Koronární lékové stenty – problém restenózy téměř vyřešen

Perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA) prodělala za 28 let své existence mohutný vývoj. Zdokonaluje se instrumentárium, vznikají nové technologie, zlepšuje se doprovodná medikace, zvyšují se zkušenosti intervenčních kardiologů…

Klíčová slova

stent • restenóza • DES

Perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA) prodělala za 28 let své existence mohutný vývoj. Zdokonaluje se instrumentárium, vznikají nové technologie, zlepšuje se doprovodná medikace, zvyšují se zkušenosti intervenčních kardiologů. Je možné ošetřit stále složitější a komplikovanější léze s vyšší úspěšností a nižším rizikem pro pacienta.

Rozšiřuje se tak spektrum nemocných, které je možné ošetřit. Nejvýznamnějším pokrokem v posledním desetiletí bylo zavedení implantace koronárních stentů. Dříve velmi obávaná komplikace – uzávěr intervenované koronární tepny během výkonu – byla díky stentům téměř eliminována.

Snížil se počet vážných komplikací PTCA a minimalizoval se počet pacientů, kterým je nutno provést urgentní aortokoronární bypass. Neméně důležitý je vliv stentů na restenózu, tedy znovuzúžení ošetřeného úseku koronární tepny.

Restenóza

Po prosté balónkové koronární angioplastice se restenóza vyskytovala u 30-50 % nemocných. Implantací stentů se výskyt snížil na polovinu, tj. 15-30 %. Výskyt vrcholí mezi 1.-3. měsícem po intervenci a přichází nejčastěji do 6 měsíců.

Rozlišujeme restenózu angiografickou, která se zjistí jedině kontrolním koronarografickým vyšetřením, a restenózu klinickou, která se projeví vznikem ischemických příhod a nutností opakované revaskularizace intervenované tepny. Výskyt klinické restenózy bývá zpravidla poloviční ve srovnání s restenózu angiografickou.

Asi polovina angiografických restenóz se tedy neprojeví klinicky. Hlavními rizikovými faktory pro vznik restenózy jsou: délka stenózy, malý průměr intervenované tepny, chronický uzávěr, přítomnost diabetes mellitus, již vzniklá restenóza a lokalizace v žilním bypassu. Restenóza představuje závažný problém medicínský i ekonomický.

Vezmeme-li v úvahu, že v roce 2004 byl v České republice implantován stent asi 20 tisícům pacientů, můžeme ročně v ČR očekávat restenózu (symptomatickou či klinicky němou) přibližně u 4000 nemocných.

Na patogenezi vzniku restenózy se podílí tři hlavní mechanismy: časné elastické zúžení, tzv. „recoilŽ, pozdní remodelace tepny a tvorba neointimy. Zatímco recoil i pozdní remodelace jsou prakticky eliminovány mechanickým působením implantovaného stentu, tvorba neointimy není kovovým stentem pozitivně ovlivněna, spíše naopak (Obr. 1).

Během tohoto procesu dochází k replikaci buněk hladkého svalstva v tunica media (první dva dny po implantaci) a k migraci těchto buněk z medie do intimy (2.-14. den po intervenci). Migrující svalové buňky se mění z buněk kontraktilních na buňky syntetizující extracelulární matrix.

Na tvorbě neointimální tkáně se podílí také přítomnost nástěnného trombu v místech dilatací poškozeného endotelu. Uplatňuje se řada růstových faktorů a cytokinů, které aktivují buňky hladkého svalstva medie. Existují důkazy o tom, že při vzniku restenózy má významnou roli také složka zánětlivá(1).

Prevence a léčba restenózy

Hledání prostředku k ovlivnění restenózy po implantaci stentu bylo po mnoho let bezvýsledné. Hledá se na poli farmakoterapie, molekulární biologie, genové léčby a nových technik intervenční kardiologie. Ve farmakoterapii byly vyzkoušeny prakticky všechny známé léky, které by teoreticky mohly fázi hyperproliferace ovlivnit.

Byly provedeny studie s cytostatiky (tranilast), s látkami antikoagulačními (heparin, enoxaparin, hirudin), antiagregačními (aspirin, ticlopidin, inhibitory tromboxanu, abciximab) a protizánětlivými (kortikosteroidy).

Byla zkoušena léčba angiopeptinem, rybím tukem, estrogeny, inhibitory růstových faktorů (trapidil) i léčba hypolipidemiky včetně statinů. Výsledky byly vždy zklamáním, neboť i tam, kde byl v experimentu nalezen pokles výskytu restenózy, v klinických studiích tento efekt potvrzen nebyl(2).

Z metod molekulární biologie a genové léčby jsou v prevenci restenózy zkoušeny rekombinantní DNA techniky, strategie využívající antisense oligonukleotidů a metody cílené genové léčby.

Velmi nadějnou se na počátku tohoto století jevila lokální iradiace intervenované oblasti po PTCA gama nebo beta zářením (brachyterapie)(3).

Obr. 1 – Neointimální hyperplazie po implantaci stentu; Obr. 2 – Pokrytí kovového stentu

Intrakoronární brachyterapií se sice podařilo významně snížit restenózu do 6 měsíců po intervenci, ale dlouhodobá sledování ukázala, že proces hojení a vzniku restenózy byl pouze posunut do pozdější doby. Speciální techniky koronárních intervencí, především rotablace, aterektomie a laser, také neprokázaly v randomizovaných studiích příznivý efekt na výskyt restenózy(4), který byl předpokládán na základě zkušeností jednotlivých specializovaných center.

Revoluce v léčbě restenózy začala v roce 2002, kdy byl světu představen „stent s nulovou restenózou“. Jednalo se o stent uvolňující ze svého povrchu sirolimus.

Vývoj stentů, které vylučují léky (drug eluting stents – DES)

Na počátku vývoje DES byla idea lokální aplikace léků do místa intervence. Cílem bylo dodat selektivně k poraněnému místu cévní stěny relativně vysokou dávku farmaka k potlačení restenózy bez závažných toxických účinků.

Byla testována řada systémů, například speciální jehlové intrakoronární injektory, kterými byla farmaka vstřikována po intervenci do cévní stěny. Nejvýhodnější se ukázala kombinace lokální aplikace farmak s mechanickým působením stentů.

Druhým předpokladem pro vznik byl vývoj látek, kterými by bylo možné pokrýt povrch stentu a snížit tak negativní vliv cizího materiálu – kovu v tepně (Obr. 2).

V experimentu se prokázalo, že pokrytí stentů inertním polymerem, heparinem, silikonem nebo fosforylcholinem zlepšuje jejich biokompatibilitu a snižuje riziko trombózy stentu. Protože v té době byl již výskyt trombózy stentů díky vysokotlaké implantaci a díky účinné antiagregační léčbě velmi nízký, v klinické praxi se tyto systémy neuplatnily.

Pozornost se obrátila na možnost pokrytí stentů nosičem účinných lokálně působících farmak. Bylo nutno vyvinout stabilní potah stentu schopný uvolňovat farmaka předem stanovenou rychlostí, přesně do místa potřeby.

Nosič musí přestát sterilizaci, musí být schopen měnit tvar během expanze stentu a musí být odolný vůči poškození během implantace (Obr. 3). Povrch stentu nesmí vyvolávat nežádoucí zánětlivé reakce cévní stěny. Farmaka k lokální léčbě by měla inhibovat co nejvíce složek procesu restenózy.

Potenciálními kandidáty jsou: cytostatika (paklitaxel, aktinomycin D, vinkristin, metotrexát, angiopeptin, mitomycin, BCP 678, antisense C-myc), antitrombiny (hirudin, iloprost, heparin, abciximab), imunosupresiva (sirolimus, takrolimus, tranilast, dexametazon, metylprednizolon, interferon gamma 1b, leflunomide, cyklosporin), inhibitory migrace (halofuginon), inhibitory C-proteinázy a metaloproteinázy (batimastat) a modulátory endoteliální funkce (VEGF, 17 beta-estradiol, statiny, BCP 671).

Potah stentu je tvořen buď přímo účinnou látkou, nebo polymerem, na který je aktivní lék navázán. Moderní polymerové technologie umožňují naprogramovat kontrolované uvolňování farmaka v prostoru a v čase tak, aby jeho účinek byl optimální.

Klinické použití DES

Po slibných výsledcích experimentálních prací s DES (Obr. 4) jsou dnes k dispozici data z velkých randomizovaných klinických studií s použitím řady látek uvolňovaných z různých nosičů a z různých stentů. Z nepřeberné skupiny farmak teoreticky ovlivňujících jednotlivé fáze restenózy jich zatím byla použita jen malá část(5).

Historicky prvním DES, který prokázal svoji účinnost, byl stent sirolimový. Průlom v prevenci restenózy naznačilo sledování první kohorty 30 pacientů, kterým byl implantován (studie First In Man -FIM) (Obr. 5).

V první randomizované studii RAVEL sirolimový stent skutečně prokázal snížení in stent restenózy oproti kovovému stentu z 26,6 % na 0 %. Neointimální hyperplazie i restenóza byly prakticky eliminovány(6). Není divu, že se hovořilo o revoluci.

Sirolimus je makrolidové antibiotikum, produkované aktinomycetou Streptomyces hygroscopicus.

Byl objeven v půdě na jednom z Velikonočních ostrovů – Rapa Nui, proto se nazývá též rapamycin. Rapamycin se začal v medicíně používat jako imunosupresivum po transplantacích. Jeho antimitotické působení blokací buněčného cyklu v G1 fázi jej činí výhodným pro potlačení proliferace hladkých svalových buněk, která je hlavním mechanismem in stent restenózy(7).

Při dalším hodnocení sirolimového stentu se ukázalo, že restenóza nebude tímto stentem eliminována zcela. Do studie RAVEL totiž byli zařazeni pouze nemocní s nízkým rizikem restenózy. V další mnohem větší studii SIRIUS (1058 pacientů) byl výskyt angiografické restenózy do 6 měsíců při použití sirolimového stentu 3,2 % oproti 35,4 % (p

Na základě dvouaž tříletého sledování nemocných je možné říci, že implantace DES je bezpečná a že příznivé ovlivnění restenózy je dlouhodobé. Rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních příhod mezi nemocnými léčenými DES a kontrolami se s časem zvětšuje.

Riziko trombózy stentu je shodné jako u konvenčních stentů – cca 0,6 %, ale trvá delší dobu, až 1 rok. Devadesát procent pacientů, kterým byl implantován sirolimový stent v rámci studie SIRIUS, je po 2 letech bez jakýchkoli kardiovaskulárních příhod(17). Relativní snížení rizika restenózy o 70-80 % je velmi podobné ve všech skupinách nemocných.

Absolutní snížení rizika je nejvyšší u nemocných s vysokou pravděpodobností restenózy a účinek DES je zde více zřetelný. Znamená to, že pokud bychom implantovali DES sto nemocným s rizikem restenózy 10 %, zabráníme vzniku restenózy u 7-8 pacientů.

Budou-li mít nemocní riziko restenózy vysoké, kolem 50 %, zabráníme implantací stejného množství DES restenóze u 40 pacientů.

Ve vyspělých zemích se DES staly standardem při intrakoronárních intervencích. Frekvence použití DES se vzhledem k vyšší ceně liší podle ekonomických možností daného zdravotního systému. V USA se v současnosti DES používají v cca 80 % z celkového počtu implantovaných stentů.

Lze předpokládat, že se vznikem konkurence bude cena DES klesat a DES doznají širšího uplatnění i v chudších zemích. Pravděpodobně budou vyvinuty ještě lepší DES s účinnějšími farmaky a dokonalejší farmakokinetikou.

Stále dokonalejší materiály k pokrývání stentů a uvolňování farmak pravděpodobně v budoucnu umožní přesně cílenou prostorově i časově orientovanou léčbu několika farmaky zároveň, zaměřenou na různé fáze a různé mechanismy vzniku restenózy.

Situace v České republice

Na českých pracovištích byly doposud DES hrazeny zdravotními pojišťovnami do výše 5 % z celkového množství implantovaných stentů. Použití bylo vyhrazeno pro nemocné s diabetes mellitus a s restenózou.

Od ledna 2005 byly indikace rozšířeny o komplexní léze s vysokým rizikem restenózy (tepna kalibru pod 3 mm, délka léze nad 15 mm, léze typu B2 nebo C podle klasifikace AHA) a o prognosticky vysoce závažné nálezy (stenóza kmene indikovaná k PTCA, vícečetné postižení věnčitých tepen s intervencí proximálního úseku ramus interventricularis anterior, PTCA poslední průchodné tepny).

Množství implantovaných stentů může na daném pracovišti dosáhnout až 30 %. V současné době však není jasné, zda pojišťovny nemocnicím skutečně navýší platby o náklady na DES.

MUDr. Stanislav Šimek, CSc.

e-mail: ssime@lf1.cuni.cz

MUDr. Jan Horák, CSc.

MUDr. Tomáš Kovárník

MUDr. Marcela Škvařilová, Ph. D.

MUDr. Jiří Humhal

MUDr. Vratislav Mrázek, CSc.

prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc., FESC

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie

*

Literatura

1. OEMAR, BS. Is interleukin-1 beta a triggering factor for restenosis? Cardiovasc Res, 1999, 44, p. 17-19.

2. ASCHERMANN, M., KOVÁRNÍK, T., ASCHERMANN, O. Restenóza po koronární intervenci. Kapitoly z kardiologie, 2000, 2, s. 10-12.

3. WAKSMAN, R. Radiation therapy for restenosis: from preclinical studies to human trials. Stent, 1997, 1, p. 9-13.

4. ASCHERMANN, M. Recent major trials with new device in interventional cardiology. Cor Vasa, 1998, 40, p. 409-413.

5. KOVÁČ, J. Použití stentů s místním uvolňováním léků (local drug delivery) v prevenci restenózy. Interv Akut Kardiol, 2003, 2, s. 73-81.

6. MORICE, MC., SERRUYS, PW., SOUSA, EJ. A randomised comparison of a sirolimuseluting stent with standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med, 2002, 346, p. 1773-1780.

7. CURFMAN, GD. Sirolimus-eluting coronary stent. N Engl J Med, 2002, 346, p. 17701771.

8. PARK, SJ., SHIM, WH., HO, DS. A paclitaxel-eluting stent for the prevention of coronary restenosis. N Engl J Med, 2003, 348, p. 1537-1545.

9. GRUBE, E., SILBER, S., HAUPTMANN, KE. TAXUS I: six and twelve-month results from a randomised double-blind trial on a slow-release paclitacel-eluting stent for de novo coronary lesions. Circulation, 2003, 107, p. 38-42.

10. COLOMBO, A., DRZEWIECKI, J., BANNING, A. Randomized study to assess the effectiveness of slow – and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Circulation, 2003, 108, p. 788-794.

11. STONE, GW., ELLIS, SG., COX, DA. A polymer-based, paclitaxel. Eluting stent in patients with coronary artery disease. N Engl J Med, 2004, 350, p. 221-231.

12. De SCHREERDER, I. Study of antirestenosis with the BioDivYsio dexamethazone eluting stent (STRIDE). 51th Annual scientific sessions of the ACC, Atlanta, 2002.

13. COHEN, DJ., BAKHAI, A., SHI, CH. Cost-effectiveness of sirolimus-eluting stents for treatment of complex coronary stenoses, results from the SIRIUS trial. Circulation, 2004, 110, p. 508-514.

14. SHARMA, S., BHAMBI, B. Sirolimus-eluting coronary stents. N Engl J Med, 2002, 347, p. 1285.

15. VARVAŘOVSKÝ, I. Drug eluting stent (lékem krytý stent) aneb jak intervenční kardiologie pokročila s hledáním svatého grálu. Cor Vasa, 2003, 45, p. 295-297.

16. FERREIRA, AC., PETER, AA., PALERMO, TA. Clinical impact of drug-eluting stents in changing referal practices for coronary surgical revascularisation in a tertiary care center. Ann Thorac Surg, 2003, 75, p. 485-489.

17. KEREIAKES, DJ. Two-year SIRIUS trial follow-up. AHA meeting, Orlando, 2003.

**

Ohodnoťte tento článek!