Kontroverze v očkování proti HPV

Očkování proti lidským papilomavirům přináší možnost prevence nádorových lézí spojených s HPV 16 a 18. Při užití kvadrivalentní vakcíny současně chrání proti genitálním bradavicím a dalším lézím spojeným s infekcí HPV 6 a 11. Optimálních výsledků dosahuje očkování při podání jedincům naivním,kteří dosud nepřišli s touto nejčastější pohlavně přenosnou infekcí do styku.

Klíčová slova

HPV *vakcinace *karcinom hrdla děložního *genitální bradavice

Lidské papilomaviry (HPV)jsou malé DNA viry s výraznou schopností ovlivnění životního cyklu buňky hostitele. Z pohledu lidského zdraví má význam 40 typů,které infikují epitel kůže a sliznic,zejména anogenitální oblasti. Nejvnímavější je oblast přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (hrdlo děložní,anus,farynx),kde viry napadají nezralé keratinocyty,ke kterým pronikají přes mikrotraumata. Přenos je prakticky výhradně sexuálním stykem,méně často z matky na dítě či pouhou kontaminací sekrety. V současnosti je HPV infekce nejčastější pohlavně přenosnou infekcí.

Doporučení pro očkování

Kvadrivalentní vakcína proti HPV 6/11/16/18 Silgard je registrována v 86 zemích světa k užití u žen od 9 do 26 let a v Evropské unii,Austrálii a na Filipínách pro chlapce ve věku 9-15 let. Mnoho zemí včetně USA,Kanady,Austrálie a některých zemí Evropské unie doporučuje plošné očkování prepubertálních dívek (Obr.)a cílené očkování adolescentů obou pohlaví. Ze zdravotního pojištění je očkování proti papilomavirům hrazeno ve Švédsku, ve Francii a v Německu. Také u nás některé pojišťovny na toto očkování přispívají (Tab.1).

Doporučení k očkování u nás vytvořila Česká gynekologicko-porodnická společnost (Tab.2)i Odborná společnost praktických dětských lékařů (Tab.3). Ačkoli izolovaně posuzované by se zdály být v rozporu v doporučeném věku očkování,lze je hodnotit i jako na sebe navazující.

V červnu 2006 publikovalo na základě dat o kvadrivalentní vakcíně ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices)své doporučení pro USA. Doporučuje očkovat proti HPV rutinně dívky ve věku 11-12 let. Současně povoluje očkování u dívek od 9 let a žen mezi 13.a 26.rokem věku. Na zodpovědnosti lékaře ponechává očkování dívek mladších. Vakcína by měla být podána před zahájením sexuální aktivity (před expozicí papilomavirům), ale i ženy,které již jsou sexuálně aktivní,mohou být očkovány. Se skoro ročním odstupem od zavedení kvadrivalentní vakcíny přichází na náš trh bivalentní vakcína Cervarix proti HPV 16 a 18. V Austrálii je tato bivalentní vakcína schválena k podání i ženám od 27 do 45 let. Na australský trh byla uvedena v srpnu 2007.

Na rozdíl od kvadrivalentní vakcíny Silgard (užívané zde pod názvem Gardasil),která je státem plně hrazena pro ženy ve věku 12 až 26 let v rámci Národního imunizačního programu od začátku roku 2007,však vakcína Cervarix nezískala z rozhodnutí federálního PBAC (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee)žádnou úhradu. Podle PBAC neprokázala žádnou výhodu oproti stávající očkovací látce Silgard. Účinnost proti HPV 16 a 18 považuje PBAC u obou vakcín za srovnatelnou, u bivalentní vakcíny postrádá ochranu před genitálními bradavicemi a data o zkřížené ochraně nepovažuje za dostatečná.

HPV testace

Užití HPV testace v kombinaci s cytologickým vyšetřením stěru z hrdla děložního jako součásti některých screeningových systémů je přínosné zvýšením přesnosti vyšetření a snížením celkových nákladů díky menšímu počtu kontrol. Stejně tak má své uplatnění HPV testace v managementu cervikálních lézí. Naproti tomu HPV testace před očkováním není rutinně indikována. Ženy mladší 30 let mají vysokou schopnost spontánní clearance případné infekce a výsledek testu neukáže,zda se žena s infekcí již setkala.

Vzhledem k pouhé 50-67%sérokonverzi při přirozené infekci není ani vyšetření protilátek přínosné. Pokud je žena infikována některým z virů,jehož L1 protein je obsažen ve vakcíně,stále ještě profituje z očkování proti ostatním virům a zkřížené ochrany. Studie ukazují,že pouze 0,1 %žen bylo nakaženo všemi čtyřmi HPV (6,11,16,18). Rutinní testování by celý proces pouze prodražilo. Ani kvadrivaletní,ani bivalentní vakcína nemají terapeutický efekt. Tedy očkování nezrychlí clearance infekce ani zhojení lézí. Očkování chrání pouze proti virům,tedy proti infekci ostatními typy či proti reinfekci. Na rozdíl od přirozené infekce přináší očkování 100%sérokonverzi.

Farmakoekonomika

Přínos očkování pro jednotlivce je neoddiskutovatelný. Vedle snížení rizika karcinomu hrdla děložního,které se však klinicky projeví až po několika letech,dojde i ke snížení výskytu cervikálních,vulvárních a vaginálních lézí a případně dalších nemocí spojených s HPV podle očkovaných typů. Ty se mohou projevit již za několik měsíců. I léze nižšího stupně,které ještě nevyžadují ošetření,snižují kvalitu života pacientky tím,že vyvolávají obavy pacientky a indukují další časově i finančně náročnou diagnostiku. Snížení počtu lézí ušetří čas a vícenáklady pacientky i zdravotního systému.

Při plošném očkování určujeme přínos intervence stanovením ceny jednoho získaného roku kvalitního života (QALY,quality-adjusted life year). V americkém modelu při 70-100%očkování dívek ve věku 12 let s cytologickými kontrolami od 24 let každé dva roky přinese očkování navýšení QUALY o 24 300 US dolarů.

HPV vakcinace u mužů

Stejně jako u žen je i u mužů HPV infekce nejčastější pohlavně přenosnou infekcí (Tab.4). Její riziko je závislé na sexuálním chování (Tab.5). Prevalence u asymptomatických mužů je větší než 50 %,když nejvyšší prevalenci má HPV 16 (11,4 %)a HPV 84 (10,6 %). U mužů s kondylomaty nacházíme HPV typu 6 a 11 v 90 %. V karcinomu penisu je HPV nalezen v 77 %,z toho v 84 %HPV 16 a v 11 %HPV 18. Mužská promiskuita zvyšuje sedmkrát riziko vzniku karcinomu hrdla děložního u jejich partnerek. Pro muže je dle dosavadních dat jednoznačně výhodnější profylaxe nejen proti vysoce rizikovým HPV typům,ale i proti nízce rizikovým HPV typům. Ta je prováděna na základě prokazatelné imunogenicity ve věku 9-15 let kvadrivalentní vakcínou.

Srovnání dostupných HPV vakcín (Tab.6)

Přímé srovnání kvadrivalentní vakcíny Silgard s bivalentní vakcínou Cervarix je podle dosud dostupných studií pouze přibližné. Firmy používají odlišný design studií,včetně definování intervenčních skupin,jiné jednotky pro měření hladin protilátek i jinou techniku jejich stanovení. Zatímco výrobce Silgardu,firma MSD, zaměřuje svoje studie na průkaz prevence lézí,studie výrobce Cervarixu,firmy GSK,zdůrazňuje hlavně hladiny protilátek a prevenci perzistující infekce.

Silgard má jednoznačně širší spektrum účinku,není tedy jen vakcínou proti karcinomu hrdla děložního a dalším lézím způsobeným HPV 16/18,ale i proti afekcím sice benigním,ale díky sklonu k recidivě značně obtěžujícím,jako jsou s HPV 6/11 spojené velmi časté genitální bradavice či vzácná rekurentní respirační papilomatóza. Cervarix naproti tomu díky užití adjuvantního systému 04 dosahuje ve srovnání s konvenčním adjuvans delšího přetrvávání vysokých (vztaženo k hladinám po přirozené infekci)hladin protilátek.

Srovnání účinnosti je omezeno různou délkou sledování a různým řazením do skupin (Tab.7). Postupné dokončování studií doplňuje data pro zkříženou ochranu,data pro starší ženy a data pro muže. Kvadrivalentní vakcína má prokazatelnou zkříženou účinnost proti dalším deseti typům HPV 31/33/35/39/45/51/52/56/58/59. Tato účinnost dosahuje 38 %pro CIN 2/3 a AIS,resp.27 %pro CIN1-3 a AIS. Zkřížená ochrana bivalentní vakcínou dosáhla snížení perzistentní infekce pro léze HPV-45 v 59,9 %,HPV-31 v 36 %a HPV-52 v 31 %. Recentně na 24. IPC v Pekingu byla prezentována data pro ženy ve věku 24-45 let. Kvadrivalentní vakcína dosáhla ve čtyřletém sledování 91%ochrany proti perzistující infekci,CIN 1-3 i genitálním bradavicím ve vztahu k HPV 6/11/16/18.

Po kliknutí se obrázek zvětší !

Bezpečnost obou vakcín je výborná. Velmi časté (tedy více než v 10 %)komplikace pro Silgard jsou systémově pyrexie a místně bolest,zarudnutí a otok. Cervarix velmi často způsobuje systémově bolest hlavy,únavu a myalgie,lokálně bolest,zarudnutí a otok.

Variabilita aplikačních schémat. Vakcína Silgard má v protokolu nejen základní schéma 0-2-6 měsíců (druhá dávka dva měsíce od aplikace první dávky a třetí dávka šest měsíců od aplikace první dávky),ale i minimální intervalové schéma,kdy mezi první a druhou dávkou jsou 4 týdny,mezi druhou a třetí dávkou 12 týdnů. Dojde-li k přerušení mezi první a druhou dávkou,druhá dávka se podá co nejdříve a třetí dávka pak nejdříve za 12 týdnů od dávky druhé. V případě,že dojde k přerušení mezi druhou a třetí dávkou,je nutné podat třetí dávku co nejdříve. Celé schéma by mělo být podáno nejpozději v průběhu jednoho roku. Vakcína Cervarix má jako protokolární schváleno pouze základní schéma 0-1-6 měsíců.

Po kliknutí se obrázek zvětší !

Závěr

Očkování je dle stanoviska WHO druhým nejvýznamnějším krokem ke zlepšení zdraví populace po zajištění zdroje nezávadné pitné vody. Preventivní vakcíny proti HPV jsou prvními vakcínami zaměřenými přímo na prevenci nádorového onemocnění. Pro populaci by mělo přínos pouze očkování plošné,ale individuální přínos pro očkovaného jedince je neoddiskutovatelný. Volba očkovat se na vlastní náklady je ukazatelem schopnosti převzít zodpovědnost za své zdraví.

Po kliknutí se obrázek zvětší !

Při volbě očkovací látky je logickým trendem volit dle dostupných dat o účinnosti a bezpečnosti,a dále – pokud jsou dostupné – vakcíny umožňující očkovat proti více nemocem, tedy vícevalentní. Při jiném schématu očkování,než jaké je doporučeno (jiná věková skupina,kombinace očkovacích látek…),byť na přání pacientky,je nutno takový postup ošetřit velmi dobře vypracovaným informovaným souhlasem. Na druhé straně své důsledky by mohlo mít i to,pokud pacientku odpovídající indikačnímu spektru neinformujeme o možnosti očkování.

MUDr. Tomáš Fait, Univerzita Karlova v Praze,1.lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Gynekologicko-porodnická klinika Společnost pro plánování rodiny a sexuální výchovue-mail: tfait@seznam.cz


Literatura

1. CROSFIE,EJ.,KITCHENER,HC. Cervarix -a bivalent L1 VLP vaccine for prevention of human papillomavirus type 16-and 18-associated cervical cancer. Expert Opin Biol Ther,2007,7,No.3,p.391-395.

2. FRASER,C.,TOMASSINI,JE.,XI,L.,et al. Modeling the long-term antibody response of HPV VLP type 16 prophylactic vaccine. Vaccine,2007,25,p.4324-4333.

3. FUTURE II Study Group. Quadrivalent Vaccine against HPV to prevent high-grade cervical lesions. NEJM,2007,356,No.19,p.1915-1927.

4. GARLAND,SM.,HERNANDEZ-AVILA,M.,WHEELER,CM.,et al. Quadrivalent Vaccine against HPV to Prevent Anogenital Disease (FUTURE I). NEJM,2007,356, No.19,p.1928-1943.

5. GIANNINI,SL.,HANON,E.,MORIS,P.,et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV 16/18 LV VLP vaccine formulated with the MLP/aluminium salt combination (AS04)compared to aluminium salt only. Vaccine,2006,No.24, p.5937-5949.

6. GIULIANO,AR. HPV vaccination in males. Gynecol oncol,2007,107,p. S24-26.

7. GOLDIE,SJ.,KOHLI,M.,GRIMA,D.,et al. Projected clinical benefits and costefectiveness of a HPV16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst,2004,96,No.8,p.604615.

8. JOURA,EA.,LEODOLTER,S.,HERNANDEZ-AVILA,M.,et al. Efficacy of quadrivalent prophylactis HPV (type 6,11,16,18)L1 virus-like-particle vaccine against highgrade vulval and vaginal lesions:a combined analysis of three clinical trials. Lancet, 2007,369,p.1693-1702.

9. MARKOWITZ,LE.,DUNE,EF.,SARAIYA,M.,et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccine. MMWR,2007,12,56,p.1-20.

10. MUNOZ,N.,BOSCH,FX.,de SAVYOSE,S.,et al. Epidemiologic classification of HPV types associated with cervical cancer. NEJM,2003,348,p.518-527.

11. PAAVONEN,J.,JENKINS,D.,BOSH,FX.,et al. Efficacy of a prophylactis adjuvanted bivalent L1 virus-like particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women. Lancet,2007,28,p.1-11.

12. PEDERSEN,C.,PETAJA,T.,STRAUSS,G.,et al. Immunization of early adolescent females with human papillomavirus type 16 and 18 L1 virus-like particle vaccine containing AS04 aduvant. J Adolescent Health,2007,40,p.564-571.

13. SASLOW,D.,CASTLE,PE.,COX,JT.,et al. American Cancer Society Guideline for HPV Vaccine Use to Prevent Cervical Cancer and Its Precursors. Cancer J Clin, 2007,57,p.7-28.

14. SCHWARZ,TF. Human papillomavirus-16/18 candidate vaccine ajuvanted with AS04 and its impact on the incidence of cervical cancer. Expert Rev Obstet Gynecol, 2007,2(3),p.293-303.

15. VILLA,LL.,AULT,KA.,GIULIANO,AR. Immunologic response following administration of a vaccine targeting HPV types 6,11,16 a 18. Vaccine,2006,7,p.557-583.

16. VILLA,LL.,COSTA,RL.,PETTA,CA.,et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent HPV types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow up. British Journal of Cancer,2006,95,p.1459-1466.

17. VILLA,LL. Prophylactic HPV vaccines:reducing the burden of HPV-related disease. Vaccine,2006,24,Suppl.1,p. S23-28.

Ohodnoťte tento článek!