Konzervativní postupy u karcinomu prostaty

Karcinom prostaty je celosvětově hlavní příčinou úmrtí mužů na nádorové onemocnění. Screeningové programy založené na testování prostatického specifického antigenu přinesly více otázek než odpovědí a měly za důsledek výrazné zvýšení incidence karcinomu prostaty.

Souhrn

Se screeningem karcinomu prostaty jsou úzce spjaty termíny nízkorizikový karcinom, nadbytečná diagnóza i nadbytečná léčba. Ve světle rozsáhlých epidemiologických studií byla do klinické praxe zavedena metoda pozorného vyčkávání s odloženou paliativní léčbou u starších pacientů. Aktivní sledování je naproti tomu konzervativní postup vyhrazený spíše pro mladší pacienty s možností pozdější radikální léčby. Dlouhodobé randomizované studie v budoucnosti pravděpodobně potvrdí bezpečnost a proveditelnost této metody.

Summary

Čapoun, O., Hanuš, T. Conservative management in prostate cancer

Prostate cancer is a leading cause of death of men from oncological reasons worldwide. Screening programmes based on a prostate-specific antigen testing brought more questions than answers, resulting in an enormous rise of prostate cancer incidence. The terms low-risk cancer, overdiagnosis and overtreatment were established. In light of vast epidemiological studies, the watchful-waiting method was implemented into clinical praxis with a postponed palliative treatment in older men. In contrast, active surveillance is a conservative management warranted rather in younger patients with the possibility of a later radical treatment. Long lasting randomised studies will probably confirm safety and feasibility of this method.

Karcinom prostaty (KP) se v posledních desetiletích stal celospolečenským fenoménem s významným vlivem v medicíně, výzkumu, vývoji a farmakologii, ale také v oblastech sociálních nebo ekonomických. Celosvětový odhad dosahuje asi 10 miliónů nových případů KP ročně a asi šest miliónů mužů na KP každý rok zemře. Incidence se zvyšuje meziročně o 2-3 %. V Evropě je KP již na prvním místě v počtu diagnostikovaných solidních nádorů, s incidencí převyšující záchyt kolorektálního karcinomu i karcinomu plic. KP je také druhou nejčastější příčinou úmrtí mužů z onkologických příčin.(1) Obecně jsou známy velké rozdíly mezi incidencí a mortalitou, celosvětově tento poměr činí asi 3 : 1. Ve Spojených státech bylo v roce 2009 registrováno 192 000 nových případů KP a 27 000 pacientů na KP zemřelo.

Celoživotní riziko diagnózy KP dosahuje v USA asi 15 %, zatímco mortalita na metastatický karcinom asi 3 %. Přibližně 2,2 miliónu mužů nyní v USA žije s touto diagnózou.(2) V roce 2007 byl v Česku KP diagnostikován u 5094 pacientů, zatímco úmrtí nastalo v 1443 případech. V posledních 15 letech se incidence KP v ČR více než zdvojnásobila, mortalita ale dlouhodobě stagnuje, dokonce začíná mírně klesat. V celosvětovém srovnání (data z roku 2002) zaujímá ČR 40. místo v incidenci a 52. místo v mortalitě na KP.(3) Karcinom prostaty postihuje převážně starší populaci, představuje tedy závažnější problém ve vyspělých zemích s poměrně větším zastoupení seniorů. Průměrný věk v době diagnózy je 67 let a odhaduje se, že KP snižuje očekávanou délku života přibližně o devět let.(4)

Věková závislost na incidenci KP je obecně známá, ale pitevní nálezy z maďarské práce prokázaly, že mikroskopická ložiska karcinomu je možné identifikovat až u 15 % mužů ve věku 31-40 let a u 26 % mužů ve věku 41-50 let. Celkově tak prevalence KP v pitevních nálezech dosáhla 38,8 % ve všech vyšetřených preparátech u mužů ve věku 18-97 let.(5) Jednoduchým přepočtem na českou populaci bychom mohli odhadnout, že v ČR momentálně žije asi jeden a půl miliónu mužů starších 18 let s karcinomem prostaty! Podobné kalkulace ale velmi zkreslují problematiku onemocnění, neboť k pochopení výrazného nárůstu incidence KP je nutné vysvětlit několik zásadních fenoménů.

Screening karcinomu prostaty

Historie screeningových programů pro KP sahá na počátek 80. let minulého století se zavedením testování prostatického specifického antigenu (PSA) do klinické praxe. Do této doby bylo jedinou možností plošné detekce KP vyšetření per rectum, tzv. digital rectal exam (DRE). Z praktických důvodů je PSA považován za orgánově, nikoli však nádorově, specifický marker. Hladina PSA je kontinuální proměnná, tj. se zvyšující se hodnotou roste i riziko záchytu KP v biopsii. V minulosti byla normální hladina PSA stanovena do 4 ng/ml, řada současných studií ale tuto hodnotu snižuje dle věku pacienta a screeningové politiky jednotlivých zemí až na 2,5 ng/ml. Po zveřejnění výsledků často citované studie Prostate Cancer Prevention Trial z USA(6) byla zpochybněna i tato hodnota, neboť u 449 z 2950 (15,2 %) mužů s hladinou PSA < = 4 ng/ml byl detekován KP, z toho u 67 mužů (14,9 %) se jednalo o KP signifikantní (Tab. 1). Kromě hladiny celkového PSA se ještě v diagnostice KP uplatňuje hodnota poměru volného/vázaného PSA (free/total PSA), pro další odvozené funkce PSA neexistují jednoznačná doporučení.(7)

Tab. 1 – Vztah hladiny PSA k prevalenci KP a vysocerizikového KP(6)

Screeningové programy stojí jednoznačně za výrazným zvýšením incidence KP ve vyspělých zemích. Vlivem screeningu dochází i ke snížení jednotlivých prediktorů vývoje onemocnění, jako jsou klinická klasifikace, hladina PSA v době diagnózy i grading tumoru. Ve Spojených státech jako v zemi s nejagresivnější screeningovou politikou je odhadováno, že test PSA absolvuje více než 55 % mužů každoročně a že přibližně 75 % mužů mělo test PSA provedený alespoň jednou v životě.(8) Výsledky screeningových programů jsou bohužel obtížně hodnotitelné, navíc například v USA při současné informovanosti společnosti o možnosti vyšetření PSA je prakticky nemožné provést randomizovanou studii s kontrolní, tj. nikdy nevyšetřenou, skupinou mužů. První studie v Rakousku (tzv. Tyrolská studie) a v Kanadě prokázaly vliv screeningu na snížení mortality.(9, 10) Nedávno byly publikovány výsledky dvou randomizovaných studií. V rámci evropské práce(11) bylo vyšetřeno téměř 200 tisíc mužů a došlo prokazatelně ke snížení mortality, jakož i výskytu metastatického a vysoce rizikového onemocnění, to vše ale za cenu téměř stoprocentního nárůstu incidence KP. Americká randomizovaná studie(12) je často napadána za nevhodný design a výrazný cross-over mezi oběma skupinami, kdy nebyl zjištěn rozdíl v záchytu KP a dokonce došlo k poklesu mortality v kontrolní skupině místo skupiny vyšetřované.

I současná doporučení pro screening jsou tedy rozdílná, v rámci evropské populace je vhodné zahájit PSA testování ve věku 40 let a vyšetření zopakovat dle iniciální hladiny PSA dokonce až za osm let a navíc u pacientů starších 75 let s první hodnotou PSA < = 3 ng/ml již s kontrolami PSA nepokračovat.(7) V USA je kladen velký důraz na informované rozhodnutí pacienta, nicméně se doporučuje provést první vyšetření PSA v 50 letech, u pacientů ve vyšším riziku ve 40-45 letech, podle první hodnoty PSA se vyšetření opakuje jednou za 1-2 roky. U pacientů s očekávanou délkou dožití < 10 let není doporučeno screening provádět.(13)

Na základě rozdílu mezi vysokým záchytem KP v rámci screeningu a relativně nízkou mortalitou vznikl složitý problém nesignifikantního karcinomu a současně i fenomén nadbytečné diagnózy, v angličtině pojmenované jako overdiagnosis. Jedná se o epidemiologický termín diagnózy KP v rámci screeningu, který by v průběhu života pacienta pravděpodobně nikdy diagnostikován nebyl a na délku života by tudíž neměl žádný vliv. V současnosti odhad nadbytečně diagnostikovaných případů KP dosahuje až 56 %,(14) naproti tomu například ve Spojených státech 90 % pacientů s lokalizovaným KP vyžaduje aktivní léčbu a jen 10 % souhlasí s režimem aktivního sledování.(15) S rizikem nadbytečné diagnózy úzce souvisí i termín nadbytečné léčby (tzv. overtreatment), tedy léčby, která nebude mít vliv na celkové přežití pacienta.

Jak je definován nesignifikantní, tj. nízkorizikový karcinom prostaty?

Parametry KP s příznivým klinickým průběhem byly popsány na základě porovnání vyšetření histologických preparátů po radikální prostatektomii (RP) a vývoje onemocnění po radikálním výkonu, převážně doby do biochemické recidivy, nádorově specifického a celkového přežití pacientů (Tab. 2). Obecně se jedná o nádory malého objemu, klinické klasifikace T1c-T2, s nízkým Gleasonovým skóre (GS), nízkou iniciální hladinou PSA a malým počtem pozitivních vzorků v biopsii prostaty. Nejčastěji užívanou definici vytvořil Epstein et al. na základě zhodnocení 660 preparátů po RP.(17) Rozsáhlá problematika nízkorizikového KP přesahuje zadání tohoto článku. Jedná se hlavně o obtížnou definici indolentního KP, tedy karcinomu nízkého rizika, který byl diagnostikován v rámci screeningových programů a pacienti nepodstoupili RP, není tedy možná korelace s definitivním preparátem, jako je tomu u karcinomu nesignifikantního.

Tab. 2 – Parametry klinicky nesignifikantního KP(16)

Dalším úskalím jsou nedokonalé diagnostické metody. Hodnocení klinické klasifikace pomocí DRE nebo transrektální sonografie je zatíženo subjektivní složkou a odhaduje se, že přesnost těchto metod dosahuje nejvýše 70 %. Pro predikci indolentního KP je k dispozici i několik kvalitních nomogramů vycházejících z velkých klinických souborů pacientů, opakovaně validizovaných a postupně zaváděných do klinické praxe. Nejdéle užívané jsou tzv. Partinovy tabulky, nedávno upravené podle aktuálního souboru pacientů,(18) nejvyšší přesnost (90 %) vykazuje nomogram publikovaný Chunem vytvořený na základě údajů souboru 1132 pacientů.(19)

Možné postupy u indolentního karcinomu prostaty

Předpokládejme, že v rámci vyšetření byl v ambulanci urologa u asymptomatického pacienta zachycen nízkorizikový KP. Pro pacienta je diagnóza malignity velmi stresujícím stavem a očekává odborné řešení svého problému. Pohovor s pacientem a posouzení jeho klinického stavu, charakteristiky onemocnění, ale také jeho preferencí je zcela zásadní v rozhodovacím procesu. Pro některé pacienty může být konzervativní postup s vědomím přítomnosti nádorového onemocnění v těle nepřijatelný, jiný pacient upřednostní aktivní sexuální život a absenci dalších komplikací spojených s léčbou před určitým dyskomfortem a opakovanými kontrolami. Z velké části se uplatňuje i filozofie léčby uplatňovaná ošetřujícím lékařem, jeho profesní zkušenosti, znalosti a možnosti. Preferuje-li pacient aktivní léčbu, tj. radikální prostatektomii nebo radioterapii, a je-li tato léčba možná a vhodná, pak není důvod toto neprovést. Z konzervativních postupů existují dvě možnosti se zcela rozdílnou indikací, vstupními kritérii, způsobem sledování a následnou léčbou.

Watchful waiting

Watchful waiting (WW, pozorné vyčkávání) je postup užívaný v klinické praxi ještě před zavedením PSA testování. Smyslem WW je pouhé sledování vývoje onemocnění a zahájení léčby až při vzniku symptomů spojených s lokálním nebo metastatickým postižením. Léčba má potom paliativní zaměření s cílem zmírnit tuto symptomatologii a zlepšit kvalitu života. Jedná se převážně o léčbu hormonální, podávání bisfosfonátů nebo aplikaci analgetických zářičů. V době, kdy se režim WW začal uplatňovat, tedy před možností screeningových programů pomocí PSA, postihoval KP mnohem starší pacienty se závažnějšími komorbiditami. Poměr incidence a mortality dosahoval tehdy 2-3 : 1 a většina diagnostikovaných případů by nyní splňovala kritérium středně rizikového KP.(20) Konzervativní postupy v léčbě KP mají nejdelší tradici ve skandinávských zemích, kde i v posledních letech zůstává v režimech WW nebo aktivního sledování až 20 % nově diagnostikovaných pacientů. Observační studie z těchto zemí jsou cenným zdrojem informací, neboť některé již přesáhly dvacetiletý medián sledování a konečným bodem jsou nádorově specifické (DSS) a celkové přežití (OS).

Výsledky studií jsou překvapivě velmi konzistentní, DSS v deseti letech se pohybuje mezi 82-87 % a bez léčby zůstává po deseti letech 40-48 % pacientů.(21-22) Po dvacetiletém sledování se ale tato „příznivá“ procenta snižují až na 32 % DSS a 9 % OS.(23) Rozhodující vliv na prognózu onemocnění má grading tumoru, u špatně diferencovaných tumorů (GS 8-10) dosahuje DSS v deseti letech pouze 34 %.(24) Z uvedeného vyplývá, že režim WW je vyhrazen spíše pro pacienty starší s očekávanou délkou přežití do 10 let a s dobře diferencovaným KP. Srovnání režimu WW s radikální léčbou ve smyslu přežití vychází samozřejmě lépe pro radikální prostatektomii. Velké randomizované studie byly opět provedeny v severní Evropě a po dvanáctiletém sledování byl prokázán příznivý vliv RP na snížení lokální progrese a metastatického postižení a prodloužení DSS i OS.(25) Pouze 5 % pacientů však mělo KP diagnostikovaný v rámci screeningu na základě elevace PSA, nové práce se současnou populací pacientů jsou tedy zcela nezbytné. Active surveillance

Aktivní sledování (AS) je nový termín pro konzervativní postup u KP. Byl zaveden na přelomu tisíciletí a představuje cílené rozhodnutí pacienta s nízkorizikovým KP neléčit, ale pouze pečlivě sledovat a léčbu zahájit při přesně definovaných známkách progrese onemocnění. V tomto případě má léčba kurativní záměr (RP nebo RT). Je nutné si uvědomit, že režim AS začal být užíván v tzv. PSA-éře, tedy již v rámci screeningových programů. Více než 90 % pacientů v současné době prezentuje nehmatný lokalizovaný KP (klasifikace T1c) zjištěný na základě elevace PSA. Screening KP vedl k časnější diagnostice méně rizikových karcinomů u mladších asymptomatických pacientů. Další epidemiologický termín lead-time určuje dobu od diagnózy tumoru do vzniku prvních symptomů. Lead-time pro KP u pacientů ve věku 55-75 let se odhaduje na více než 12 let.(26)

Zemře-li pacient v době určené lead-time, pak se jedná o výše zmíněný případ nadbytečné diagnózy. Ve světle těchto epidemiologických dat a při relativně slušné predikci rizikovosti KP se režim AS jeví jako logická metoda alespoň během prvních let po potvrzení diagnózy nízkorizikového KP. Byla zahájena řada randomizovaných studií, první práce se objevily na počátku tohoto století v Kanadě, další postupně v USA a v západní Evropě. Vstupní kritéria většinou odpovídají parametrům nízkorizikového KP, s volnější definicí u starších pacientů. Zatím publikované výsledky jsou velmi příznivé, DSS dosahující až k 100 %. Úskalím těchto studií je doba sledování pacientů, která zatím nedosahuje ani deseti let, validní hodnocení totiž bude možné až po uplynutí výše zmíněného lead-time.

Pro zahájení režimu AS je nutný informovaný souhlas pacienta stejně jako k jiným modalitám léčby a pokud je to možné, měl by pacient být sledován v rámci některé z mezinárodních observačních studií. Sledování vyžaduje pravidelné návštěvy v ambulanci urologa, minimálně dvakrát ročně vyšetření DRE a čtyřikrát ročně odběr PSA. Většina protokolů vyžaduje rebiopsii prostaty s odstupem 1-4 let po diagnóze k posouzení změny v GS nebo počtu postižených vzorků, i když histopatologický nález se na změně k aktivní léčbě podílí pouze asi 5 %. Ve skupině 119 pacientů v režimu AS byla hodnocena PSA denzita (PSAD) a procento postižené tkáně v iniciální biopsii. Histologická progrese byla zaznamenána u 55 % pacientů s PSAD > = 2 ng/ml/ mg a postižením vzorků > 15 % objemu oproti 6 % pacientů s opačným nálezem.(27) PSAD se tak stává jedním ze vstupních kritérií pro režim AS.

Kritéria k ukončení režimu AS a zahájení aktivní léčby jsou různá, nicméně vždy se jedná o nepříznivý vývoj PSA, většinou PSA čas zdvojení (PSA doubling time – PSADT), změnu v klinické klasifikaci podle DRE a posun do oblasti středně nebo velmi rizikového KP podle výsledků rebiopsie (Tab. 3).
Letos publikovaná práce Klotze et al.(29) informuje o výsledcích AS u 450 pacientů se střední dobou sledování 6,8 roku. Celkové přežití bylo 78,6 % a DSS 97,2 %. Indikací k radikální léčbě byly změny v klinickém nebo histologickém nálezu a PSADT < 3 roky. Celkem 30 % pacientů podstoupilo radikální léčbu, přičemž PSA relaps nastal u poloviny z nich. PSADT < 3 roky byl nejsilnějším prognostickým faktorem PSA relapsu s 8,5x vyšším rizikem oproti pacientům s dalším časem zdvojení PSA.

Tab. 3 – Přehled studií s režimem aktivního sledování

Nejnovější publikovaná studie vycházející z národního registru pro KP ve Švédsku hodnotila výsledky léčby lokalizovaného KP v letech 1992-2002. Bylo identifikováno celkem 6849 případů KP u mužů mladších 70 let, jedna třetina byla pouze sledována v režimu WW nebo AS, zbytek podstoupil RP nebo RT. V průběhu desetiletého sledování zemřelo na KP 2,4 % pacientů léčených konzervativně a 0,7 % pacientů léčených radikálně. Autoři doporučují AS jako jeden z možných léčebných postupů u pacientů s nízkorizikovým KP.(29) Na základě obecně příznivých výsledků dosud publikovaných prací došlo ke dvěma zásadním faktům: 1. režim AS se stal nedílnou součástí řady doporučených postupů v léčbě KP, včetně doporučení Evropské a Americké urologické asociace, kde je postaven na stejnou úroveň jako RP nebo RT; 2. byly zahájeny multicentrické, na protokolu založené studie s prospektivním sledováním (Tab. 4).

Tab. 4 – Přehled multicentrických studií s režimem AS

Studie PRIAS (Prostate cancer Research International: Active Surveillance) je mezinárodní multicentrická nerandomizovaná studie s doposud nejkvalitnějším designem a s největším počtem aktivních center po celém světě. Studie vychází z pilotní retrospektivní práce hodnotící vývoj pacientů s nízkorizikovým KP diagnostikovaným v rámci výše zmíněného evropského screeningového programu (ERSPC).(11) Projekt je zcela založen na on-line protokolu (www.prias-project. org) a poskytuje řadu praktických aplikací napomáhajících ve správném hodnocení průběhu onemocnění. Základní charakteristiky jsou shrnuty v Tab. 4. Urologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze se k tomuto projektu aktivně připojila a po schválení Etickou komisí VFN a 1. LF UK zařadila v dubnu 2010 první pacienty.

Sledování spočívá v kontrolách PSA čtvrtletně první dva roky, poté po 6 měsících, DRE dvakrát ročně první dva roky, poté každoročně a opakování biopsie po 1, 4 a 7 letech a poté každých 5 let. Pacient podepisuje informovaný souhlas s účastí ve studii a kdykoliv může z protokolu vystoupit s následující radikální terapií. Protokol studie je graficky znázorněn na Obr. Letošní analýza prvních krátkodobých výsledků hodnotila 500 pacientů zařazených v letech 2006-2008. Ve studii zůstává po dvou letech 73 % pacientů, zhoršení histologického nálezu v první rebiopsii bylo zjištěno u 22 % pacientů a relativně nepříznivý PSADT < 10 let u 53 % pacientů. Po radikální prostatektomii bylo hodnoceno 17 % preparátů jako lokálně pokročilý nález. Autoři si jsou vědomi krátké doby sledování s neznámými výsledky ohledně přežití, nicméně metoda se jeví jako bezpečná a snadno kontrolovatelná.(39)

Komplikace spojené s konzervativními postupy

Obecně se popisuje, že kvalita života spojená s pouhým sledováním pacienta je lepší nebo minimálně shodná s kvalitou života po radikální terapii. Psychická zátěž pacientů s neléčeným KP je menší než psychické problémy spojené s komplikacemi po RP nebo RT. Komplikace při WW zahrnují převážně obstrukční symptomatologii, přibližně 10 % z 3612 pacientů v režimu WW podstoupilo transuretrální resekci prostaty (TURP), zatímco po RP bylo následně endoskopicky operováno 3,7 % a po RT 6,8 % pacientů.(40) Problémy s inkontinencí moče a erektilní dysfunkcí jsou logicky méně vyjádřené u pacientů v režimu WW nebo AS oproti skupinám s radikální léčbou. Nicméně jedním z hlavních faktorů, který určuje zahájení aktivní léčby, zůstává obava z progrese nádorového onemocnění.(41)

Závěr

Evropská urologická asociace v posledních letech zařadila konzervativní metody mezi doporučené postupy v léčbě lokalizovaného KP.(7) Indikací k WW jsou dobře nebo středně diferencované tumory s relativně pomalým vzrůstem PSA a očekávanou délkou přežití pacienta do 10 let. Aktivní sledování je vyhrazeno pro pacienty spíše mladší s příznivými parametry nádoru, kteří preferují zachování stávající kvality života s přijatelným onkologickým rizikem. Doporučení ohledně provádění screeningu jsou mnohem volnější s vědomím vysokého rizika nadbytečné diagnózy a následné radikální léčby. Navzdory krátkodobým dobrým výsledkům studií, zabývajících se aktivním sledováním, jsou dlouhodobé výsledky nejasné, neboť tento režim je zahájen u pacientů, jejichž očekávané přežití výrazně převyšuje lead-time daný PSA screeningem. Randomizované práce s dobou sledování více než dvacet let pak přinesou více světla do velmi složité problematiky klinicky méně závažného karcinomu prostaty.


O autorovi: MUDr. Otakar Čapoun, prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Urologická klinika

e-mail: otakar.capoun@vfn.cz

Ohodnoťte tento článek!