Kostní metastázy v urologii

Kostní metastázy v urologii představují závažný a častý problém. Zejména se jedná o nemocné s karcinomem prostaty, což je nejčastější maligní onemocnění mužů. Karcinom ledviny a močového měchýře jsou další časté malignity, u kterých se setkáváme se skeletálním postižením. Kostní postižení metastázami a osteoporózou často navozené protinádorovou léčbou je spojeno se značným rizikem vzniku skeletálních komplikací.

Souhrn

Prevence a léčba těchto stavů zoledronátem zlepšuje kvalitu života nemocných a účinně zamezuje či oddaluje rozvoj těchto komplikací. Zoledronát je považován za bezpečný, dobře tolerovaný a účinný preparát při prevenci a léčbě skeletálního postižení v uroonkologii a zvláště u karcinomu prostaty. Intravenózní aplikace zoledronátu je zlatým standardem v prevenci a léčbě skeletálních komplikací v uroonkologii. Rovněž naše zkušenosti potvrzují dobrou toleranci a bezpečnost u uroonkologických nemocných se závažným kostním postižením.

Summary

Kolombo, I., Kolombová, J., Kindlová, E., Poršová, M. Bone metastases in urology

Bone metastases in urology are serious and common problem. Prostate cancer is the most common malignancy of men. Renal and bladder cancer are also common urological malignancies with bone affection. Metastatic or osteoporotic affection of bone induced by cancer treatment is associated with the significant risk of adverse skeletal complications. Prevention and treatment of skeletal related events (SREs) by zoledronic acid can improve quality of life, effectively prevent and postpone of SREs. Zoledronic acid is consider as a safe, well tolerated and effective in prevention and treatment of SREs by cancer of urological origin. Intravenous application of zoledronic acid is a new gold standard in the prevention and in the treatment of skeletal related events in urooncology. As well our experience support these findings concerning safety and good tolerability by patients with serious bone affection of common urological malignancies.

Přes značné pokroky, které medicína v posledních letech udělala v léčbě nádorových onemocnění, se stále dostáváme do situace, kdy musíme konstatovat, že onemocnění se zřejmě stalo nevyléčitelným. Takovou situací je rozvoj kostních metastáz. To platí pro většinu nemocných postižených rakovinou, urologické malignity nevyjímaje. Vzhledem k biologickému chování řady urologických malignit jsou metastázy skeletu a následné komplikace jedním z nejhorších projevů nemoci. Situaci charakterizuje následný velmi výstižný popis: „Kostní metastáza je katastrofickou komplikací pro většinu pacientů s rakovinou. Nejenže působí neustupující bolest a… zlomeninu po triviálním úrazu, míšní kompresi, hyperkalcémii, ale také znamená, že se maligní proces stal nevyléčitelným.“ (Mundy, GR., Cancer, 1997, 80, p. 1546-1556). V posledních letech však byl v této problematice učiněn velký pokrok, kdy nenahraditelnou úlohu má kvalitní komplexní léčba s využitím zoledronátu.

Epidemiologie

Vzhledem k nepříznivým trendům vývoje stárnoucí populace v řadě vyspělých zemí jsou jednak velmi častá přidružená metabolická onemocnění skeletu (např. osteoporóza) a rovněž dochází k nárůstu incidence a prevalence u řady urologických malignit, jakými jsou například karcinom prostaty (PC – prostate cancer), ledviny (RCC – renal cell carcinoma) a močového měchýře (TCC – transitional cell cancer). V řadě vyspělých zemí je již nyní výskyt urologických nádorů extrémně vysoký, Českou republiku (ČR) samozřejmě nevyjímaje.(1, 2, 3) Dobrým příkladem v tomto ohledu může být narůstající výskyt PC (Obr. 1).

Obr. 1 – Incidence karcinomu prostaty v České republice
Zdroj dat SVOD a ÚZIS ČR, upraveno podle(1, 2)

V Evropě je v současnosti každý rok diagnostikováno kolem 300 000 a celosvětově 670 000 nových případů PC. V roce 2004 například v Evropě zemřelo na karcinom prostaty 85 200 mužů. V některých zemích, např. v USA, se díky dlouhodobému aktivnímu přístupu k diagnostice a léčbě již daří mortalitu na PC snižovat. Podle údajů Národního onkologického registru ČR dosáhla v roce 2000 incidence karcinomu prostaty v České republice 54,4/100 000 mužů a nádor tak byl nově zjištěn u 2722 mužů. Incidence PC dále trvale roste.(1, 2) Od roku 1995 do roku 2005 vzrostla na dvojnásobek a nadále dochází přibližně k 10% meziročnímu nárůstu. Ročně umírá v ČR na PC okolo 1400 mužů. V roce 2006 však byla situace opět výrazně horší a nově byl PC zjištěn u 4500 mužů. V posledních letech – na rozdíl od jiných zhoubných nádorů – bohužel narůstala i mortalita, která v roce 2000 dosahovala 26,5/100 000 mužů. Stabilizovat nepříznivý vývoj mortality na PC se podařilo v ČR teprve v posledních letech.(1, 2) Situace v ČR je ještě horší v porovnání se situací v jiných zemích; právě index mortality/incidence (%) je právě u nás jedním z nejhorších (Obr. 2).(3)

Obr. 2 – Karcinom prostaty: index mortalita/incidence (%)
Upraveno podle(3)

Jedním z nejdůležitějších faktorů této kritické situace je skutečnost, že stále značná část případů PC v ČR je odhalena až v pokročilém stadiu onemocnění s manifestními kostními metastázami.(4, 5, 6) Při pokračujícím stárnutí mužů lze očekávat další absolutní a % zvýšení počtu nových případů PC. Počet dispenzarizovaných vyjádřený prevalencí představuje v ČR ve srovnání s rokem 1995 nárůst PC o 57,3 % a ve srovnání s rokem 1989 nárůst o 141,6 %. Obdobně nepříznivou situaci pozorujeme také u karcinomu ledviny a močového měchýře. Například u RCC vzrostla incidence toho onemocnění v posledních 25 letech o 23-70 %. Mezi země s největším výskytem RCC v populaci patří i Česká republika (Obr. 3). Právě Česká republika byla již v roce 2000 s hrubou incidencí 22,3/100 000 obyvatel (26,9 pro muže a 17,9 pro ženy) na prvním místě světového žebříčku(1, 2, 3) a tento nepříznivý trend dále pokračuje (Obr. 4).

Obr. 3 – Vývoj trendů incidence a mortality pro karcinom ledviny v České republice
Zdroj dat SVOD a ÚZIS ČR, upraveno podle(1,2)

Obr. 4 – Srovnání incidence karcinomu ledviny v České republice s ostatními regiony světa
Upraveno podle(1, 2, 3)

Mortalita ve Spojených státech v roce 1997 byla 3,5/100 000 obyvatel a v roce 2000 v ČR 11,5/100 000 obyvatel. U Afroameričanů je incidence karcinomu ledviny o 10-20 % vyšší než u bělochů. V posledních dvaceti letech se incidence všech stadií zvýšila třikrát více než mortalita. Bohužel při srovnání mortality na karcinom ledviny v České republice a jiných regionech je zřejmé, že také v tomto ohledu je situace v ČR zatím velmi nepříznivá (Obr. 5). Mortalita by byla vyšší, nebýt zvyšující se detekce incidentálních lokalizovaných nádorů.

Obr. 5 – Srovnání mortality na karcinom ledviny v České republice s ostatními regiony světa
Upraveno podle(1, 2, 3)

Nesystematický screening vede k posunu stadia RCC v době diagnózy směrem ke stadiím nižším („down-migration“ či „down-stage shift“). Pětileté přežití se zdvojnásobilo z 34 % v roce 1954 na 62 % v roce 1996. Zlepšení přežití na konci 60. a v 70. letech způsobilo zavedení Robsonovy modifikace nefrektomie a zvýšený výskyt incidentálních nádorů se odrazil ve zlepšení přežití v průběhu let 80. Systematický screening RCC neprobíhá, protože se jedná o onemocnění, které má v obecné populaci relativně nízkou prevalenci. Zatím je omezen jenom na cílové populace s vysokým rizikem. Bohužel i nyní je toto onemocnění nezřídka diagnostikováno v poměrně pokročilém stadiu (Obr. 6) a generalizace se v době diagnózy nadále vyskytuje až u jedné třetiny pacientů.

Obr. 6 – Vývoj zastoupení diagnostikovaných klinických stadií karcinomu ledviny v ČR
Zdroj dat SVOD a ÚZIS ČR, upraveno podle(1, 2)

Jak již bylo uvedeno, patří urologické malignity mezi častá onemocnění s trvale narůstající incidencí a prevalencí. Již v době primární diagnózy je u značné části pacientů onemocnění lokálně pokročilé nebo generalizované. Mezi nejčastější místa generalizace patří skelet. Urologové a onkologové se tak běžně setkávají s nemocnými postiženými či ohroženými kostními metastázami. Zvláště pro karcinom prostaty je typic ký sklon k častému metastazování do skeletu,(6) které se týká až 75 % nemocných s pokročilým onemocněním.

Patofyziologie kostních metastáz, riziko osteoporózy a skeletálních komplikací (SREs)

Kostní metastázy jsou provázeny výraznou morbiditou a výrazně narušují kvalitu života. Vysoké riziko SREs vyplývá z celé řady faktorů: 1. často snížená kostní denzita již v době diagnózy maligního onemocnění, 2. protinádorová léčba(6, 8) indukující další ztrátu kostní hmoty, 3. rozvoj generalizovaného či lokalizovaného kostního postižení vlastními metastázami(6, 9, 10, 11, 12) a jimi navozenými metabolickými změnami v rámci bone hunger syndromu (syndrom kostního hladu, kdy sekundární hyperparatyreóza umožňuje extenzívně mobilizovat kalcium z různých částí skeletu pro převážně osteoplastické metastázy u karcinomu prostaty). Morbidita spojená s výskytem SREs si mnohdy vyžádá další léčbu, která zahrnuje zevní radioterapii, nutnost provedení ortopedickochirurgických výkonů na skeletu ohroženém či postiženém patologickými zlomeninami, změnu protinádorové terapie a paliativní analgetickou léčbu.

Situaci komplikuje a postižení skeletu dále prohlubuje častá koincidence s metabolickými onemocněními skeletu, mezi která patří například osteoporóza.(6, 8) Rovněž vlastní protinádorová léčba často vede k rozvoji demineralizace skeletu. Příkladem je hormonální léčba (androgenní deprivace – ADT) u PC, která způsobuje více než 4násobně větší ztrátu kostní hmoty,(10, 13) než kterou vyvolá nástup menopauzy u žen (Obr. 7).

Obr. 7 – Ztráta kostní hmoty v důsledku protinádorové léčby PC (androgenní deprivace)
Upraveno podle(10,13)

Zatímco gynekologové běžně odesílají své postmenopauzální pacientky k zahájení léčby a prevenci osteoporózy do osteologických poraden, zapomíná se často na muže, kde je při ADT riziko osteoporózy a SREs(8, 14) při kostních metastázách mnohem větší (Obr. 8).
Navíc kromě jasného zhoršení kvality života u nemocných s PC, kde došlo ke vzniku zlomeniny, bylo prokázáno i signifikantně kratší přežívání těchto nemocných (Obr. 9).(15) Zoledronát (Zometa®) – zlatý standard prevence a léčby SREs

Obr. 8 – Androgenní deprivace výrazně zvyšuje riziko zlomenin
Upraveno podle(8)

Obr. 9 – Vliv zlomenin na celkovou dobu přežití u nemocných s karcinomem prostaty
Upraveno podle(8)

Bisfosfonáty mají zásadní význam v léčbě nemocných s celou řadou osteologických obtíží. Podle standardů Americké společnosti pro osteoporózu (American Osteoporosis Society) jsou plně indikovány při zjištění osteoporózy, tedy pokud je při denzitometrii zjištěna hodnota T-skóre < -2,5. V případě kostních metastáz u PC je však riziko kostních komplikací výrazně vyšší (zvláště, pokud se jedná o onemocnění ve stadiu hormonálně refrakterního karcinomu prostaty) a nestačí proto ani perorální forma bisfosfonátů (omezené vstřebávání) a nedostatečný je také efekt injekčních bisfosfonátů 1. a 2. generace.(12, 16) Jediným efektivním preparátem v této situaci u PC,(16) podobně jako u celé řady dalších solidních tumorů, je injekční preparát kyseliny zoledronové – zoledronát (Zometa®, eventuálně pro čistě osteologické indikace pod označením Aclasta®). Zometa® je velmi efektivní farmakum ze skupiny aminobisfosfonátů tzv. 3. generace. Porovnání efektivity s ostatními bisfosfonáty uvádí Tab. 1.

Tab. 1 – Porovnání relativní účinnosti (RÚ) jednotlivých bisfosfonátů in vivo

Zoledronát se váže na kostní minerál a je vychytáván osteoklasty,(12, 16, 17) v nichž velmi silně inhibuje enzym farnesylpyrofosfatázu. To vede k zablokování mevalonátové cesty syntézy cholesterolu a izoprenylace proteinů s následnou apoptózou. Podle recentních poznatků indukuje zoledronát též tvorbu cytotoxického analoga molekuly ATP s označením ApppI (inhibitor mitochondriální ADP/ATP translokázy), což vede rovněž k apoptóze osteoklastů. Uvedenými mechanismy zoledronát výrazně inhibuje kostní resorpci. Přípravek je primárně indikován k léčbě kostních patologických procesů – prevenci a léčbě SREs u kostních metastáz solidních nádorů a mnohočetného myelomu, terapii hyperkalcémie u nádorových procesů, k léčbě osteoporózy a Pagetovy choroby. Prohloubily se poznatky o protinádorových vlastnostech zoledronátu,(18, 19, 20) jako jsou antiangiogenetický efekt, přímý cytostatický a proapoptotický efekt na nádorové buňky, antiadhezívní a antiinvazívní efekt či synergické působení s cytostatiky. Výhodou bisfosfonátů v prevenci skeletálních komplikací u maligních nádorových procesů může být právě jejich potenciální výše zmíněné protinádorové působení. V celé řadě studií byl prokázán jejich přímý protinádorový vliv.(19)

Při srovnávání cytostatického a apoptotického efektu jednotlivých bisfosfonátů na buňky karcinomu prostaty (klodronátu, pamidronátu, ibandronátu a zoledronátu) byl zaznamenán nejvýraznější apoptotický potenciál u zoledronátu.(18) Přehled relativní účinnosti bisfosfonátů in vivo je uveden v již zmíněné Tab. 1. Výhoda intravenózního podání u bisfosfonátů vyplývá z obecně charakteristického špatného vstřebávání z gastrointestinálního traktu. Biologická dostupnost při perorální aplikaci je pouze kolem 1-3 %. Bisfosfonáty tak zřejmě překročily hranici pouze podpůrné léčby(21) a také u nás jsou součástí léčby standardní.(4) Mylně se však ještě i dnes čeká s nasazením zoledronátu až na období, kdy začnou kostní metastázy působit bolesti. Tento přístup vycházel z období, kdy byly k dispozici pouze bisfosfonáty 1 a 2. generace, které zmírňovaly pouze bolest, ale nesnižovaly riziko SREs. Mnohem účinnější zoledronát je však vhodné nasadit již ve stadiu asymptomatických kostních metastáz,(22) kdy také u těchto pacientů je prokázán jasný efekt na snížení SREs, což zlepšuje osud těchto nemocných.(9, 12, 16)

Podobně jako u nemocných s PC, ohrožených skeletálními komplikacemi (SREs) při metastatickém postižení skeletu, je v rámci komplexní léčby podobně příznivý efekt aplikace zoledronátu také u karcinomu ledviny a močového měchýře. Obdobně jako u celé řady dalších solidních tumorů je zde plně indikována léčba zoledronátem (Zometa®). Při podání zoledronátu u nemocných ohrožených SREs při karcinomu ledviny dochází k statisticky významnému prodloužení doby do progrese onemocnění a oproti placebu dochází k signifikantnímu oddálení vzniku skeletálních komplikací o téměř jeden rok (resp. 352 dnů).(23) Jedná se o situaci s velmi příznivou účinností této léčby, která byla prokázána u řady dalších solidních tumorů.(20, 24) V případě karcinomu ledviny se jedná o snížení rizika rozvoje kostních komplikací dokonce o 58 %.(23)

Příznivý efekt na oddálení vzniku kostních metastáz byl prokázán u nemocných s recidivujícími solidními karcinomy, kdy byl zoledronát nasazen ještě v době bez známek kostních metastáz. Vznik kostních metastáz se ve skupině léčených zoledronátem oproti placebu statisticky významně oddálil na dvojnásobek (p < 0,0005). U nemocných, kteří dostávali placebo, se kostní metastázy rozvinuly za 6 měsíců, kdežto u nemocných léčených Zometou® došlo k rozvoji metastáz až za 12 měsíců. Takto příznivý efekt zoledronátu byl prokázán u řady solidních tumorů.(24)

Integrovaná komplexní péče o nemocné s hrozícími SREs

Při potvrzení kostního postižení a hrozících komplikacích je v současnosti plně indikována integrovaná komplexní péče o tyto nemocné a časná léčba zoledronátem. Vše dle potřeby ve spolupráci s urologem, osteologem, onkologem či chirurgem -ortopedem při komplexní léčbě kostních metastáz zvláště s hrozícími patologickými zlomeninami.(9, 12, 16) Například u nemocných léčených pro generalizovaný karcinom prostaty se velmi často setkáváme s rozvojem osteoporózy v průběhu hormonální léčby. Oproti běžnému osteoporotickému postižení skeletu například u postmenopauzálních žen se však může u nemocných s mnohočetnými metastázami skeletu u PC vyskytnout mnohem záludnější typ postižení s velmi nepravidelnou distribucí kostního minerálu ve skeletu.(6, 11) Pro vytipovanou rizikovou skupinu nemocných je vhodné doplnění denzitometrického vyšetření BMD – bone mineral density. Metodou schválenou FDA (Food and Drug Administration) pro vyšetření BMD je denzitometrické vyšetření DEXA (dual energy X-ray absorptiometry). Vzhledem k již zmíněné nerovnoměrnosti nálezu při DEXA v jednotlivých oblastech skeletu je vhodné doplnění celotělové denzitometrie.

Denzitometrické parametry se však v případě PC mohou díky převážně osteoplastickým metastázám a současně probíhajícímu bone hunger syndromu s hyperparatyreózou již výrazně lišit v těsném sousedství,(12) například již v jednotlivých obratlích stejného úseku páteře. Pokud bychom pro hodnocení využili pouze průměrné denzitometrické parametry z celého úseku bederní páteře, mohlo by se zdát, že není přítomné žádné významné osteoporotické postižení, tedy že není zvýšené riziko pro patologické zlomeniny. Opak je však pravdou a tito nemocní mají často velmi vysoké riziko zlomenin, protože některé obratle již mají kritické parametry při DEXA vyšetření, což označujeme jako tzv. significant change.

Kostní metastázy se u urologických malignit a především u RCC(23, 26) chovají obvykle značně destruktivně (riziko kompresivní myelopatie atd.) a jsou obvykle vysoce vaskularizované, takže jejich lokální léčba je náročná a vyžaduje multioborovou spolupráci. Například před provedením somatektomie metastaticky postižených obratlů v případě komprese nervových nebo míšních struktur je vhodné před výkonem provést selektivní embolizaci v místě postižení, což redukuje krevní ztráty v průběhu vlastního operačního výkonu. Při hrozících či vzniklých kostních komplikacích, jako jsou patologické zlomeniny či progredující kompresivní neuropatie či myelopatie, je úloha chirurgické léčby skeletálních metastáz zřejmá. Lokální léčbu kostní metastázy je vždy vhodné doplnit o terapii zoledronátem, který brání uvolňování osteosyntetického materiálu a snižuje riziko další SRE.(6, 12) Solitární metastázy by měly být aktivně léčeny chirurgicky, kdykoliv je to technicky možné a pro nemocného únosné. Vzhledem k tomu, že konvenční otevřené ortopedické výkony představují pro nemocné s metastatickým postižením skeletu mnohdy značnou perioperační chirurgickou zátěž, hledají se pro tyto případy méně invazívní vhodné alternativní postupy. Jednou z takových možností je například ošetření skeletální metastázy metodou radiofrekvenční ablace s následným vyplněním vzniklé kavity cementoplastikou, případně vertebroplastikou v případě výkonu na páteři,(27) kdy se může jednat o alternativu(28) či doplnění chirurgické stabilizace.

V rámci komplexní péče o skelet je v současnosti věnována velká péče prevenci ztráty kostní hmoty, kterou působí samotná protinádorová léčba a také prevenci a léčbě vlastního metastatického procesu. Tab. 2 shrnuje doporučované režimy a postupy již rutinně uplatňované u nemocných s karcinomem prostaty s ohledem na SREs. Pacienty léčené zoledronátem upozorňujeme na nejčastější nežádoucí účinek léčby, kterým je po aplikaci přechodně se objevující chřipkový syndrom (flu-like syndrome) až u 15-20 % nemocných.(29) V praxi lze tyto obtíže, pokud se objeví, zmírnit aplikací běžných preparátů, jakými jsou paracetamol a ibuprofen. Závažnějším nežádoucím účinkem je osteonekróza čelisti, jejíž výskyt se popisuje při léčbě bisfosfonáty (pamidronát, ibandronát a zoledronát).(30) Podle rozsáhlé analýzy popisující celkem 33 (incidence 0,83 %) případů osteonekrózy čelisti u nemocných léčených pro generalizované maligní onemocnění zoledronátem(31) se tento nález vyskytl nejčastěji u žen léčených pro generalizovaný karcinom prsu (18 případů s incidencí 1,2 %) a u mnohočetného myelomu (15 případů s incidencí 2,8 %).

Tab. 2 – Režimy prevence a léčby skeletálních komplikací (SREs) u karcinomu prostaty

Vyvolávající příčinou byla nejčastěji zubní extrakce (16 případů). Mezi dalšími zjištěnými rizikovými faktory pro vznik osteonekrózy čelisti je infekce v ústní dutině, kostní exostóza nebo traumatizace této oblasti spolu se špatnou hygienou ústní dutiny. Za rizikové pro vznik tohoto onemocnění se považují také současně probíhající ozáření v této oblasti nebo léčba kortikoidy a cytostatiky. Zvláště u nemocných s myelomem a karcinomem prsu se doporučuje preventivní vyšetření ústní dutiny před zahájením léčby. Léčba tohoto stavu je obvykle konzervativní. Nejednotný je názor na potřebu přerušení léčby zoledronátem. Někteří autoři léčbu automaticky přerušují, jiní postupují individuálně a v léčbě pokračují, pokud převyšuje benefit léčby nad problémy spojenými s osteonekrózou čelisti.(29) Vlastní zkušenosti s osteonekrózou čelisti nemáme, protože jsme se u našich uroonkologických pacientů s tímto onemocněním dosud nesetkali. U uroonkologických malignit kromě zřejmého benefitu pro nemocné včasné zahájení léčby zoledronátem podporují také výsledky ekonomických studií, které porovnávají náklady na léčbu u nemocných bez SRE a u nemocných, kde došlo k rozvoji SRE. Příkladem může být potvrzené dramatické navýšení nákladů na léčbu při vzniku SRE u nemocných s generalizovaným karcinomem prostaty v Holandsku.(32)

Závěr

U nemocných s kostními metastázami u urologických malignit se stal zoledronát (Zometa®) zlatým standardem v prevenci a léčbě SREs. Jedná se o jediný preparát s platnou registrací pro všechny uroonkologické indikace, protože jako jediný má prokázaný efekt se signifikantním snížením výskytu SREs u všech urologických malignit. V Tab. 3 je uveden přehled registrace jednotlivých bisfosfonátů u různých typů maligních onemocnění na základě prokázané účinnosti této léčby.
Současným trendem v péči o nemocné s kostními metastázami u urologických malignit je komplexní multioborová péče o tyto nemocné,(33) kdy se dle potřeby do péče o ně zapojuje celá řada specialistů (urolog, onkolog, osteolog, ortoped – chirurg, intervenční radiolog atd.). Nejdůležitějším je na skeletální komplikace pomýšlet a včas zahajovat preventivní opatření a léčbu SREs a zajistit pro takto ohrožené nemocné včasnou léčbu zoledronátem,(6, 12, 16, 20, 23, 24, 26) který je v současnosti nejefektivnějším neintervenčním způsobem terapie tohoto závažného, ale bohužel stále velmi častého postižení.

Tab. 3 – Registrace jednotlivých typů bisfosfonátů u maligních onemocnění na základě
prokázané účinnosti této léčby


O autorovi: 1 MUDr. Ivan Kolombo, FEBU, 2 MUDr. Jitka Kolombová, 3 MUDr. Eva Kindlová, 4 MUDr. Martina Poršová

1 Nemocnice Na Homolce, Centrum robotické chirurgie a urologie

2 Oblastní nemocnice Mladá Boleslav, a. s., Rehabilitační oddělení a osteologická poradna

3 Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Radioonkologické oddělení

4 Oblastní nemocnice Mladá Boleslav, a. s., Urologické oddělení

e-mail: kolomboi@seznam.cz

Ohodnoťte tento článek!