Kontroverze při současné radioterapii high-grade gliomů

SOUHRN

Radioterapie je důležitou součástí komplexní onkologické terapie pacientů s high-grade gliomy. Vzhledem k bouřlivému rozvoji radiační onkologie v posledním desetiletí nelze vždy jednoznačně určit, jaký je standard v technice a taktice ozařování. Cílem tohoto edukačního souhrnného sdělení je zamyšlení se nad některými momenty při provádění radioterapie high-grade gliomů, které by mohly být považovány za kontroverzní. Diskuse je věnována především určování cílových objemů a předpisu dávky.

KLÍČOVÁ SLOVA

glioblastom • radioterapie • kontroverze • cílový objem • dávka záření

SUMMARY

Kazda, T., Pospisil, P., Slampa, P. Controversy while radiotherapy high-grade gliomas Radiotherapy is the important part of comprehensive oncology treatment of patients suffering from high-grade gliomas. It is not always possible to define clear standard in radiotherapy approach given advances in radiation oncology during last decade. The aim of presented education review is to highlight some aspects in high-grade gliomas radiotherapy, which may be considered as controversial. The discussion is focused mainly on target definitions and dose prescription.

KEY WORDS

glioblastoma • radiotherapy • controversy • target volumes • dose prescription

Primární mozkové tumory patří v porovnání s ostatními onkologickými diagnózami se svou incidencí 8/100 000 obyvatel mezi méně časté nádory.(1) Bohužel jsou nejčastějšími z nich ty nejagresivnější, označované jako high-grade gliomy (HGG, vysokostupňové gliomy). Tvoří asi polovinu všech primárních zhoubných nádorů mozku. Mezi HGG nadále patří všechny anaplastické astrocytomy, anaplastické oligodendrogliomy (grade III) a především glioblastom (GBM, grade IV). V současné době byla revidována WHO klasifikace gliomů (nová WHO klasifikace 2016), pro potřeby tohoto souhrnu budeme ale používat jednotné označení HGG.(2) Pro své biologické chování jsou tyto tumory řazeny mezi nejhůře léčitelná onemocnění vůbec a tím představují i přes relativně nízkou incidenci závažný zdravotní problém.
I přes pokroky v komplexní onkologické léčbě gliomů zůstávají výsledky léčby neuspokojivé. Udávaný medián přežití 14–17 měsíců

s pětiletým přežitím 10 % je pozorován hlavně u pacientů s příznivými prognostickými faktory, kteří absolvují kompletní adjuvantní onkologickou terapii. V neselektované skupině pacientů z běžné klinické praxe je však pětileté přežití výrazně horší.(3) Medián celkového přežití se přes veškeré úsilí za posledních třicet let prodloužil pouze o pár měsíců. Z tohoto důvodu je nutný další výzkum a vývoj nových terapeutických postupů s cílem zajištění lepší kontroly onemocnění a prodloužení celkového přežití.(4) Léčebná strategie HGG, zvláště pooperační a léčba recidiv, je v ideálním případě určena multidisciplinárním týmem (zpravidla ve složení – neurochirurg, radiační a klinický onkolog, neuroradiolog, neurolog, event. neuropatolog) a řešena s přihlédnutím ke všem rizikovým faktorům včetně celkového stavu a preferencím pacienta. Nově je kladen čím dál větší důraz na různé molekulárněbiologické charakteristiky tumoru, které mohou ovlivňovat léčebnou strategii.(5, 6) Standardní multidisciplinární léčba je založena na kombinaci několika léčebných modalit, kdy je základem maximální možná resekce bez neurologických následků. Následuje intenzívní adjuvantní léčba v podobě radioterapie nebo chemoterapie, u glioblastomu je to standardně konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie alkylačním cytostatikem temozolomidem.(7, 8, 9) Skutečnost, že se v případě GBM jedná o jedno z nejhůře léčitelných onkologických onemocnění, dokládá i fakt, že se současná standardní léčba již prakticky deset let nezměnila (na rozdíl od většiny ostatních onkologických diagnóz). Mnoho nadějí se kladlo do léčby antiangiogenními preparáty, především do anti-VEGF terapie bevacizumabem, nicméně obě velké randomizované studie fáze III (RTOG 0825 a AVAglio), hodnotící přínos bevacizumabu u nově diagnostikovaných GBM, byly negativní.(10, 11) Také řada dalších klinických zkoušení testujících nové preparáty cílené léčby u nově diagnostikovaných a rekurentních HGG byla negativní(12) a standardem léčby zůstává Stuppův režim publikovaný in extenso již v roce 2005.(7) Dá se tak říct, že za posledních deset let jsou pacienti s GBM léčeni stejně. Je tomu tak ale i v případě radioterapie? Ta zaznamenala v posledním desetiletí bouřlivý rozvoj v souvislosti se zdokonalováním výpočetní techniky, vyšší dostupností zobrazovacích metod a dokonalejšími systémy radioterapie. V současnosti jsou příprava i samotná realizace radioterapie mnohem složitější než před 10–20 lety, otázkou však zůstává, zda se tento pokrok a zvýšené úsilí nějak promítají do lepšího přežívání pacientů.(13) I když je pak v diagnostickém souhrnu pacientů stále stejně napsáno„stav po adj. radioterapii, 60 Gy“, je rozdíl, jestli pacient absolvoval radioterapii technikou dvou protilehlých polí, nebo konformní technikou s modulovanou intenzitou svazku (IMRT), či jinou moderní metodou (např. terapie kyvem, tomoterapie atd.). Léčba, která se zdá být již téměř deset let standardní, tak může být při bližším pohledu na možnosti současné radioterapie leckdy kontroverzní. Cílem tohoto edukačního sdělení je zamyšlení se nad některými momenty při provádění radioterapie, které by se mohly zdát kontroverzní nebo nemoderní, pokud bychom se striktně drželi studiového protokolu EORTC 26981-22981/NCIC CE3 (nábor pacientů od srpna 2000 do března 2002), tedy léčby, kterou absolvovali pacienti zařazení do studie, podle níž je v současnosti indikována standardní adjuvantní terapie (Stuppův režim).(7, 8) Toto sdělení navazuje na přednášku Aktuální chemoradioterapie gliomů: víc kontroverzí než standardů,(14) prezentovanou v rámci VI. ročníku odborné konference Kontroverze v onkologii v květnu 2016, Kongresové centrum Kunětická Hora Dříteč. Cílem je zaměřit se na radioterapii HGG, léčba ostatních nozologických jednotek není předmětem sdělení. Stejně tak není předmětem tohoto textu rozbor molekulárněbiologických charakteristik gliomů nebo jiných metod léčby (např. lokální aplikace karmustinu v biodegradabilním polymeru „carmustine wafers“ nebo léčba střídavým elektrickým polem pomocí přístroje Optune® nebo postavení kortikoterapie a podpůrné léčby). Čtenáře lze v tomto případě odkázat na jiná aktuálně publikovaná review

o HGG.(4, 5, 15, 16)

I přes zmiňovaný vývoj v radioterapii zůstávají některé základní postuláty neměnné. Příkladem může být „správná dávka na správné místo“. Dávka je v případě adjuvantní radioterapie glioblastomů dána již několik desetiletí a není obecně považována při předpisu léčby za kontroverzní. Účinek výše dávky na léčebné výsledky byl potvrzen retrospektivní analýzou výsledků studií německé skupiny „Brain Tumor Study Group“ (BTSG) z přelomu 70. a 80. let minulého století. Nejlepších výsledků (medián přežití 9,8 měsíce) bylo dosaženo u pacientů, kteří obdrželi dávku na celý mozek (whole brain radiotherapy WBRT – v té době standardní cílový objem pooperační radioterapie gliomů) 60 Gy, v porovnání např. s pacienty, kteří obdrželi 55 Gy nebo jen 50 Gy (medián přežití 8,4, resp. 6,5 měsíce).(17) Od 90. let 20. století je používáno cílené ozáření postižené oblasti do celkové dávky 60 Gy v denní dávce 2 Gy.(5) Dávkové eskalace nad 60 Gy v dosavadních studiích neprokázaly benefit u pacientů s glioblastomem bez ohledu na techniku navýšení dávky. Zkoušely se kombinace WBRT v dávce 60 Gy s cíleným navýšením dávky na tumor,(18) navýšení dávky pomocí IMRT,(19) brachyterapie,(20) stereotaktický radiochirurgický boost (RTOG 9305)(21) nebo navýšení dávky při hyperfrakcionaci.(22) Benefit navýšení dávky nad 60 Gy nebyl prokázán ani v éře užívání temozolomidu.(23) Na jedné straně lze tedy jednoznačně uzavřít, že dávka pro adjuvantní radioterapii HGG je 60 Gy a další studie zabývající se dávkovou eskalací nemají smysl a neměly by se provádět (prof. Brada, University of Liverpool, osobní komunikace). Na straně druhé je možné, že ve všech zmiňovaných studiích nebylo navýšení dávky zacíleno na všechny oblasti s výskytem nejvíce rizikových nádorových buněk (high-grade, high-density porce tumoru). Za tyto oblasti jsou obecně považována místa sycení kontrastní látkou na CT nebo MR zobrazení, což ale v podstatě odpovídá místům s porušenou hematoencefalickou bariérou umožňující průnik kontrastní látky do extracelulárního prostoru s nasycením okolní tkáně. Je však prokázáno, že se nádorové buňky nacházejí i mimo tyto oblasti, což otevírá otázku zobrazování pozitronovou emisní tomografií (PET). Příkladem může být využití 18F-DOPA (3,4-dihydroxy-6-(18F] fluoro-l-fenylalanin) aminokyselinového traceru k identifikaci oblastí s velkým rizikem recidivy.(24) Je možné, že dávková eskalace nejen na oblasti standardně považované za high-risk (tedy oblast sycení na MR), ale právě i na objemy identifikované díky moderním nástavbovým zobrazovacím metodám (PET, difúzní, perfúzní MR) přinese zlepšení výsledků léčby glioblastomů (Dr. Laack, Mayo Clinic, osobní komunikace). MC1374 je klinická studie fáze II testující navýšení dávky do 76 Gy u pacientů s HGG s definováním cílových objemů pomocí MR a 18F-DOPA PET (NCI ClinicalTrials.gov identifier: NCT01991977). Nakonec je tedy možné, že se postupem času stane otázka „správné dávky“ opět hodně kontroverzní.
Naopak je již nyní jisté, že otázka „správného místa“ pro radioterapii, tedy stanovení cílových objemů pro předpis dávky záření, je a nadále i bude kontroverzní.(25) Existuje několik rovnocenných přístupů ve stanovení (konturování) klinických cílových objemů (CTV – oblast, kde předpokládáme přítomnost nádorových buněk, a tedy oblast, která by měla obdržet předepsanou dávku). Dvěma základními přístupy je postup „americký“ podle Radiation Therapy Oncology Group (RTOG contouring approach s definicí dvou cílových objemů s využitím T2/FLAIR MR zobrazování; FLAIR – fluid-attenuated inversion recovery) a postup „evropský“ podle European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC contouring approach s definicí jednoho cílového objemu definovaného na podkladě T1 postkontrastní sekvence). Druhému ze zmiňovaných přístupů se podobá nové doporučení ESTRO-ACROP, které rovněž definuje jeden cílový objem na základě T1, ale v určitých případech také podle T2/FLAIR.(26) Postup u konkrétního pacienta je také ovlivněn zamýšlenou technikou záření (3D konformní radioterapie vs. inverzní plánování) nebo velikostí edému (resp. hyperintenzní oblasti na T2/FLAIR váženém MR). Nakonec pomůžou i etablované molekulárněbiologické charakteristiky gliomů, konkrétně stanovení mutace isocitrát dehydrogenázy (IDH). Mutace IDH (nejčastěji imunohistochemicky detekovaná mutace R132H) je asociována s WHO grade II/III gliomy, naopak v případě glioblastomů je většina nádorů IDH-wildtype. Nicméně asi 10 % glioblastomů je IDH mutovaná, což značí pravděpodobnou dediferenciaci z low-grade gliomů, tedy sekundární glioblastom. Právě v takových případech je na zvážení zahrnutí celé T2/FLAIR patologie do CTV pro vysokou dávku záření, 60 Gy. I když je asi příliš brzy hovořit o prediktivním markeru radioterapie, jedná se o konkrétní příklad, jak molekulární diagnostika může ovlivnit taktiku záření. Pro úplnost lze dodat, že pro exaktní stanovení cílových objemů radioterapie je vhodné u mladších pacientů s glioblastomem či u těch s předchozí anamnézou low-grade gliomu a IDH bez nálezu mutace (imunohistochemicky stanovená absence mutace R132H) doplnění sekvenování na odhalení případné jiné, vzácné mutace IDH (minimálně z prognostických důvodů).(6) Nejčastější přístupy při stanovení cílových objemů u gliomů jsou shrnuty v Tab.(27) Jak bylo zmíněno výše, v lednu 2016 byla publikována doporučení Evropské společnosti radiační onkologie (ESTRO) preferující radioterapii na jeden cílový objem.(27) Důvodem může být i skutečnost, že zastoupení centrálních recidiv (v oblasti s vysokou dávkou záření) bylo stejné při srovnání pacientů ozařovaných RTOG nebo EORTC postupem.(28) To může být důvodem upřednostňování EORTC přístupu s menším absolutním objemem ozářené mozkové tkáně.
Jaký by byl postup, pokud bychom se drželi striktně protokolu z původní Stuppovy studie (tedy současná standardní léčba)? Situace zde byla podstatně méně komplikovaná. Nádorový objem (gross tumor volume, GTV) pro následnou konstrukci plánovacího cílového objemu (planning target volume, PTV) byl definován jako sytící se mozková tkáň v oblasti primárního tumoru na CT nebo MR. PTV bylo následně definováno zvětšením o 2–3 cm.(7) Byť nebylo CTV blíže definováno, bylo pokryto konečným cílovým objemem PTV. Otázka stanovení bezpečnostního lemu z CTV na PTV (obecně ke kompenzaci nepřesností) je poměrně komplikovaná a exaktní stanovení tohoto lemu je v praxi v podstatě individuální pro každého pacienta. Bere se v potaz také zamýšlená technika záření (3D CRT vs. IMRT, ale také koplanární vs. nonkoplanární techniky), kvalita fixace, možnosti kontroly polohy pacienta na daném ozařovacím přístroji (nastavení na lokalizační značky bez kontroly zobrazovacími metodami, portálové snímkování, možnosti cone-beam CT dané leckdy také aktuální provozní situací na přístroji), dále se bere v potaz nepřesnost fúze plánovacího CT a MR, interpersonální variabilita zakreslení cílových objemů, dále také součinnost a celkový stav pacienta (toto platí spíše při extrakraniální radioterapii, kde např. u silně algického pacienta nutno očekávat větší intrafrakční pohyby). Nakonec je tedy ono poměrně široké rozmezí 2–3 cm v původní Stuppově studii odůvodnitelné. Za zmínku stojí, že 34 % center zapojených do zmiňované studie plánovalo radioterapii pouze na základě předoperačního CT a že 62 % center plánovalo radioterapii na klasickém 2D simulátoru.(29) Pokud bychom tento postup (2D plánování podle nálezu na předoperačním CT) zvolili u našich pacientů v současné době, byl by označen jako lege artis (protože jde o postup podle „registrační studie“ současné standardní léčby), nebo jako postup kontroverzní?
V případě, že u konkrétního pacienta zvolíme RTOG strategii stanovení cílových objemů, zbývá rozhodnout, jaká dávka bude předepsána na „větší objem“ (tedy objem konstruovaný i podle hyperintenzit na T2/FLAIR) a jaká dávka bude předepsána na „menší objem“. V praxi je nejčastěji voleno 46 + 14 Gy, případně 50 + 10 Gy (podle celkové velikosti PTV), jde o tzv. sekvenční boost. Při využití inverzního plánování, které je základním předpokladem moderní radioterapie IMRT, je ale možné ozařovat oba cílové objemy současně, tedy technikou, která se nazývá simultánní integrovaný boost (SIB). Některá zahraniční pracoviště tuto techniku u adjuvantní radioterapie HGG běžně používají, byť může být kontroverzní. Příkladem předpisu dávky pak může být: PTV1: 30krát 1,7 Gy (= 51 Gy) a PTV2: 30krát 2,0 Gy (= 60 Gy). Nejedná se nakonec o SIB v pravém slova smyslu, protože není dávka do high-risk podobjemu navyšována (boost) nad standardní 2,0 Gy, ale ve skutečnosti je dávka do low-risk podobjemu snižována (v tomto případě a 1,7 Gy, ovšem ve 30 frakcích). Výhodou může být kontrola nad výší aplikované dávky do jednotlivých podobjemů. V případě klasického sekvenčního předpisu (46 + 14 Gy) reálně obdrží low-risk oblast samozřejmě víc než 46 Gy, protože při pokračování v sekvenčním boostu (14 Gy) vlastně záříme skrz low-risk podoblast (aplikována je zde pak nehomogenní dávka cca 50–57 Gy, z toho 46 Gy a 2,0 Gy na frakci). V případě, že jsou splněna všechna dávkově-objemová constraints kritických orgánů, není to na závadu a RT plán lze doporučit ke klinickému použití. Situace je ilustrována na Obr. Na druhou stranu u rozsáhlých nálezů s velkým objemem hyperintenzity v T2/FLAIR může být výhodnější zmiňovaná technika SIB, kde je reálná dávka aplikovaná do low-risk podoblasti shodná s dávkou předepsanou. Nevýhodou ale je, že vzhledem k obecně považovanému nízkému ?/ß u gliomových buněk nemusí být z radiobiologického hlediska vhodné ozařovat gliomy nízkou denní dávkou (a 1,7 Gy v tomto případě). Na našem pracovišti se u většiny pacientů kloníme spíše k sekvenčnímu předpisu dávky. Samozřejmě neexistují žádné klinické studie potvrzující či vyvracející superioritu SIB protokolu, i proto je její použití nutné považovat za kontroverzní. Na druhou stranu neexistují ani robustní klinické studie potvrzující benefit související s ozářením technikou IMRT obecně.(13) Díky jednoznačným dozimetrickým výhodám je však tato technika běžně používána, především u tumorů lokalizovaných v blízkosti kritických orgánů. Otázkou tak v souvislosti s různými technikami záření zůstává, jaké důkazy potřebujeme pro klinický standard v radioterapii.(30) Pokud už jsou u konkrétního pacienta zvoleny technika a taktika radioterapie, může být kontroverzní otázka načasování samotného zahájení ozařování. Vzhledem k tomu, že glioblastom je nutno stále řadit mezi tumory s agresivním biologickým chováním a krátkým zdvojovacím časem a s rostoucí potřebou různých molekulárněbiologických vyšetření, mohou být oprávněné obavy, zda nedojde ke zhoršení výsledků léčby pozdržením zahájení pooperační chemoradioterapie v důsledku čekání na dokončení všech nutných testů,(4) například pokud bychom čekali na doplnění sekvenování genu pro IDH k odhalení vzácných mutací u mladších pacientů s histologicky verifikovaným glioblastomem. V literatuře lze nalézt i opačné informace, že velmi časné zahájení adjuvantní léčby může negativně ovlivnit přežití nebo míru toxicity léčby a to vzhledem k pooperační tkáňové hypoxii a s ní spojené radiorezistenci. V roce 2016 publikovaná metaanalýza studií zabývajících se vlivem doby čekání (waiting time) do zahájení pooperační léčby neprokázala vztah mezi touto dobou a celkovým přežitím (HR: 0,98; 95% CI: 0,90–1,08; p = 0,70).(31) Otázka optimálního načasování adjuvantní léčby je tedy stále nejasná, nicméně doba do zahájení adjuvantní chemoradioterapie by neměla bez vážného důvodu přesáhnout 6–7 týdnů. Medián času od diagnózy do zahájení radioterapie ve Stuppově studii byl v rameni s temozolomidem pět týdnů s rozpětím 1,7–10,7 týdne.(7) S načasováním zahájení radioterapie také souvisí event. požadavek na aktualizaci nálezu na MR. V případě zahájení adjuvantní radioterapie déle než čtyři týdny po operaci doporučujeme provedení nového, plánovacího MR vyšetření, jinak je možné použít ke stanovení cílových objemů pooperační MR (pokud bylo provedeno). V případě, že plánovací MR vyšetření není dostupné, doporučujeme provedení plánovacího CT vyšetření s aplikací kontrastní látky k event. možnému odhalení případné brzké recidivy. Jinak není v případě dostupnosti plánovacího MR vyšetření podání kontrastní jodové látky při plánovacím CT vyšetření nutné – pro přesnou fúzi s MR je dostatečné nativní plánovací CT (nutností jsou ale správně nastavené akviziční parametry, pak je možné kontrolovat kvalitu fúze i v rámci jednotlivých mozkových gyrů), které je navíc méně zatíženo artefakty pro následný výpočet izodozního plánu.
Další kontroverze při plánování radioterapie HGG uvádíme již jen heslovitě. Příkladem je event. redukce CTV okolo přirozených bariér šíření nádorových buněk. Možností je individuální redukce lemu v okolí fixních bariér jako kost nebo falx a v okolí non-rigidních bariér, jako jsou mozkový kmen nebo komory. Dalším příkladem je kontroverzní šetření hipokampů s cílem minimalizace nežádoucích účinků záření na kognitivní funkce. Vzhledem k velikosti cílových objemů není často šetření ipsilaterálního hipokampu technicky u HGG možné, nejspíš by ale ani nebylo žádoucí. Je možné, že právě do ipsilaterálního hipokampu nebo subventrikulární zóny (tedy oblastí s příhodnými podmínkami pro perzistenci neurálních kmenových buněk) mohou být atrahovány nádorové kmenové buňky zodpovědné za následnou recidivu.(32) Otázka šetření kontralaterálního hipokampu je nadále kontroverzní, nicméně např. u pacientů s pravostranným nízkostupňovým gliomem by mělo být šetření levostranného hipokampu alespoň zvažováno (především při inverzním plánování s možností ovlivnění dávky v různých oblastech mozku). Pro úplnost a další studium možno citovat online RTOG atlas pro konturování hipokampů (resp. gyrus dentatus) a review zabývající se touto problematikou.(33, 34, 35) Závěrem lze konstatovat, že pro správné provedení radioterapie high-grade gliomů je nutné znát možnosti a limitace současné radioterapie ve světle případných kontroverzí, shrnutých v tomto přehledovém článku. Pak je možno po ukončení ozařování s klidným svědomím připsat do diagnostického souhrnu ono obligátní „stav po adj. radioterapii, 60 Gy“.

Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Literatura

1. DUSEK, L., MUZIK, J., MALUSKOVA, D., et al. Cancer Incidence and Mortality in the Czech Republic. Klin Onkol, 2014, 27, p. 406–423.
2. LOUIS, DN., PERRY, A., REIFENBERGER, G., et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol, 2016, 131, p. 803–820.
3. LAKOMY, R., FADRUS, P., SLAMPA, P., et al. Multimodal treatment of glioblastoma multiforme: results of 86 consecutive patients diagnosed in period 2003–2009. Klin Onkol, 2011, 24, p. 112–120.
4. KAZDA, T., POSPÍŠIL, P., JANČÁLEK, R., et al. Novinky a trendy v léčbě glioblastomů. Acta medicinae, 2016, 8, s. 28–31.
5. POSPÍŠIL, P., KAZDA, T., ŠLAMPA, P., et al. Aktuální onkologická léčba high-grade gliomů. Neurol pro Praxi, 2016, 17, s. 284–289.
6. WIRSCHING, HG., WELLER, M. The Role of Molecular Diagnostics in the Management of Patients with Gliomas. Curr Treat Options Oncol, 2016, 17, p. 51.
7. STUPP, R., MASON, WP., VAN DEN BENT, MJ., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med, 2005, 352, p. 987–996. 8. STUPP, R., HEGI, ME., MASON, WP., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol, 2009, 10, p. 459–466.
9. STUPP, R., BRADA, M., VAN DEN BENT, MJ., et al. High-grade glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2014, 21, p. 93–101.
10. GILBERT, MR., DIGNAM, JJ., ARMSTRONG, TS., et al. A Randomized Trial of Bevacizumab for Newly Diagnosed Glioblastoma. N Engl J Med, 2014, 370, p. 699–708. 11. CHINOT, OL., WICK, W., MASON, W., et al. Bevacizumab plus Radiotherapy – Temozolomide for Newly Diagnosed Glioblastoma . N Engl J Med, 2014, 370, p. 709–722. 12. WICK, W., PLATTEN, M., WICK, A., et al. Current status and future directions of anti-angiogenic therapy for gliomas. Neuro Oncol, 2016, 18, p. 315–328.
13. SVOBODA, T. Kazuistické zamyšlení nad vývojem v radioterapii primárních nádorů mozku: pokrok nebo přešlapování na místě? In ŠLAMPA, P. (Ed.), Gliomy – současná diagnostika a léčba. Praha : Maxdorf, 2013, 1. vyd, s. 146–153.
14. ŠLAMPA, P., KAZDA, T., POSPIŠÍL, P. Aktuální chemoradioterapie gliomů: víc kontroverzí než standardů? Kontroverze v onkologii, VI. ročník, 19.–20. 5. 2016, Pardubice. 15. BULÍK, M., KAZDA, T., JANČÁLEK, R. Protonová MR spektroskopie v neuroonkologii. Neurol pro Praxi, 2016, 17, s. 248–251.
16. KALITA, O., VAVERKA, M., HRABÁLEK, L. Současná kortikoterapie u nádorů mozku. Cesk Slov Neurol N, 2016, 79/112, s. 521–527.
17. WALKER, MD., STRIKE, TA., SHELINE, GE. An analysis of dose-effect relationship in the radiotherapy of malignant gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1979, 5, p. 1725–1731.
18. SALAZAR, OM., RUBIN, P., FELDSTEIN, ML., et al. High dose radiation therapy in the treatment of malignant gliomas: final report. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1979, 5, p.1733–1740.
19. CHAN, JL., LEE, SW., FRAASS, BA., et al. Survival and failure patterns of high-grade gliomas after three-dimensional conformal radiotherapy. J Clin Oncol, 2002, 20 (6), p. 1635–1642.
20. SELKER, RG., SHAPIRO, WR., BURGER, P., et al. The Brain Tumor Cooperative Group NIH Trial 87-01: a randomized comparison of surgery, external radiotherapy, and carmustine versus surgery, interstitial radiotherapy boost, external radiation therapy, and carmustine. Neurosurgery, 2002, 51, p. 355–357.
21. SOUHAMI, L., SEIFERHELD, W., BRACHMAN, D., et al. Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine for patients with glioblastoma multiforme: report of Radiation Therapy Oncology Group 93-05 protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 60, p. 853–860.
21. TSAO, MN., MEHTA, MP., WHELAN, TJ., et al. The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) evidence-based review of the role of radiosurgery for malignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 63, p. 47–55. 22. WERNER-WASIK, M., SCOTT, CB., NELSON, DF., et al. Final report of a phase I/II trial of hyperfractionated and accelerated hyperfractionated radiation therapy with carmustine for adults with supratentorial malignant gliomas. Radiation Therapy Oncology Group Study 83-02. Cancer, 1996, 77, p. 1535–1543.
23. BADIYAN, SN., MARKOVINA, S., SIMPSON, JR., et al. Radiation therapy dose escalation for glioblastoma multiforme in the era of temozolomide. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 90, p. 877–885.
24. PAFUNDI, DH., LAACK, NN., YOULAND, RS., et al. Biopsy validation of 18 F-DOPA PET and planning and radiotherapy target delineation : results of a prospective pilot study. Neuro Oncol, 2013, 15, p. 1058–1067.
25. WHITFIELD, GA., KENNEDY, SR., DJOUKHADAR, IK., et al. Imaging and target volume delineation in glioma. Clin Oncol, 2014, 26, p. 364–376.
26. NIYAZI, M., BRADA, M., CHALMERS, AJ., at al. ESTRO-ACROP guideline “target delineation of glioblastomas”. Radiother Oncol, 2016, 118, p. 35–42.
27. KAZDA, T., A KOL. Vysoce maligní (high grade) gliomy. In ŠLAMPA, P. (Ed.), Radiační onkologie v praxi. Brno : Masarykův onkologický ústav, 2014, 4. vyd, s. 226–233. 28. MINNITI, G., AMELIO, D., AMICHETTI, M., et al. Patterns of failure and comparison of different target volume delineations in patients with glioblastoma treated with conformal radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide. Radiother Oncol, 2010, 97, p. 377–381.
29. ATAMAN, F., POORTMANS, P., STUPP, R., et al. Quality assurance of the EORTC 26981/22981; NCIC CE3 intergroup trial on radiotherapy with or without temozolomide for newly-diagnosed glioblastoma multiforme: The individual case review. Eur J Cancer, 2004, 40, p. 1724–1730.
30. KUBEŠ, J. Jaké důkazy potřebujeme pro klinický standard?! AM Review, 2016, s. 17–18.
31. LOUREIRO, LVM., VICTOR, EDS., CALLEGARO-FILHO, D., et al. Minimizing the uncertainties regarding the effects of delaying radiotherapy for Glioblastoma: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol, 2016, 118, p. 1–8.
32. SMITH, AW., MEHTA, MP., WERNICKE, AG. Neural stem cells, the subventricular zone and radiotherapy: implications for treating glioblastoma. J Neurooncol, 2016, 128, p. 207–216.
33. Hippocampal contouring: a contouring Atlas for RTOG 0933. (http: www.rtog. org/LinkClick.aspx?fileticket=59vaU8vfgQc%3d&tabid=338] 34. GONDI, V., TOMÉ, W., MEHTA, MP. Why avoid the hippocampus? A comprehensive review. Radiother Oncol, 2010, 97, p. 370–376.
35. KAZDA, T., JANCALEK, R., POSPISIL, P. Why and how to spare the hippocampus during brain radiotherapy: the developing role of hippocampal avoidance in cranial radiotherapy. Radiat Oncol, 2014, 16, p. 139.

O autorovi| MUDr. Tomáš Kazda, MUDr. Petr Pospíšil, prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc. Masarykův onkologický ústav, Klinika radiační onkologie e-mail: tomas.kazda@mou.cz

Obr. Ukázka radioterapeutického plánu (color wash zobrazení izodoz) ve třech rovinách. U stejného pacienta je připraven ozařovací plán s využitím simultánního integrovaného boostu a sekvenčního boostu. Předpis dávky do plánovacího cílového objemu „PTV2-boost“ je shodný: 30krát 2,0 Gy. Cílové objemy jsou znázorněny modrou konturou (žlutá šipka s popiskem). V případě sekvenčního boostu je patrné (červené šipky) přezáření oblasti, kde byla předepsána nižší dávka (30krát 1,7 Gy, resp. 23krát 2,0 Gy). Bližší popis a diskuse v textu.

Ohodnoťte tento článek!