím odhadu rizika a počtů konizací pocházející z různých populací, nicméně se domníváme, že při absolutní absenci jakýchkoliv lepších údajů může jít v současné době o nejlépe kvalifikovaný odhad efektu vztahu konizace a PP v české populaci.

Závěr

Většina studií, které se zabývaly zvýšeným rizikem PP ve vztahu ke konizaci, je retrospektivních, bez randomizace, lišící se metodologií, počtem pacientek, rozdílnými kontrolními skupinami a celou řadou společných současně působících vnějších proměnných. Nejvyšší riziko PP bylo zaznamenáno po konizaci nožem. Zvýšené riziko pro LLETZ bylo popsáno v metaanalýze Kyrgiou, která však zahrnovala 8 retrospektivních studií, z nichž 7 mělo riziko nad 1,0. Některé studie zvýšené riziko pro LLETZ neprokázaly. Pro NETZ ve vztahu k PP chybí data.

Ablační metody zvýšené riziko pro PP nemají nebo vykazují pouze malé. Pro použití ablačních metod (např. laser vaporizace) je nutné dodržet následující kritéria:(2) • transformační zóna plně viditelná, • provedení cílené diagnostické biopsie pod kolposkopickou kontrolou z transformační zóny, • není podezření na invazi, • nejsou známky (cytologické a kolposkopická) glandulární léze, • není diskrepance mezi cytologií a kolposkopií, • není stav po konizaci nebo destrukčním ošetření.
Riziko PP je rovněž závislé na objemu odstraněné tkáně, rozměrech konizátu a velikosti použité kličky.
Použitá technika konizace se mimo jiné řídí typem transformační zóny – její vizualizací.(15) Opakované konizace u téže pacientky výrazně zvyšují riziko PP. Data jsou pouze z jedné retrospektivní studie.

Krátký interval od konizace k otěhotnění zvyšuje riziko PP. Informovaný souhlas pacientky před výkonem včetně poučení o dlouhodobých negativních porodnických důsledcích je nezbytný.
Domníváme se, že pro individuální forenzní posuzování příčinného vztahu mezi konizací a předčasným porodem není možné na základě dostupných dat stanovit souvislost. Se zavedením celoplošného očkování proti HPV virům by měl klesnout počet konizací a nepřímo i riziko PP způsobené těmito výkony. Indikace ke konizaci a volbu excizní nebo destrukční metody u žen v reprodukčním věku by měl provádět expert v kolposkopii nebo nejzkušenější atestovaný lékař dané ambulance.

Seznam zkratek

CIN – cervikální intraepiteliální neoplazie
CKC – technika nožem (Cold Knife Conization)
CT – kryoterapie
KDH – karcinom děložního hrdla
LC – laser konizace (Laser Conization)
LLETZ – Large Loop Excision of Transformation Zone
LV – laserová vaporizace
NETZ – Needle Excision of Transformation Zone
PP – předčasný porod
RDTK – radikální diatermokoagulace RR – Risk Ratio


O autorovi: MUDr. Radovan Turyna, MUDr. Petr Velebil, CSc.
Ústav pro péči o matku a dítě, Praha Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Katedra gynekologie a porodnictví IPVZ, Praha, Katedra gynekologie a porodnictví

e-mail: radovan.turyna@gmail.com

Ohodnoťte tento článek!