Konsenzus k léčbě inzulínovými analogy

1. Analoga inzulínu

1. Analoga inzulínu

Analoga inzulínu jsou biosynteticky připravené molekuly inzulínu, které se od humánních (HM) inzulínů liší na určitých pozicích aminokyselin a mají specifické vlastnosti. Jejich vývoj vyvolala nedokonalá farmakokinetika a farmakodynamika HM inzulínů. Dnes jsou používaná ultrakrátce působící analoga aspart, glulisin, lispro a dlouze působící analoga detemir a glargin. Vyrábí se rovněž premixované směsi inzulínových analog. Inzulínová analoga mají obecně nižší intraindividuální variabilitu účinku, a proto také mají lepší predikovatelnost metabolického efektu.

Nástup účinku krátkodobě působících analog je do 15 min po jejich aplikaci, konec relevantního účinku za 2 h po aplikaci. Tím se krátkodobě působící analoga odlišují od krátkodobě působících inzulínů humánních, jejichž nástup je v průměru za 30 min a doba účinku do 4–6 h po aplikaci. Důsledkem kratší doby účinkování krátkodobě působících analog je, že při převodu na krátkodobě působící analoga po druhé hodině od aplikace je nemocný již bez účinku inzulínu, který posiluje inzulín bazální. Proto je vhodné při převodu na analoga dávku inzulínu krátkodobého snížit o jednu pětinu až jednu třetinu, většinou je však současně potřeba zvýšit dávku inzulínu bazálního. Krátkodobá analoga inzulínu se aplikují 15 min před jídlem, je možné je aplikovat i se začátkem jídla, eventuálně i během jídla a po jídle.

Dlouhodobá analoga inzulínu mají predikovatelnější stabilnější postupné uvolňování do krevního oběhu. Díky tomu je možné 1–2 dávkami mnohem lépe napodobit bazální sekreci inzulínu, než je tomu u inzulínů humánních. U některých pacientů je při převodu na léčbu inzulínovými analogy možno očekávat i snížení celkové dávky inzulínu při zachování nebo dokonce i zlepšení kompenzace diabetu.

Pro svou charakteristickou farmakokinetiku jsou krátkodobě účinná analoga v současnosti jednoznačně typem inzulínu volby pro použití do tzv. inzulínových pump (kontinuální subkutánní infúze inzulínu; CSII). Řada studií prokázala, že prosté převedení na léčbu analogy humánních inzulínů sice nevede jednoznačně k lepším hodnotám HbA1c, ale že při stejné úrovni kompenzace výrazně snižuje riziko hypoglykémie, což má důsledky jak zdravotní, tak ekonomické. Analoga tak vytvářejí prostor pro zlepšení kompenzace diabetu, neboť u většiny pacientů je právě otevřená nebo skrytá obava z hypoglykémie nejzávažnější překážkou pro dosažení cílových hodnot glykémie a glykovaného hemoglobinu.

Dlouhodobá inzulínová analoga mají zřetelně plošší průběh účinku ve srovnání s klasickým humánním NPH inzulínem. Samozřejmostí při podávání jak humánních inzulínů, tak inzulínových analog je jejich podávání pomocí inzulínových aplikátorů, což představuje přesnou a pro pacienty šetrnou metodu aplikace inzulínu. Premixovaná analoga snižují náročnost na léčbu zejména pacientů vyššího věku se stabilním způsobem života.

Vlastností těchto inzulínů, které mají nástup účinku za 10–20 min po podání s maximem účinku 1–4 h podle poměru rychlé působícího a pomalu působícího analoga, je prokázané snížení rizika hypoglykémie u starších pacientů. Tato léčba většinou umožňuje používat jeden druh inzulínového aplikátoru. Bezpečnost inzulínových analog je diskutována především s ohledem na jejich možné promitogenní působení.

Z tohoto hlediska jsou vyřazována již z preklinických studií analoga s tímto účinkem a firmy vyrábějící tyto léky zodpovědně prohlašují, že jejich podávání nepředstavuje riziko z hlediska možné kancerogeneze. Pro běžné použití ve všech stadiích těhotenství byl již povolen krátkodobý analog inzulínu aspart, s inzulínem lispro v těhotenství jsou také velké zkušenosti. U analog dlouhodobých s ohledem na podání v těhotenství kontrolované studie zatím probíhají, k běžnému užití pro gravidní zatím ještě nejsou uvolněna.

Cíle léčby diabetu je nutno vždy stanovovat individuálně, s ohledem na individuální profil nemoci u daného pacienta, individuální riziko komplikací a jeho prognózu. Tak indikací k léčbě analogy inzulínu může být u jednoho nemocného zejména zlepšení kompenzace a u druhého pak snížení rizika hypoglykémie. 2. Léčba inzulínovými analogy u pacientů s diabetes mellitus 1. typu

Diabetes mellitus 1. typu (DM 1) je důsledek autoimunitní inzulitidy – zánětu Langerhansových ostrůvků pankreatu, v jejímž důsledku sekrece inzulínu klesá, až většinou postupně vymizí. Toto onemocnění se vyskytuje ve všech věkových obdobích, zhruba ve 30 % ve věku do 30 let, výjimkou není ani manifestace v sedmém či osmém decenniu.

U starších osob je rozvoj příznaků diabetu často velmi pozvolný a nemocní někdy v počátečních stadiích onemocnění nejsou vždy léčeni inzulínem. Ten se však stává po několika týdnech či měsících nutnou léčbou. Absolutní nedostatek inzulínu má celou řadu důsledků, spojených s rozvojem hyperglykémie, polyurie, ketoacidózy, katabolismu a s relativním nadbytkem glukagonu. Zavedení inzulínové léčby Bantingem a Bestem v letech 1921/22 znamenalo skutečnou záchranu života miliónům diabetiků 1. typu na celém světě.

Teprve objev radioimunoeseje pro inzulín Bersonem a Yalowovou v roce 1959 dovolil kvantifikovat inzulínovou sekreci, popsat její bazální i stimulovanou složku a otevřít tak prostor pro fyziologickou substituci inzulínu. Principiálním přístupem pro terapii diabetu 1. typu se stala fyziologická substituce inzulínu, prováděná na podkladě simulace fyziologické sekrece inzulínu u zdravých.

Díky tomu je u většiny nemocných diabetem 1. typu podáván inzulín v systému intenzifikované terapie, která je charakterizována podáváním inzulínu bazálního, zpravidla v 1–2 dávkách (většinou před spaním a ráno), a inzulínu preprandiálního, podávaného 30–15 min před jídlem. Podobný režim můžeme nabídnout i nemocným léčeným inzulínovou pumpou, v odborné terminologii mluvíme o bazální rychlosti inzulínu (v U/h) a o bolusové dávce (v U).

Systémy podávání inzulínu intenzifikovanou terapií či pumpou jsou základním požadavkem pro dosažení glykémie a glykovaného hemoglobinu co nejbližší normálním hodnotám. Dobrá kontrola hodnot glykémie a glykovaného hemoglobinu je vedle nutnosti udržení normálního arteriálního krevního tlaku zásadním předpokladem pro prevenci specifických chronických komplikací diabetu, tedy diabetické nefropatie, retinopatie a neuropatie včetně prevence diabetické nohy.

2.1 Indikace k terapii inzulínovými analogy

Lékem první volby jsou inzulínová analoga u těch recentních diabetiků 1. typu, kde je předpoklad potřeby flexibility inzulínového režimu z důvodu pracovních aktivit, sportu, koníčků atd. s výhodou edukace zaměřené přímo k této léčbě (dieta, čas aplikace inzulínu apod.). K převodu z humánních inzulínů na analoga jsou obecně indikováni ti pacienti, u kterých nelze stávající léčbou dosáhnout cílových hodnot metabolické kompenzace.

Cílem převodu na inzulínová analoga je také řešení specifických problémů terapie:

– Krátkodobá inzulínová analoga je možné využívat s výhodou, tam, kde jsou problémem postprandiální hyperglykémie nebo interprandiální hypoglykémie. – Cílem převodu na léčbu analogy může být potřeba redukce hmotnosti (zde s výhodou zejména inzulín detemir). – Dlouhodobá analoga je nutno upřednostňovat v případech, kdy za pomoci humánních inzulínů nelze dosáhnout uspokojivých glykémií ráno nalačno, případně při výskytu nočních hypoglykémií. – Plné využití výhod léčby inzulínovými analogy je možné pouze v případě, že jsou k terapii DM 1 použita současně krátkodobě účinná i dlouhodobě účinná analoga.

Z tohoto důvodu je indikací převodu z humánního inzulínu NPH na dlouhodobě účinný analog i stávající léčba krátkodobě účinným analogem.

– Typickou indikací k převodu na léčbu analogy je tzv. labilní diabetes mellitus. – Indikací k léčbě analogy mohou být i hypoglykémie při sportu (vstřebávání glarginu není ovlivněno intenzitou fyzické aktivity).

2.2 Zahájení terapie inzulínovými analogy u recentního pacienta s diabetem 1. typu

V případě iniciace inzulínové terapie (recentní DM 1) je nutno zahajovat malými dávkami (4–6 U) krátkodobého analoga preprandiálně a tyto individuálně upravovat podle citlivosti nemocného na účinek inzulínu na základě hodnocení postprandiální glykémie ve vztahu k hodnotě nalačno. Při rovnoměrném rozložení celodenního příjmu potravy budou tyto dávky velmi podobné před hlavními jídly, v případě odlišných zvyklostí nemocného (v počtu dávek jídla a objemu přijatých sacharidů) musí velikost dávek inzulínu kopírovat proporcionalitu rozdělení jídla v průběhu dne.

Současně zahajujeme i podávání malé dávky (8–10 U) dlouhodobého analoga, jehož dávku titrujeme na dosažení optimální glykémie ráno nalačno. Poměr krátkodobého a dlouhodobého analoga by měl být optimálně 50 : 50 (s možností individuálních odchylek, zejména při zachovalé zbytkové sekreci inzulínu). Při aplikaci inzulínu glargin stačí v naprosté většině případů aplikace jednou denně, u inzulínu detemir je u pacientů s vyhaslou sekrecí nutná aplikace dvakrát denně.

V případě převodu z humánního inzulínu na analoga většinou vycházíme z dosavadní dávky inzulínu. Úpravy provádíme podle stejných pravidel. Poměr potřeby krátkodobého a dlouhodobého analoga se blíží 50 % : 50 % (odpovídá fyziologickému poměru sekrece bazální a postprandiální u zdravé osoby). V případě, že byl pacient na dvou dávkách inzulínu NPH, se tedy obvykle výrazně nemění, v případě, že měl jen jednu dávku NPH inzulínu, dochází většinou k navyšování dlouhodobě působícího analoga na úkor snižování krátkodobě působícího analoga. Je však nutné respektovat individuální rozdíly.

2.3 Principy terapie analogy u pacientů s diabetem 1. typu

Taktika převodu z terapie humánními inzulíny (krátce působící inzulíny + NPH inzulín) na inzulínová analoga (ultrakrátce působící inzulíny + detemir/glargin) se liší podle počtu aplikací bazálního analoga inzulínu.

Jedna dávka bazálního analoga inzulínu Při návrhu léčby analogy je vhodné vycházet z následujících principů:

– Celková denní dávka inzulínu se nezmění. – Poměr bazální a bolusové dávky bude asi 50 % : 50 % celkové denní dávky. – Dávka bazálního inzulínu. – Pokud měl nemocný NPH v 1 dávce na noc, pak je úvodní dávka bazálního analoga stejná nebo asi o 10–20 % vyšší, než byla původní dávka NPH inzulínu.

– Pokud měl nemocný NPH ve 2 dávkách denně, pak je úvodní dávka bazálního analoga asi o 30 % nižší, než byla celková dávka NPH za den. (Při použití detemiru je v tomto případě vhodné ponechat inzulín rozdělený do dvou denních dávek.) –

Doba aplikace: Na rozdíl od NPH inzulínu, který v intenzifikovaném režimu musíme podávat na noc (ve 22 h), je možné bazální analog aplikovat již ve večerních hodinách před večeří. Inzulín glargin můžeme podávat libovolně (ráno nebo večer). – Dávkování ultrakrátce působících analog přizpůsobíme změnám v dávce bazálního inzulínu.

Další postup vychází z principu titrace základní dávky inzulínu:

– Doladíme dávky bazálního a ultrakrátce působícího inzulínu. Úpravy dávek provádí nemocný sám na základě selfmonitoringu glykémií. – Dávku bazálního inzulínu večer upravujeme podle lačné glykémie, event. podle glykémie v noci mezi 2.–3. h. – Cílem je dosáhnout hodnot glykémie nalačno mezi 4–6 mmol/l, bez nočních hypoglykémií. – Pokud je hodnota glykémie nalačno nad 6 mmol/l, zvyšujeme večerní dávku bazálního inzulínu o 1–2 U. Dávku měníme nejdříve za tři dny po poslední změně. – Pokud se objeví noční hypoglykémie, snížíme dávku na poslední bezpečnou. – Dávky ultrakrátce působícího inzulínu přizpůsobuje nemocný dietnímu příjmu a plánované fyzické aktivitě a upravuje podle prea postprandiální glykémie (PPG). – Cílem je glykémie nalačno a preprandiálně mezi 4–6 mmo/l a postprandiální glykémie mezi 6–8 mmol/l, vzestup glykémie po jídle maximálně o 2 mmol/l.

Dvě dávky bazálního analoga inzulínu

Aplikaci bazálního analoga rozděleného do dvou dávek můžeme použít ihned při zahájení léčby inzulínovými analogy (s výhodou při léčbě detemirem). Dále, při neuspokojivé kompenzaci při jedné dávce bazálního analoga, pokud přetrvávají ranní hyperglykémie a objevují se noční hypoglykémie nebo dávka stoupá nad 36 U/den. Speciálním případem je situace, kdy inzulín „nedotahuje“ a objevují se hyperglykémie před večeří.

Při návrhu léčby je vhodné vycházet z následujících principů:

– Celková denní dávka inzulínu se nezmění. – Poměr bazální a bolusové dávky bude asi 2 : 1. – Jednotlivé dávky ultrakrátkých analog budou asi o 20–30 % nižší, než byly dávky krátce působících inzulínů, a úvodní dávky detemiru/glarginu budou o cca 10–30 % vyšší, než byly dávky NPH ve dvou dávkách. – Bazální inzulín podáváme obvykle ráno před snídaní a večer před večeří – Poměr ranní a večerní dávky bazálního inzulínu je 1 : 1 až 2 : 1. – Doladíme dávky bazálního a ultrakrátce působícího inzulínu.

Úpravy dávek provádí nemocný sám na základě selfmonitoringu glykémií Další postup vychází z principu titrace základní dávky inzulínu, je shodný jako v případě jedné denní dávky dlouhodobého analoga, pouze dávku bazálního inzulínu ráno upravujeme podle hodnoty glykémie před večeří. Cílem je dosáhnout poměru v celkové dávce inzulínu bazálního a bolusového 50 % : 50 % celkové denní dávky.

2.4 Důvody k ukončení léčby inzulínovými analogy u pacientů s diabetem 1. typu

Důvody k ukončení léčby inzulínovými analogy u pacienta s diabetem 1. typu mohou vyvstat na straně nemocného, mohou být postulovány lékařem. Důvodem, proč si přeje ukončit léčbu pacient, může být v případě krátkých analog skutečnost, že je dlouhodobě zvyklý na klasický inzulín a není schopen modifikovat léčbu, má hypoglykémie po jídle nebo mu krátký analog „nedotahuje“.

Mohou to být také paradoxně a výjimečně hypoglykémie u nemocných s těžkou viscerální neuropatií s poruchou evakuace žaludku. Pokud si pacient stěžuje na nízkou účinnost dlouhodobého analoga, je příčinou obvykle nedostatečná dávka bazálního analoga, která v takovém případě nedosahuje obvykle ani 30 % celkové dávky inzulínu.

Lékař si přeje ukončit léčbu v případech medicínsky zdůvodněných:

– Hypoglykémie po jídle při těžké viscerální neuropatii – krátký analog – změna na humánní inzulín s ponecháním bazálního analoga. – Trvající špatná kompenzace po převedení na inzulínová analoga, špatná compliance – pacient se neměří, glykémie výrazně kolísají/24 h a převedení na analoga je provedeno lékařem z určité beznaděje pro chronickou výraznou dekompenzaci diabetu.

Pokud nejsou jiné důvody, které ospravedlňují léčbu analogy (snížení počtu hypoglykémií), je indikováno léčbu ukončit a vrátit se zpět k humánním inzulínům. Léčba analogy v tomto případě není efektivní. Testovací období léčby analogy by mělo být však dostatečně dlouhé, jistě ne kratší než 6 měsíců, současně je třeba intenzívně pátrat po ostatních příčinách nedostatečné compliance pacienta, slabé motivaci.

– Speciální pozornost zasluhuje situace, kdy trvá špatná kompenzace, ale zdá se být dobrá compliance – pacient měří glykémii v dostatečné frekvenci, snaží se spolupracovat. Příčinou špatné kompenzace může být známá nemoc či okolnost (dialýza, viscerální neuropatie, léčba kortikoidy, hypotyreóza, Addisonova nemoc, celiakie, deprese, laktózová intolerance, inzulínová rezistence atd.), někdy se ji však podaří odhalit pouze velmi pečlivým a opakovaným vyšetřením pacienta, terapie a životního režimu (kolísání glykémií, opakované hypoglykémie).

Pokud byla indikací špatná kompenzace, je indikována léčba inzulínovou pumpou, pokud pacient s léčbou souhlasí a pokud léčbu zvládá. Pokud není možná léčba pumpou, je nutné ukončení léčby analogy zvážit individuálně. U některých, zvláště mladších pacientů může ukončení léčby analogy způsobit podstatné zhoršení kompenzace navozením pocitu beznaděje (podobně tomu může být při ukončení léčby pumpou u dětí). Kolísání glykémií lze hodnotit pomocí směrodatných odchylek glykémií z glukometru, pokud se pacient měří 3 a vícekrát denně, nebo lépe pomocí senzoru.

Pokud je prokázáno nižší kolísání glykémií, je vhodné léčbu ponechat. V případě, že dojde k snížení počtu hypoglykémií, je indikováno v léčbě pokračovat, i když je to jediný pozitivní ukazatel léčby. Pokud nedojde ke snížení počtu hypoglykémií, je indikována léčba pomocí pumpy nebo izolovaná transplantace pankreatu. Zvláštním případem jsou hypoglykémie vznikající při sportu – pokud nedojde ke snížení počtu hypoglykémií při sportu, je indikovaná léčba CSII.

2.5 Důvody k převodu na léčbu CSII u pacientů s diabetem 1. typu

Převod z klasické intenzifikované léčby na léčbu CSII není v pravém smyslu ukončením léčby inzulínovými analogy, neboť by v současnosti neměl být do inzulínové pumpy užíván jiný inzulín než krátkodobě účinný analog.

Spornou indikací se může zdát přání pacienta. Pokud však je dobrá compliance a pacient má dobrý důvod (např. hypoglykémie při sportu nebo prekoncepční příprava), je převod na léčbu CSII vhodný.

Z hlediska odborného jsou indikace k převodu na léčbu CSII dobře definovány. Vždy je však nutné s odstupem několika měsíců vyhodnotit potenciální přínos CSII, zejména s ohledem na důvod, pro který byla tato léčba indikována. Základními důvody pro vyzkoušení CSII jsou u pacientů s diabetem 1. typu následující situace: – Trvající špatná kompenzace se snahou pacienta o spolupráci – léčba pomocí CSII může být efektivní.

– Těžká inzulínová rezistence – léčba CSII může být efektivní.

– Fenomén úsvitu – prokázaný i při léčbě analogy – jednoznačná indikace. – Pacient nevnímá hypoglykémie – výrazný efekt kombinace pumpy a senzoru.

– Těžké hypoglykémie u pacienta s labilním diabetem (podmínkou je schopnost nemocného pochopit princip léčby).

– Opakované hypoglykémie při fyzické zátěži (sport, práce).

– Těhotenství (nutno s dostatečným předstihem, v prekoncepční přípravě u jinak nedokonale kompenzovaných pacientek, převod na CSII během těhotenství může nemocnou i poškodit).

– Hemodialýza – léčba CSII je efektivní, mění se rezistence, lze měnit bazální dávku.

Léčba CSII je podle literárních pramenů z hlediska HbA1c téměř srovnatelně účinná jako intenzifikovaná inzulínová léčba pomocí analog u pacientů s dobrou nebo výbornou kompenzací. Její účinek se zvyšuje proti intenzifikované inzulínové léčbě pomocí analog při chronické špatné kompenzaci diabetu.

V současné době jsou používána výhradně krátkodobá analoga při léčbě CSII, protože vedou k výraznějšímu poklesu HbA1c (přibližně o 0,3 %) ve srovnání s humánními inzulíny. Pokud je indikováno ukončení léčby pumpou pro nezlepšení nebo i zhoršení kompenzace u těch nemocných, u nichž byla CSII zahájena přímo z léčby humánními inzulíny, je indikována intenzifikovaná inzulínová léčba pomocí analog, která může vést ke zlepšení kompenzace diabetu.

3. Léčba inzulínovými analogy u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

Diabetes mellitus 2. typu je progresivní nemoc, u které s délkou trvání funkce beta-buněk klesá. Exogenní inzulín v léčbě normalizuje glykémii jednak tím, že nahradí chybějící 1. fázi inzulínové sekrece (nahradí nedostatečné zvýšení sekrece endogenního inzulínu v postprandiálním období), jednak tím, že upravuje inzulínovou rezistenci v adipocytech.

U většiny pacientů s diabetem 2. typu, kteří jsou vyššího věku, znamená přechod z dosavadní léčby dietou a perorálními antidiabetiky na léčbu inzulínem závažnou změnu, která u nich většinou vyvolává značné obavy – obavy z neznámého, obavy z aplikace injekcí, z hypoglykémií. Mnozí z nich začnou teprve svou nemoc vnímat jako něco závažného, jako nemoc, kterou je třeba skutečně léčit.

Z hlediska farmakokinetického a farmakodynamického není rozdílu mezi účinkem inzulínových analog u pacientů s diabetem 1. a 2. typu, nicméně, naprostá odlišnost patofyziologie obou chorob se promítá i do odlišné koncepce léčby inzulínem obecně, inzulínovými analogy pak obzvláště. Používaná taktika léčby inzulínem u DM 2. typu využívá čtyř základních režimů, tzv. bazální inzulín (déle účinkující inzulín obvykle před spaním), komplementární inzulín (malé dávky krátkodobě působícího inzulínu k jídlu), premixované inzulíny (s různým poměrem obou složek), režim bazál – bolus (obdoba intenzifikované inzulínové léčby u pacientů s diabetem 1. typu, avšak s menší volností v úpravě dávek inzulínu a diety). Ve všech zmíněných režimech přináší využití analog výhody pro pacienty.

3.1 Indikace inzulínových analog u pacientů s diabetem 2. typu

V České republice jsou inzulínová analoga u pacientů s diabetem 2. typu zatím oficiálně léčbou druhé volby po humánních inzulínech, což není z odborného hlediska správné. K převodu z humánních inzulínů na analoga jsou obecně indikováni ti pacienti, u kterých nelze stávající léčbou dosáhnout cílových hodnot metabolické kompenzace. Konkrétním důvodem je pak nedostatečná metabolická kompenzace nebo opakované časté hypoglykémie, zejména noční. Pro léčbu analogy u pacientů s diabetem 2. typu platí stejná zásada, jako pro léčbu humánními inzulíny – pokud je to možné, vždy kombinujeme s léčbou metforminem.

Cílem převodu na inzulínová analoga je také řešení specifických problémů terapie:

– Významný přírůstek tělesné hmotnosti při léčbě humánním inzulínem (s výhodou léčba detemirem).

– Optimalizace léčby postprandiální glykémie krátkodobým analogem, kdy pacient z důvodů objektivních či subjektivních nemůže dodržet časový odstup aplikace inzulínu mezi jídlem a aplikací inzulínu. Použití krátkodobého analoga u mladších pacientů s náročnějšími profesemi přispěje k větší flexibilitě a bezpečnosti léčby a zlepší kvalitu jejich života.

– U pacientů, jejichž celkový psychosociální a zdravotní status je limituje v použití fyziologického jinak indikovaného terapeutického režimu bazál – bolus, je použití analogových premixovaných inzulínů v léčbě bezpečnější proti humánním premixovaným inzulínům.

3.2 Podmínky realizace úspěšné léčby analogy u pacientů s diabetem 2. typu

Při rozhodnutí o změně léčby na inzulínová analoga je nutné individualizovat pacientovy cíle léčby podle jeho životního režimu, životní prognózy a možností a ochoty k aktivní spolupráci v léčbě. Ve vlastním návrhu terapie a její realizaci je třeba spolupracovat s pacientem. Ověřenými titračními schématy lze pacienty edukovat k samostatnější a zároveň bezpečnější léčbě při použití analog oproti humánním inzulínům.

Optimální využití potenciálu léčby analogy můžeme očekávat u nemocného, který aktivně spolupracuje a kterému podle vyhodnocení dosavadní historie průběhu jeho nemoci stanovíme individuální cíle léčby, a tak zvolíme vhodnou léčebnou taktiku.

3.3 Zahájení terapie analogy u pacientů s diabetem 2. typu

Při volbě analoga a režimu aplikace je třeba vycházet ze znalosti glykémie nalačno a postprandiální, celkové kompenzace, potenciálního rizika vyplývajícího z případné hypoglykémie, životosprávy nemocného, jeho životního režimu a schopnosti aplikovat úpravu dávky v běžném životě. U jednoho a téhož pacienta můžeme v průběhu času vystřídat všechny režimy aplikace analog, kritériem správnosti volby je vždy výsledek a to, že se režimy postupně mění, je důsledkem průběhu diabetu anebo správné snahy o hledání optimálního léčebného schématu.

Výhodou bazálního analoga je jednoduchost, bezpečnost (minimální riziko hypoglykémie), nevýhodou nemožnost normalizace postprandiální glykémie u pacientů s výrazně sníženou prandiální sekrecí inzulínu. Proto je tento režim volbou v počátku průběhu diabetu, zejména, je-li u pacientů vysoká glykémie nalačno. Je tak vhodný jako iniciace léčby inzulínem u špatně kompenzovaného nemocného, vždy v kombinaci s perorálními antidiabetiky. Dvě dávky premixovaného inzulínu jsou potenciálně stejně účinné jako předchozí režim, zvyšuje se ale riziko hypoglykémie. Jsou ideální pro pacienty se selhávající prandiální sekrecí inzulínu, u nichž není individuálně stanovený cíl kompenzace nejpřísnější. Vždy s metforminem (není-li kontraindikace).

Komplementární léčba (prandiální bolusy analoga) je vhodná u aktivních osob, s nízkou glykémií nalačno a vysokým vzestupem postprandiálně. Jedná s o menšinu nemocných. Prakticky vždy s perorálními antidiabetiky ovlivňujícími inzulínovou senzitivitu (metformin, glitazony). Režim bazál/bolus pro menšinu motivovaných nemocných se selhávající sekrecí inzulínu. Většinou jako ultimum refugium. 3.4 Principy terapie analogy u pacientů s diabetem 2. typu

Pro režim bazálního inzulínu se zahajovací dávka dlouhodobě působícího analoga pohybuje kolem 10 U/24 h nebo 0,1 až 0,2 U/kg/den. Podává se obvykle v jedné dávce před spaním (22 h), je však možná aplikace před večeří. Další možností je podat premixovaný analog v dávce 12 U před večeří s ponechaným sekretagogem před snídaní a/nebo s biquanidy ve dvojí až trojí denní dávce.

V případě, že pacient souhlasí a je schopen aplikace 2krát denně, podáváme premixovaný inzulín s analogem před snídaní a před večeří v dávce 6 U, jestliže je glykémie nalačno ? 10 mmol/l nebo 5 U při glykémii nalačno 6,1: zvýšit dávku o 3U.

– Glargin v jedné denní dávce: průměrná glykémie nalačno ve 3 po sobě jdoucích dnech > 5,5 mmol/l: zvýšit dávku o 2 U. Pokud se objeví noční hypoglykémie, snížíme dávku na poslední bezpečnou. – Premixovaný analog v jedné dávce: zvyšovat dávky o 2–3 U každé 3–4 dny k dosažení požadovaných hodnot glykémií.

Terapie premixovaným analogem dvakrát denně: Glykémie nalačno nebo před večeří: > 10 mmol/l: zvýšit dávku o 6–9 U, 7,7–10 mmol/l: zvýšit dávku o 4–6 U, 5,0–7,7 mmol/l: zvýšit dávku o 2–3 U, 4,0–5,0 mmol/l: ponechat dávku, V případě, že se předchozím způsobem dosáhne hodnoty glykémie nalačno pod 6 mmol/l, ale přetrvává HbA1c > 5,3 % a glykémie po jídle nad 7,5 mmol/l, doporučuje se přechodně monitorovat glykémie 4–8krát denně s následujícím postupem: – jestliže je aplikován premixovaný inzulín v jedné dávce, přidat 6 U jako druhou dávku před snídaní, pokud jsou hyperglykémie před večeří, – jestliže je aplikován dlouhodobě účinkující analog, přidat krátkodobý inzulínový analog v dávce 6 U před každým jídlem, pokud jsou postprandiální hyperglykémie, – sekretagoga musí být vysazena, biquanidy/glitazony je nutno ponechat, – dávky inzulínu se postupně upravují k dosažení požadovaných cílů. Pokud nastavujeme u pacienta přímo režim bazál/bolus, tj. kombinace krátkodobého inzulínového analoga a dlouhodobého inzulínového analoga např. za hospitalizace z předchozího režimu aplikace jen krátkodobého humánního inzulínu, je nutné při určení dávky zachovávat přibližný poměr mezi dávkou bazálního analoga a bolusy preprandiálního analoga 50 : 50. Obdobným způsobem provádíme převod z konvenčního režimu (ráno a večer bolusový inzulín, 1–2krát denně NPH inzulín) na intenzifikovaný režim bazál/bolus. Spočítáme spotřebu humánního inzulínu za 24 h, rozdělíme v poměru 50 : 50. Dávku dlouhodobého analoga, kterou podáme před spaním, přibližně o 10–20 % snížíme. K večeři ještě aplikujeme krátkodobý humánní inzulín z původního konvenčního režimu. Dávku krátkodobého analoga rovněž snížíme o 10–20 % pod původní polovinu denní spotřeby, rozdělíme na 3 dávky k hlavním jídlům, první dávku podáme se snídaní druhý den po aplikaci bazálního analoga. Dávky upravíme podle selfmonitoringu 4krát denně, je vhodná i kontrola noční glykémie mezi 2.–3. hodinou ranní. 3.6 Úprava životosprávy

Program péče o diabetika 2. typu s inzulinoterapií zahrnuje opakovanou edukaci, pravidelnou fyzickou aktivitu, pokračování v redukci hmotnosti, v dietě u pacientů schopných bezpečně spolupracovat i změny dávek inzulínu podle změny množství jídla. Hlavní zásadou je důsledná prevence hypoglykémií pomocí selfmonitoringu s úpravami dávek inzulínu. Inzulínový režim je vždy nutno přizpůsobit životnímu režimu pacienta, jeho aktivitě, pracovním povinnostem a adherenci k terapii. Opačný postup, zvláště u starších diabetiků, nemívá úspěch.

3.7 Ukončení terapie analogy u pacientů s diabetem 2. typu

Diabetes 2. typu se vyvíjí, v krátkodobém horizontu je sice stabilní, v delším časovém úseku se však mění patofyziologické poměry v organismu, a proto je nutno měnit i terapii. V obecné rovině je indikováno ukončení léčby analogy tam, kde nedošlo po jejich zavedení k naplnění důvodů, které byly podnětem k iniciaci terapie.

Nicméně, pokud bude pacient od začátku léčen inzulínovými analogy, je pouze obtížné vyhovět uvedené tezi. Mnohem více než u pacientů s diabetem 1. typu je nutno volit v léčbě diabetu 2. typu přísně individuální režim, proto i pro léčbu analogy v tomto případě platí, že správná je ta indikace, kdy pacient dosáhne stanoveného cíle bez závažných nežádoucích účinků. Pak ale není obvykle nutno tuto léčbu přerušovat.

4. Edukace

Základem léčby diabetes mellitus 1. i 2. typu je edukace nemocného. Tato skutečnost nabývá ještě větší důležitosti v případě převodu pacientů na léčbu inzulínovými analogy. Výměna humánního inzulínu za krátkodobě účinkující inzulínový analog vyžaduje edukaci nemocného jednak k potřebě bezprostřední aplikace inzulínu před jídlem, jednak k potřebě aplikace takového inzulínu před každým jídlem, takže vyžaduje často větší zásah do diety nemocného – počtu dávek jídla. Také přechod na dlouhodobý analog z NPH inzulínu vyžaduje podrobnou edukaci, a to zejména v principu titrace dávky, snížení rizika hypoglykémie a v doporučeních týkajících se 2. večeře.

Léčba analogy je nová kvalita pro lékaře i pacienta. V tomto případě je nutno vždy: – probrat s pacientem jeho životní režim a životosprávu, – reedukovat principy diabetické diety a životosprávy obecně, – edukovat o hypoglykémii, – edukovat či reedukovat principy selfmonitoringu, – vysvětlit nemocnému principy účinku analog, farmakokinetiku, farmakodynamiku (nejlépe s grafickým vyjádřením), – domluvit se na individuálních cílech léčby, frekvenci nutných kontrol.

5. Závěr

Základní požadavek udržet co nejnižší glykémie, respektive co nejnižší hodnoty glykovaného hemoglobinu, může mít nepříjemný vedlejší důsledek v podobě těžké hypoglykémie či lehčích opakovaných hypoglykémií. Hypoglykémie je detrimentální především pro funkci centrálního nervového systému. Z tohoto hlediska je nutné vážit riziko hypoglykémie oproti riziku specifických komplikací diabetu. Zatímco u mladých lidí, u osob středního věku a u mladších starších lidí se snažíme dosáhnout co nejnižší glykémie, u osob starších 70 let věku musíme vždy zvažovat riziko hypoglykémie pro centrální nervový systém, zejména pro kognitivní funkce pacienta.

Proto po 70, resp. 75 letech věku nemusí být požadavek již tak striktní, s cíli kompenzace diabetu u osob, které nemají ještě vyvinuty specifické komplikace závažného stupně. Současně považujeme za zásadní výběr takového inzulínu a takového inzulínového režimu, který snižuje riziko hypoglykémie při srovnatelné úrovni kompenzace diabetu. Je však třeba zdůraznit, že inzulínová analoga nevyřeší primární non-compliance pacienta, mohou však lepší spolupráci pacienta napomoci.

6. Cílové hodnoty pro léčbu diabetes mellitus

Dobře kompenzovaný pacient s diabetem dosahuje nejen v Tab. uvedených hodnot, ale nejsou u něj vyznačeny nežádoucí účinky léčby, zejména nemá hypoglykémie. Za jakýchkoliv okolností a vždy, je-li glykovaný hemoglobin vyšší než 5,3 % (IFCC), je nutná ze strany lékaře akce, odezva na tuto situaci – ať je to prohloubení edukace, úprava dávkování stávající léčby nebo její změna, nebo také pouze podrobný rozbor možných příčin s pacientem. I když ve stávajících indikačních omezeních v ČR je uvedena pro přechod na terapii analogy hranice 6,0 %, Česká diabetologická společnost bude usilovat o to, aby se tato hranice sjednotila se světovými standardy na hodnotě 5,3 %.

1Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., 2MUDr. Alena Adamíková, 3prof. MUDr. Michal Anděl, CSc., 4MUDr. Jindřich Olšovský, Ph. D., 5prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc., 6MUDr. Eva Račická, 7prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, CSc. 1Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Interní klinika 2Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Diabetologické centrum, Zlín 3Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, II. interní klinika 4Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, II. interní klinika, Diabetologické centrum 5Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Centrum diabetologie 6Interní a diabetologická ordinace, Ostrava 7Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Diabetologické a nutriční centrum


Literatura

ARSHAG, D. Narrative Review: A Rational Approach to Starting Insulin Therapy. Annals of Internal Medicine, 2006, Vol. 145, No. 2, p. 125–135.

CHAPMAN, T., et al. Insulin Detemir. A Review of its Use in the Management of Type 1 and 2 Diabetes Mellitus. Drugs, 2004, 64, No. 22, p. 2577–2595.

CHOE, CH., et al. New Therapeutic Options for Treating Type-2 Diabetes: A Review of Insulin Analogs and Premixed Insulin Analogs. Journal of the National Medical Association, 2007, Vol. 99, No. 4.

GARBER, AJ., et al. Premixed Insulin Analogues for the Treatment of Diabetes Mellitus. Drugs, 2006, 66, No. 1, p. 31–49

GOUGH S, CL., et al. A review of human and analogue insulin trials. Diabetes Research and Clinical Practice, 2006.

HAYCOX, A., et al. Insulin Aspart: An Evidence-Based Medicine Review. Clin Drug Invest, 2004, 24, No. 12, p. 695–717.

HEISE, T., et al. Lower Within-Subject Variability of Insulin Detemir in Comparison to NPH Insulin and Insulin Glargine in People with Type 1 Diabetes. Diabetes, 2004, 53, No. 6, p. 614–620.

HERMANSEN, K., et al. Insulin analogues (insulin detemir and insulin aspart) versus traditional human insulins (NPH insulin and regular human insulin) in basal-bolus therapy for patients with type 1 diabetes. Diabetologia, 2004, 7, No. 4, p. 622–629.

HIRSCH, IB., et al. Insulin Analogues. N Engl J Med, 2005, 352, p. 174–183.

HOLMAN, RR., et al. Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin to Oral Therapy in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2007, Vol. 357, p. 1716–1730.

HORVATH, K. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus (Review). The Cochrane Library, 2007, Issue 2.

KAMAL, AD., et al. Safety and side effects of the insulin analogues. Expert Opin Drug Saf, 2006, 5, No. 1.

RIDDLE, MC., et al. The Treat-to-Target Trial. Randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 2003, 26, p. 3080–3086.

ROLLA, AR., et al. Practical Approaches to Insulin Therapy for Type 2 Diabetes Mellitus with Premixed Insulin Analogues. Clinical Therapeutics, 2005, Vol. 27, No 8.

ROSENSTOCK, J., et al. A randomized, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargin when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia, 2008, 51, p. 408–416.

SIEBENHOFER, A., et al. Meta-analysis of short-acting insulin analogues in adult patients with type 1 diabetes: continuous subcutaneous insulin infusion versus injection therapy. Diabetologia, 2004, 47, p. 1895–1905.

STRANGE, P., et al. Treat-to-Target Insulin Titration Algorithms When Initiating Long or Intermediate Acting Insulin in Type 2 Diabetes. Journal of Diabetes Science and Technology Vol. 1, Issue 4, July 2007.

YOKOYAMA H. et al. Efficacy of conversion from bedtime NPH insulin to morning insulin glargine in type 2 diabetic patients on basal-prandial insulin therapy. Diabetes Research and Clinical Practice, 2006, 73, p. 35–40.

The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Disease in Patients with Type 1 Diabetes. The New England Journal of Medicine, 2005, Vol. 353, No. 25.

The DECODE Study Group. Glucose Tolerance and Cardiovascular Mortality. Comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria. Arch Intern Med, 2001, 161, p. 397–404.

Ohodnoťte tento článek!