Kouření a ateroskleróza

Kouření cigaret je nejvýznamnější ovlivnitelný rizikový faktor předčasného rozvoje kardiovaskulárních onemocnění, nejčastější příčiny smrti v současném světě. Komplexní působení více než 4500 chemických komponent cigaretového kouře stojí každoročně v pozadí 5 miliónů úmrtí.

Souhrn

Stejně nebezpečná pro lidské zdraví je i pasívní expozice cigaretovému kouři. Kouření vede ke spuštění a udržování patologických změn ve vegetativním nervovém systému, poškozuje cévní reaktivitu, vytváří prokoagulační stav, startuje a akceleruje zánět v cévní stěně, mění spektrum krevních lipidů, podílí se na vzniku inzulínové rezistence. V konečném důsledku zahubí cigarety (tabák) polovinu svých uživatelů. V tomto souhrnu se pokusíme v krátkosti blíže specifikovat mechanismy a procesy, které vedou u kuřáků k vzniku a progresi kardiovaskulárních onemocnění.

Summary

Černohous, M. Smoking and atherosclerosis

Cigarette smoking is the most important modifiable risk factor for premature development of cardiovascular diseases, the most common cause of death in the current world. The complex effect of more than 4500 chemical components of cigarette smoke is behind 5 million deaths annually. The passive exposure to cigarette smoke is equally dangerous for human health. Smoking leads to triggering and maintaining of pathological changes in the vegetative nervous system, damages vascular reactivity, creates a procoagulant condition, starts and accelerates inflammation in the vascular wall, changes the spectrum of blood lipids, and participates in the development of insulin resistance. Ultimately cigarettes (tobacco) kill half of its users. In this summary we will briefly try to specify mechanisms and processes that lead to the development and progression of cardiovascular diseases in smokers.

Kouření cigaret (a užívání tabáku vůbec) je nejvýznamnějším ovlivnitelným rizikovým faktorem aterosklerózy na světě. V současnosti se počet tabakistů celosvětově odhaduje na 1,3 miliardy lidí, ročně zemře na nemoci způsobené užíváním tabáku kolem 5 milionů lidí a v roce 2030 se při nezměněných trendech vývoje tabák podepíše na smrti 10 milónů lidí – 70 % z nich bude z málo a středně rozvinutých zemí.(1) Na zeměkouli nyní kouří asi 47 % mužů a 10 % žen. Nemoci způsobené kouřením jsou druhou nejčastější příčinou smrti v celosvětovém měřítku. V České republice (ČR) kouří cca 36 % populace, tedy asi 3,3 miliónu obyvatel. V ČR je z 18 000 úmrtí, která mají každoročně na svědomí cigarety, resp. tabák, téměř polovina (8000) zapříčiněna právě kardiovaskulárními onemocněními (KVO).

Vedle individuálních katastrof, jakou závažné onemocnění nebo předčasné úmrtí představuje pro jednotlivce a jeho okolí, je třeba také vzít v potaz velkou ekonomickou zátěž spojenou s kouřením. Daňové výnosy z tabákových výrobků nedosahují ani poloviny sumy, kterou platíme ročně za léčbu nemocí způsobených kouřením. Nekuřáci žijí o 8–9 let déle (někdy je uváděn až 15letý rozdíl) a navíc žijí o 5 až 6 let déle bez manifestace KVO.(2) I když látkou, která vyvolává závislost kuřáků, je jen nikotin, společně s ním se do těla kuřáka dostane více než 4500 substancí, o jejichž komplexním působení na organismus zatím zdaleka nevíme všechno.(3) Kouření je spojeno se zvýšeným rizikem akutních i chronických kardiovaskulárních onemocnění, akceleruje aterosklerotický proces vedoucí k předčasné ateroskleróze koronárních tepen, aorty, karotid, mozkových tepen a tepen periferní cirkulace.(4)

Kouření a srdce

Akutní expozice cigaretovému kouři (nikotinu) vyvolává celou řadu reakcí vedoucích k aktivaci nebo naopak utlumení centrálního a periferního nervového systému, aktivuje sympatikus, má měřitelný vliv na kardiovaskulární, endokrinní a další systémy.(4) To vede k vzestupu tepové frekvence (TF) a systolického krevního tlaku (sTK). V dlouhodobém horizontu pak celý komplex změn vede k rozvoji srdečního selhání. I u ještě zdravých osob vede kouření k signifikantnímu zvýšení hladiny N-terminálního fragmentu mozkového natriuretického peptidu (NT-pro-BPN), základního sérového markeru srdečního onemocnění a prognostického ukazatele srdečního selhání. Otázkou zůstává, jakým mechanismem k tomu dochází. Diskutuje se porucha diastolické funkce či zvýšená aktivita sympatiku.(5) Zvýšená potřeba kyslíku (O2) v myokardu v důsledku zvýšení dvojproduktu v kombinaci s poklesem přenosové kapacity krve pro O2 může vést k myokardiální ischémii, a tím snížit práh pro vznik komorových arytmií. (1)

Kouření a cévy

V cévním systému se odehrává celá kaskáda dějů, které vedou zejména k předčasnému rozvoji aterosklerózy. Začíná funkčním i strukturálním poškozením endotelu, spočívajícím nejprve v rozvoji dysbalance mezi vazodilatačními a vazokonstrikčními působky. Tato nerovnováha je způsobena především poruchou metabolismu oxidu dusnatého (NO), potentního vazodilatátoru.(1, 6) Jeho přímé stanovení je velmi obtížné pro extrémně krátký biologický poločas a proto se jeho produkce hodnotí nepřímo prostřednictvím stanovení jeho konečných metabolitů – nitrátu a nitritu.(7) Endotel je však poškozován i přímo, už za několik minut expozice tabákovému kouři lze nalézt v periferní krvi uvolněné poškozené endotelové buňky, navíc je poškozován i cytoskelet endotelií.(1, 6) Současně přítomná porucha funkce progenitorových endotelových buněk pak zabrání reparaci způsobených škod.(8) Prostřednictvím nižší biologické dostupnosti vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor – VEGF), inhibicí migrační schopnosti monocytů a chronickou hypoxií jsou také poškozeny pochody angiogeneze a především arteriogeneze – dalšího potenciálního mechanismu vedoucího k odstranění či zmenšení již manifestní ischémie.(9)

Dalšími faktory, které se podílí na poškozování cévní stěny, jsou zvyšující se adherence krevních destiček k endotelu a jejich stoupající agregabilita. To potencuje i pokles dostupnosti NO, který za normálních okolností aktivaci trombocytů inhibuje. Alterována je i produkce tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA) a zvyšuje se sekrece inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1).(1) Významnou roli hraje oxidativní stres znamenající nerovnováhu mezi oxidativními a redukčními procesy. Kouř nejen přímo dodává do těla oxidanty a volné radikály, ale spouští prozánětlivý stav, vedoucí ke zvýšené produkci těchto částic. Ty poškozují oxidací biologické makromolekuly, což vyústí v chybné signální pochody, modifikaci či inaktivaci enzymů, spuštění imunopatologických reakcí a strukturální poškození buněk způsobující jejich zánik. Logicky se nabízí možnost ovlivnění tohoto řetězce antioxidanty (vitamín C, karoteny, foláty), nicméně u chronických kuřáků se zatím příznivý dopad nepotvrdil.

V souladu s dnes dominujícím pojetím aterosklerózy jako generalizovaného zánětlivého postižení cévní stěny se v posledních letech potvrzuje i role autoimunity, která se podílí protilátkovou reakcí proti antigenně změněným endotelovým buňkám na spuštění a udržení zánětu.(10) V koronárních tepnách způsobuje kouření vazokonstrikci prostřednictvím aktivace sympatiku a zvýšené produkce plazmatického i destičkového vazopresinu. To vede k zesílení stěny a rozvoji předčasné aterosklerózy.(11) Přítomnost kalcifikací ve věnčitých tepnách jako ukazatele subklinické aterosklerózy je také častější u kuřáků. Mění se poddajnost cévní stěny, stoupá její tuhost, a to zejména velkých artérií (např. aorty).(1, 6) V karotickém řečišti ztlušťuje stěna, objevují se aterosklerotické plaky a stoupá intimo-mediální poměr. V intracerebrálních tepnách je poškozován endotel, v ostatních částech tepenného řečiště narůstá hlavně síla stěn a rozvíjí se generalizovaná ateroskleróza.(11)

Kouření a krev

Zánět hodnocený prostřednictvím stanovení C-reaktivního proteinu (CRP) nebo stanovením počtu leukocytů v periferní krvi představuje prognostickou informaci o kardiovaskulárním riziku, a to nejen v pásmu patologických hodnot, ale i v rámci fyziologického rozmezí. Dle Browna z roku 2001 zvyšuje počet leukocytů nad 7,6x 109 relativní riziko úmrtí z důvodu koronární nemoci o 40 % ve srovnání s hodnotami pod 6,1krát 109.( 12, 13) I když byly v různých pracích hodnoceny různé parametry (hematokrit, počet leukocytů, počet neutrofilů a lymfocytů, metabolity tromboxanu, vydechovaný oxid uhelnatý, nikotin a jeho metabolity) signifikantní rozdíly jak u mužů, tak u žen byly nalezeny právě v celkovém počtu leukocytů a samozřejmě v markerech expozice cigaretovému kouři.(14)

Kouření také ovlivňuje hladiny sérových lipidů – obecně stoupá hladina celkového cholesterolu, klesá množství high density lipoproteins (HDL). I když toto není zcela obecné pravidlo, je prokázáno, že se mění low density lipoproteins na menší, s vyšší denztou partikule. Ty snadněji podléhají oxidaci, čímž ztrácejí schopnost vstupovat do buňky prostřednictvím LDL-receptorů a jsou fagocytovány makrofágy. Ty se mění v pěnové buňky, které tvoří základ aterosklerotického plátu. Při vysoké hladině triglyceridů (TG) jsou tyto inkorporovány do very low density lipoproteins (VLDL), následně je tento velký lipoprotein hydrolyzován lipoproteinovou lipázou a mění se na malé, denzní LDL. Tímto mechanismem je spojen metabolismus TG s LDL.(15) Kouření a klinická manifestace aterosklerózy v různých povodích (Obr.)

Obr. Schematické znázornění relativního rizika vzniku některých typů kardiovaskulárních onemocnění spojených s kouřením(1) Podle MACKAY, J., MENSAH, GA. The atlas of heart disease and stroke. Geneva : WHO, 2004.

Cerebrovaskulární a kardiovaskulární onemocnění: ischemická cévní mozková příhoda (iCMP), infarkt myokardu (IM), koronární revaskularizace, náhlá srdeční smrt: kouření zvyšuje riziko o 42 %.(1) ICHS, koronární nemoc: kouření je nejvýznamnějším rizikovým faktorem, dokonce silnějším než diabetes mellitus nebo dyslipidémie. Relativní riziko se zvyšuje u IM s klesajícím věkem, ve věkové skupině 30–50 let je až pětinásobné. Riziko je zvýšeno jak u mužů, tak u žen a napříč všemi kontinenty.(16) Karotické povodí: narůstá vzájemný poměr tloušťky intimy a medie cévní stěny, rozvíjí se mozková ateroskleróza a stoupá riziko vzniku ischemické cévní mozkové příhody.(17) Ischemická choroba dolních končetin: riziko vzniku je až 16krát vyšší u kuřáků proti nekuřákům, ani po zanechání kouření se nevrací nikdy k riziku nekuřáků, riziko amputace končetiny je o polovinu vyšší. V obecné populaci nad 49 let je relativní riziko u bývalých kuřáků zvýšeno 2,1krát a u aktivních kuřáků pak 3,9krát.(18)

Genetické aspekty

V současné době je velká pozornost věnována studiu vlivu genetické výbavy na vznik a udržování nikotinové závislosti, což by mohlo znamenat její lepší pochopení a výhledově také využití ke zlepšení a individualizaci léčby směřující k zanechání kouření. Na základě řady sledování (metoda studia dvojčat, rodokmenové studie) byla postulována teorie, že se nejedná o jeden specifický gen, který by byl zodpovědný za závislost na nikotinu, ale že jde o řadu genů, které svou vzájemnou souhrou spolupodmiňují individuální vnímavost ke vzniku závislosti. Ve středu zájmu je řada kandidátních genů – jde zejména o geny kódující proteiny zapojené do metabolismu dopaminu. Lze jmenovat dopaminové receptory, dopaminové transmembránové přenašeče, tyrozin hydroxylázu, dopamin beta-hydroxylázu, katechol-o-metyltransferázu a monoaminooxidázu.

Studovány jsou i nikotinové cholinergní receptory s podjednotkami alfa4 a beta2, tvořící 90 % mozkové vazebné kapacity pro nikotin. A konečně se experiment zabývá i genem pro cytochrom P450, jehož expresi expozice kouři zvyšuje 12krát.(19, 20) Stejně jako je geneticky spolupodmíněna samotná závislost, tak je modifikována genetickými vlivy individuální vnímavost k cigaretovému kouři a pochody, které vedou u jedinců vystavených jeho působení k rozvoji kardiovaskulárních onemocnění.
Halappanavar et al. ukázala na myším modelu vliv šesti, resp. dvanáctitýdenní expozice tabákovému kouři, celkem byla signifikantně změněna exprese 15 genů v srdci. Nejzajímavěji se jeví gen pro inhibitor aktivátoru plazminogenu (PAI-1), jím kódovaný protein byl snížen 1,7krát. Interpretace tohoto jevu je složitá, nicméně dokumentuje jasný vliv kouření na expresi genetické informace. Potenciálně se jedná o jeden z mechanismů zodpovědných za různou odpověď na kouř u nekuřáků a chronických nikotinistů.(20)

Pasívní kouření (secondhand smoke – SHS)

Pasívní kouření je dnes jednoznačně považováno za rizikový faktor rozvoje KVO, relativní riziko narůstá o 30 až 80 %. Mechanismy působení jsou velmi podobné aktivnímu kuřáctví, ale možné rozdíly jsou předmětem intenzívního výzkumu. Uplatňuje se zánětlivá reakce, dysfunkce krevních destiček a endotelu, změny spektra krevních lipidů s jejich peroxidací, vzestup CRP, fibrinogenu a homocysteinu. Uplatňuje se jak kouř vydechovaný kuřákem z plic, tzv. mainstream smoke, tak kouř pocházející z hořící – doutnající – cigarety, sidestream smoke. Tento „vedlejší kouř“ má odlišné chemické složení díky nižší teplotě, při které vzniká. Je však toxičtější, více kancerogenní a více poškozuje epitel dýchacích cest.(21) Volné radikály, které obsahuje kouř v nadbytku – každý vdech kouře obsahuje odhadem 1015 těchto částic – jsou dalším mechanismem, který představuje prostřednictvím udržování zánětu v cévní stěně proces vedoucí k poškozování zdraví pasívním kouřením.(20)

Jejich dalším efektem je zvýšená oxidativní modifikace low density lipoproteins (LDL), které pak snáze vstupují do cévní stěny a jejichž signifikantně zvýšená hladina je prokazatelná u aktivních, ale i u pasívních kuřáků. Významně se snižuje i hladina HDL-cholesterolu, čímž se snižuje jeho protektivní účinek na zdraví prostřednictvím transportu lipidových částic ke zpracování do jaterní buňky.(22, 23) LDL-částice deponované do cévní stěny jsou fagocytovány makrofágy, které se mění v pěnové buňky – počátek tvorby aterosklerotického plátu. Přitom se uplatňuje i zvýšená exprese některých cytokinů, jako jsou monocyty atrahující protein-1 (MAP-1), interleukiny (IL-6, IL-1b) a tumor necrosis factor-alfa (TNF-a). Kromě poškození endoteliální funkce jsou SHS narušeny i reparační mechanismy prostřednictvím endoteliálních progenitorových buněk, které se tak nemohou zcela uplatnit v obnově endoteliální funkce.(24) SHS také působí aktivaci krevních destiček, dokonce 1,5krát silněji než kouř přefiltrovaný plícemi kuřáka. Zvýšení hladiny fibrinogenu u pasívních kuřáků zatím nebylo jednoznačně prokázáno, resp. data z jednotlivých prací jsou nekonzistentní.(25, 26, 27) SHS zvyšuje riziko vzniku akutního koronárního syndromu (AKS) o 50 %.

Vyhodnocení morbidity a mortality z kardiovaskulárních příčin z řady epidemiologických sledování, zveřejněná v roce 2006, neposkytla zcela konzistentní výsledky, ale v naprosté většině prací byla zjištěna signifikantně horší prognóza pasívních kuřáků.(28) I když máme řadu důkazů o nepříznivém dopadu pasívního kouření na lidské zdraví a zejména na vývoj KVO prostřednictvím předčasné aterosklerózy, existuje ještě mnoho prostoru pro další výzkum na tomto poli k plnému pochopení mechanismů na všech úrovních (genetické, molekulární, toxikologické, populační, reprodukční), abychom mohli účinněji rozvoji poškození prostřednictvím SHS zabránit, resp. je účinně léčit. Nicméně už dnes je jasné, že eliminace SHS z prostředí je nejefektivnější strategií.

Zanechání kouření

Zanechání kouření: opuštění kuřáckého návyku (= překonání závislosti) znamená snížení rizika rozvoje ICHS o cca 50 % za jeden rok, u již rozvinuté ICHS pak redukci mortality o asi 30 % (Tab.). To platí jak u mladších, tak u starších 60 let. U srdečního selhání redukuje zanechání kouření stejné snížení mortality jako betablokátory nebo inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu.(1) Již po krátké abstinenci kouření (4 týdny) je prokazatelný příznivý efekt na hladinu markerů oxidativního stresu a zvyšuje se hladina paraoxonázy, která redukuje oxidaci LDL.(30) Restrikce kouření: všeobecný zákaz kouření na veřejných místech vedl ve státě New York v roce 2004 k 8% redukci hospitalizací pro IM, což je 3800 případů.(31) Zákaz kouření v restauracích v Torontu snížil dokonce počty přijatých do nemocnice pro IM, anginu pectoris (AP) či iCMP o 39 %.(31, 32)

Tab. Vliv délky nekouření na riziko infarktu myokardu u bývalých kuřáků

Závěr

I když důkazů o škodlivosti aktivního i pasívního kouření na lidské zdraví, a to nejen v oblasti kardiovaskulárních onemocnění máme velké množství, je bohužel faktem, že počet kuřáků celosvětově narůstá. To představuje do budoucna (manifestace nejzávažnějších zdravotních důsledků kouření přichází s odkladem 20–30 let, kouření je už nyní druhou nejčastější příčinou úmrtí na zeměkouli) obrovskou zátěž pro všechny zdravotnické systémy. Je proto na místě se všemi dostupnými prostředky snažit tento nepříznivý trend zvrátit a dobrá informovanost zdravotnických profesionálů je toho předpokladem. Proto aktivně vyhledávejme kuřáky, nabízejme jim svoji pomoc a podporu ve snaze omezit nebo dokonce eliminovat negativní důsledky kouření na lidské zdraví.


O autorovi: MUDr. Miroslav Černohous
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Ústřední vojenská nemocnice, Interní klinika, Kardiologické oddělení

e-mail: miroslav.cernohous@uvn.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Kouření a ateroskleróza
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 2 hlas/ů