Kontroverze radioterapie u karcinomu žaludku

SOUHRN

Radioterapie v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě u resekabilního nádoru žaludku nemá v současné době jednoznačné a jasné postavení. O své místo zde bojuje se samostatnými cytostatickými režimy. V případě indikace a použití radioterapie je lepších výsledků dosaženo v konkomitanci s chemoterapií. Adjuvantní konkomitantní chemoradioterapie má největší přínos pro pacienty s primárně provedenou radikální operací a D0 nebo D1 lymfadenektomií a pro pacienty s pozitivním resekčním okrajem. Role předoperační chemoradioterapie je předmětem dalších studií, stejně jako zvýšení dávky v lůžku nádoru pomocí intraoperační radioterapie.
Snížení nežádoucích akutních i pozdních účinků radioterapie je dosaženo s použitím nových ozařovacích technik – intenzitně modulované radioterapie a rotační intenzitně modulované radioterapie.
V léčbě inoperabilního lokálně pokročilého karcinomu žaludku má radioterapie velmi dobrý paliativní efekt s pozitivním vlivem na lokální kontrolu a celkové přežití.
Radioterapie je také velmi účinná v paliativní léčbě u krvácejících nádorů.

KLÍČOVÁ SLOVA

karcinom žaludku • adjuvantní radioterapie • předoperační radioterapie • chemoradioterapie

SUMMARY

Soumarova, R. The controversy with radiotherapy in treatment of stomach carcinoma Radiotherapy in adjuvant or neoadjuvant treatment of resectable stomach carcinoma does not have a clearly defined and undisputed role. It competes with separate cytostatic regimens. When radiotherapy is indicated and used, better results tend to be achieved with concurrent use of chemotherapy. Adjuvant concomitant chemotherapy has the greatest benefits for patients who underwent radical surgery and D0 or D1 lymphadenectomy and for patient with a positive resection boundary. The role of pre-surgery is a subject to further studies, same as dose-increase at the tumour site using intraoperative radiotherapy.
Reducing both acute and late-onset adverse effects of radiotherapy is achieved by using modern irradiation techniques – intensity-modulated radiotherapy and rotation intensity-modulated radiotherapy.
In treatment of inoperable locally advanced stomach carcinoma, radiotherapy can have very good palliative effects, with a positive influence on local control of the tumour and overall survival.
Radiotherapy is also very efficient in palliative treatment of bleeding tumours.

KEY WORDS

stomach carcinoma • adjuvant radiotherapy • preoperative radiotherapy • chemoradiotherapy

Karcinom žaludku patří mezi velmi agresivní onemocnění se špatnou prognózou. Metodou volby u časných nádorů je většinou endoskopický nebo chirurgický výkon, u pokročilejších pak kombinace více léčebných modalit.

POSTAVENÍ RADIOTERAPIE

V případě kurativní resekce včetně lymfadenektomie dochází k vysokému počtu lokoregionálních relapsů, ale je též vysoká pravděpodobnost generalizace onemocnění. Asi u 60 % pacientů s nádory invadujícími minimálně do muscularis mucosae nebo s pozitivními lymfatickými uzlinami se objeví lokální recidiva.(1) To je důvodem k indikaci adjuvantní léčby, jejímž cílem je pravděpodobnost rekurence významně snížit.
V roce 2001 a posléze v roce 2012 byly publikovány výsledky studie INT 0116.(2, 3) Do této studie bylo zařazeno 559 pacientů s adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce stadia IB-IVA. Součástí radikálního výkonu měla být D2 lymfadenektomie, avšak pouze 10 % pacientů mělo provedeno tento typ výkonu, 36 % mělo D1 lymfadenektomii a 54 % pacientů pouze D0 lymfadenektomii. V jednom rameni po operaci byla indikována chemoterapie (CHT) v podobě 5-fluorouracilu a leukovorinu (FUFA), následovala radioterapie (RT) s 5-fluorouracilem první čtyři a poslední tři frakce RT, která byla aplikována v celkem 25 frakcích do celkové dávky 45 Gy. Poté byla dokončena chemoterapie dvěma cykly v režimu FUFA. V rameni s pooperační chemoradioterapií bylo zaznamenáno 27 % regionálních relapsů, v rameni bez adjuvantní léčby pouze s chirurgií to bylo 46 %. Procento vzdálených metastáz bylo v obou ramenech přibližně stejné (12 % vs. 13 %). Signifikantně lepší bylo celkové přežití i přežití bez relapsu v rameni s konkomitantní chemoradioterapií. Této studii je však vytýkána kvalita radioterapie a velká ozařovací pole, která byla příčinou i relativně vysoké akutní toxicity, 41 % pacientů mělo toxicitu stupně 3 a 4.(4) Přínos radioterapie potvrdila metaanalýza třinácti studií z roku 2013, ve které zlepšení celkového přežití a přežití bez relapsu bylo, pokud byla použita RT, lepší o 20 %.(5) Ve srovnání se samostatným chirurgickým výkonem vedle radioterapie i perioperační chemoterapie zlepšuje přežití, což se prokázalo ve studii MAGIC.(6) Zde byly podány v jednom rameni tři cykly chemoterapie v režimu ECF (epirubicin, cisplatina, 5-fluorouracil) před operací a tři po operaci. Ve druhém rameni byl proveden pouze operační výkon. Pětileté celkové přežití bylo signifikantně lepší v rameni s CHT (36 % vs. 23 %). Další otázkou je, zda zvolit pooperační chemoterapii nebo pooperační chemoradioterapii. Studie ARTIST randomizovala 458 pacientů s adenokarcinomem žaludku stadia IB-IV do dvou ramen: s pooperační chemoterapií v režimu kapecitabin + cisplatina (CX) celkem do šesti cyklů a ve druhém rameni s pooperační chemoradioterapií s dvěma cykly kapecitabinu a cisplatiny následované radioterapií s kapecitabinem a po skončení RT dalšími dvěma cykly CHT.(7) Všichni pacienti měli provedenu D2 lymfadenektomii. Statisticky významný rozdíl v tříletém přežití bez nemoci byl nalezen v rameni s konkomitantní CHT/RT u podskupiny pacientů s pozitivními lymfatickými uzlinami (77,5 % vs. 72,3 %). V roce 2015 byly publikovány nové výsledky této studie po sedmi letech sledování.(8) Pětileté přežití bylo v obou ramenech velmi podobné, lokoregionální relaps byl vyšší ve skupině s chemoterapií bez radioterapie (13 % vs. 7 %). U podskupiny s pozitivními uzlinami bylo s radioterapií lepší přežití bez relapsu, jak již ukazovaly časnější výsledky. Navazující studie ARTIST 2, která není ještě uzavřena, zařazuje právě jen pacienty s pozitivními uzlinami po D2 disekci do dvou ramen se samostatnou chemoterapií či chemoradioterapií.
Kontroverzním tématem je i použití intraoperační radioterapie (IORT) po resekci žaludku. Její indikace vychází z relativně vysoké pravděpodobnosti vzniku recidiv v lůžku po gastrektomii. Na některých pracovištích je tato metoda používána v kombinaci s další pooperační léčbou. Příkladem může být madridské pracoviště prof. Calvo, které publikovalo soubor 32 pacientů takto léčených. Lokoregionální recidiva se objevila u 16 % z nich (medián sledování 40 měsíců), avšak žádná recidiva se neobjevila v již intraoperačně ozářeném poli. Celkové pětileté přežití celé skupiny bylo 54,6 %.(9) Větší randomizovaný soubor 97 pacientů po resekci žaludku s nádory klasifikace T3/4 nebo s pozitivními uzlinami publikovala Zhangova skupina. Padesát jedna pacientů obdrželo adjuvantní chemoradioterapii a 46 intraoperační RT následovanou konkomitantní CHT/RT. Lokoregionální kontrola v pěti letech byla u skupiny s IORT 50 %, bez IORT 35 %. Intraoperační RT byla nezávislým prediktivním faktorem pro lokoregionální kontrolu i přežití bez relapsu.(10) Metaanalýza použití intraoperační radioterapie u nádorů žaludku a jícnu z roku 2016 hodnotila 1581 pacientů, 570 mělo provedenu IORT.(11) V celkovém přežití nebyl mezi IORT a kontrolním ramenem statisticky významný rozdíl. IORT měla význam pro lokoregionální kontrolu onemocnění, riziko vzniku komplikací však vyšší nebylo.
Také předoperační radioterapie byla předmětem řady studií zejména fáze II. Studie Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9904 zařadila 43 pacientů. Před operací byly aplikovány dva cykly indukční chemoterapie s 5-fluorouracilem, leukovorinem a cisplatinou, poté následovala konkomitantní CHT/RT s 5-FU a následně byla provedena chirurgická resekce. Polovina pacientů měla provedenu D2 disekci. Patologické kompletní odpovědi bylo dosaženo u 26 %.(12) Předoperační léčba může mít řadu teoretických výhod: tkáň je lépe okysličená, je větší pravděpodobnost dosažení R0 resekce, má lepší toleranci. Zda bude dosahovat i lepších onkologických výsledků, zjistí randomizovaná studie fáze III. Studie TOPGEAR srovnává předoperační CHT/RT (dva cykly ECF následované konkomitantní CHT/RT s 5-fluorouracilem) a po operaci opět dva cykly ECF s ramenem s perioperační CHT (ECF tři cykly před a tři cykly po operaci).(13) Ve studii probíhala centrální kontrola radioterapeutických plánů i chirurgické techniky. První výsledky jsou očekávány v tomto roce.
Neoadjuvantní chemoterapii zařadili i do designu studie CRITICS, jejíž první výsledky byly publikovány na ASCO kongresu 2016.(14) Bylo randomizováno 788 pacientů s adenokarcinomem žaludku a gastroezofageální junkce stadia IB-IV. Před gastrektomií s D1 disekcí byly aplikovány tři cykly CHT ECX (epirubicin, cisplatina, kapecitabin). V jednom rameni byly po operaci podány opět tři cykly ECX, ve druhém pak konkomitantní CHT/RT s kapecitabinem.(15) První výsledky neukazují rozdíly mezi oběma rameny, pětileté celkové přežití 40,8 % vs. 40,9 % s CHT/RT, pětileté přežité bez relapsu 38,5 % vs. 39,5 %. Tato studie kladla také velký důraz na kvalitu radioterapie, probíhala centrální kontrola zakreslení cílových objemů, byly přesně dány limitní dávky na kritické orgány (tzv. constrains). Výsledky randomizovaných studií fáze III zkoumajících předoperační nebo pooperační léčbu u resekovatelných nádorů žaludku jsou uvedeny v Tab.
V roce 2015 byla publikována zajímavá práce hodnotící význam celkové délky adjuvantní RT.(16) signifikantně horší v rameni, ve kterém došlo k přerušení léčby zářením delším než sedm dnů (50,9 měsíce vs. 36,3 měsíce). Týkalo se to zvláště pacientů s pozitivními uzlinami, s neadekvátním uzlinovým stagingem a těch, u kterých jeden cyklus chemoterapie předcházel konkomitantní chemoradioterapii.

ZÁVĚR PRO PRAXI

Současná data ukazují, že pooperační chemoradioterapie zlepšuje přežití bez nemoci v případě provedení D0 či D1 disekce (možná i D2), stejně jako v případě pozitivních uzlin nebo R1 resekce. S ohledem na nové studie a výsledky s perioperační chemoterapií je však přesné ukotvení radioterapie v terapeutickém arsenálu u nádorů žaludku a gastroezofageální junkce a obtížnější. Role adjuvantní chemoradioterapie je tedy spíše kontroverzní a je nutné identifikovat pacienty, kteří z této modality budou mít největší přínos. Předoperační chemoradioterapie má místo u nádorů gastroezofageální junkce, ale je také předmětem dalších studií.
Velmi důležité je zhodnocení a rozhodnutí o terapeutickém postupu a jednotlivých léčebných modalitách na multisdisciplinární komisi.

ROLE RADIOTERAPIE U INOPERABILNÍHO ONEMOCNĚNÍ

Radioterapie u lokálně pokročilého inoperabilního onemocnění je velmi účinnou metodou léčby, jelikož adenokarcinom žaludku patří mezi relativně radiosenzitivní onemocnění.(17) Ve srovnání se samostatnou chemoterapií či radioterapií je konkomitantní chemoradioterapie významně lepší, má velmi dobrý paliativní efekt, ale také zlepšuje celkové přežití. Lokální kontrola při užití kombinované léčby je také vyšší (52 % v rameni s CHT/RT, 4 % v rameni se samotnou RT a 0 % se samotnou CHT), což ukazují data z Pensylvánie.(18) Radioterapie je velmi účinná i u krvácejících nádorů žaludku, hemostázy je dosaženo velmi rychle v průběhu několika málo dnů.(19) V této indikaci radioterapie funguje i v relativně nízkých dávkách (např. 6 Gy ve třech frakcích), které je možné

i opakovat.(20)

TECHNIKY RADIOTERAPIE

Ke snížení toxicity léčby přispívají nové techniky RT včetně radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT), radioterapie navigované obrazem (IGRT), event. kombinace s IORT.
Předpokladem použití těchto technik je velmi přesné určení cílových objemů na základě plánovacího CT, případně MRI či PET/CT. Pro konturaci zejména v oblasti svodných lymfatických uzlin existují atlasy a doporučení.(21) Dávkovou distribuci v cílovém objemu a v kritických orgánech hodnotí práce, která srovnávala adjuvantní konformní RT (3D CRT) s technikou IMRT a s volumometrickou (rotační) technikou IMRT (RA). Nejlepších výsledků v pokrytí cílových objemů a nejnižších dávek v kritických orgánech bylo dosaženo s technikou RA IMRT.(22) Významné je zejména snížení objemu ozářených plic a srdce. Podobné závěry měla i práce hodnotící různé techniky RT v neoadjuvantní indikaci.(23) Srovnání techniky konformní a techniky IMRT je uvedeno na Obr.

ZÁVĚR PRO PRAXI

V případě provedení radioterapie je nutné velmi přesné definování cílových objemů i kritických orgánů a struktur. Je jednoznačně doporučeno plánování radioterapie s pomocí plánovacího CT a využití moderních technika radioterapie. Technika IMRT je zdá se výhodnější než technika konformní. V nových klinických studiích je také zcela zásadní hodnocení kvality radioterapie a protokoly radioterapie musí být lépe standardizovány.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. SMALLEY, SR., GUNDERSON, L., TEPPER, J., et al. Gastric surgical adjuvant radiotherapy consensus report: rationale and treatment implementation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 52, p. 283–293.
2. MACDONALD, JS., SMALLEY, SR., BENEDETTI, J., et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med, 2001, 345, p. 725–730.
3. SMALLEY, SR., BENEDETTI, JK., HALLER, DG., et al.

Updated analysis of SWOGObr. directed intergroup study 0116: a phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection. J Clin Oncol, 2012, 30, p. 2327–2333. 4. GOODMAN, KA. Refining the Role for Adjuvant Radiotherapy in Gastric Cancer: Risk Stratification Is Key. J Clin Oncol, 2015, 33, p. 3082–3084.
5. OHRI, N., GARG, MK., APARO, S., et al. Who benefits from adjuvant radiation therapy for gastric cancer? A meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013, 86, p. 330–335.
6. CUNNINGHAM, D., ALLUM, WH., STENNING, SP., et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med, 2006, 355, p. 11–20.
7. LEE, J., LIM, DH., KIM, S., et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial. J Clin Oncol, 2012, 30, p. 268–273.
8. PARK, SH., SOHN, TS., LEE, J., et al. Phase III Trial to Compare Adjuvant Chemotherapy With Capecitabine and Cisplatin Versus Concurrent Chemoradiotherapy in Gastric Cancer: Final Report of the Adjuvant Chemoradiotherapy in Stomach Tumors Trial, Including Survival and Subset Analyses. J Clin Oncol, 2015, 33, p. 3130–3136.
9. CALVO, FA., SOLE, CV., OBREGÓN, R., et al. Intraoperative radiotherapy for the treatment of resectable locally advanced gastric adenocarcinoma: topography of locoregional recurrences and long-term outcomes. Clin Transl Oncol, 2013, 15, p. 443–449. 10. ZHANG, Q., TEY, J., PENG, L., et al. Adjuvant chemoradiotherapy with or without intraoperative radiotherapy for the treatment of resectable locally advanced gastric adenocarcinoma. Radiother Oncol, 2012, 102, p. 51–55.
11. GAO, P., TSAI, C., YANG, YV., ET AL. Intraoperative radiotherapy in gastric and esophageal cancer: meta-analysis of long-term outcomes and complications. Minerva Med, 2016, 4. (Epub ahead of print].
12. AJANI, JA., WINTER, K., OKAWARA, GS., et al. Phase II trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma (RTOG 9904): quality of combined modality therapy and pathologic response. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 3953–3958.
13. LEONG, T., SMITHERS, BM., MICHAEL, M., et al. TOPGEAR: a randomised phase III trial of perioperative ECF chemotherapy versus preoperative chemoradiation plus perioperative ECF chemotherapy for resectable gastric cancer (an international, intergroup trial of the AGITG/TROG/EORTC/NCIC CTG). BMC Cancer, 2015, 21, p. 532. 14. VERHEIJ, M. Oral presentation, ASCO 2016.
15. DIKKEN, JL., VAN SANDICK, JW., MAURITS SWELLENGREBEL, HA., et al.

Neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and chemoradiotherapy for patients with resectable gastric cancer (CRITICS). BMC Cancer, 2011, 11, p. 329.
16. MCMILLAN, MT., OJERHOLM, E., ROSES, RE., et al. Adjuvant Radiation Therapy Treatment Time Impacts Overall Survival in Gastric Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015, 93, p. 326–336.
17. HAZARD, L., O‘CONNOR, J., SCAIFE, C. Role of radiation therapy in gastric adenocarcinoma. World J Gastroenterol, 2006, 14, p. 1511–1520.
18. WHITTINGTON, R., COIA, LR., HALLER, DG., et al. Adenocarcinoma of the esophagus and esophago-gastric junction: the effects of single and combined modalities on the survival and patterns of failure following treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1990, 19, p. 593–603.
19. KONDOH, C., SHITARA, K., NOMURA, M., et al. Efficacy of palliative radiotherapy for gastric bleeding in patients with unresectable advanced gastriccancer: a retrospective cohort study. BMC Palliat Care, 2015, 4,14, p. 37.
20. KAWABATA, H., UNO, K., YASUDA, K., YAMASHITA, M. Experience of low-dose, short-course palliative radiotherapy for bleeding from unresectable gastric cancer. J Palliat Med, 2016, 27. (Epub ahead of print].

21. WO, JY., YOON, SS., GUIMARAES, AR., WOLFGANG, J., MAMON, HJ., HONG, TS. Gastric lymph node contouring atlas: A tool to aid in clinical target volume definition in 3-dimensional treatment planning for gastric cancer. Pract Radiat Oncol, 2013, 3, p. 11–19.
22. ZHANG, T., LIANG, ZW., HAN, J., BI, JP., YANG, ZY., MA, H. Double-arc volumetric modulated therapy improves dose distribution compared to static gantry IMRT and 3D conformal radiotherapy for adjuvant therapy of gastric cancer. Radiat Oncol, 2015, 10, p. 114.

23. HAWRYLEWICZ, L., LESZCZYŃSKI, W., NAMYSŁ-KALETKA, A., et al.

Protection of organs at risk during neoadjuvant chemoradiotherapy for gastric cancer based on a comparison between conformal and intensity-modulated radiation

therapy. Oncol Lett, 2016, 12, p. 692–698.

Tab. Randomizované studie fáze III s předoperační nebo pooperační léčbou u karcinomu žaludku
Studie Počet Předoperační Pooperační Typ lymfadenektomie Celkové přežití Přežití bez Statistická
pacientů režim režim (OS) relapsu (DFS) významnost
INT 0116(2, 3) 559 samostatná operace D0 54 %, 3-y OS 41 % 31 % p = 0,0046
FUFA/RT D1 36 %, D2 10 % 3-y OS 50 % 48 % p < 0,01
MAGIC(6) 503 ECF ECF 5-y OS 36 % p = 0,009
samostatná operace 5-y OS 23 %
ARTIST(7) 458 CX D2 N+ 72,3 % p = 0,365
CX?? X/RT?? CX N+ 77,5 %
TOPGEAR(13) ECF ECF
ECF ?? 5-FU/RT ECF
CRITICS(14) 788 ECX ECX D1 5-y OS 40,8 % 5-y PFS 38,5 % není
ECX X/RT 5-y OS 40,9 % 5-y PFS 39,5 %
ECF – epirubicin, cisplatina, 5-fluorouracil
FUFA – 5-fluorouracil, leukovorin
X/RT – kapecitabin, radioterapie
ECX – epirubicin, cisplatina, kapecitabin
5-FU/RT – 5-fluorouracil, radioterapie

O autorovi| Doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph. D. Nemocnice Nový Jičín a. s., Komplexní onkologické centrum, oddělení radioterapie a onkologie Ostravská univerzita v Ostravě, Lékařská fakulta, katedra interních oborů Vzdělávací a výzkumný institut AGEL, o. p. s. – pobočka Nový Jičín, Nemocnice Nový Jičín a. s., Onkologické oddělení e-mail: renata.soumarova@nnj.agel.cz

Technika konformní radioterapie s použitím dvou polí (a) a technika volumometrická IMRT (b, c)

Ohodnoťte tento článek!