LADA a inzulínová rezistence

Inzulínová rezistence je definovaná jako zhoršená účinnost inzulínu v organismu. Představuje stav, kdy normální hladiny hormonu vyvolají menší biologickou odpověď. Nedostatečná citlivost buněk na inzulín se projeví nižší utilizací glukózy v periferních tkáních a nadměrnou glukoneogenezí a glykogenolýzou v játrech…

MUDr. Denisa Žďárská, MUDr. Michal Sýkora, doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Interní klinika

Klíčová slova

inzulínová rezistence • autoimunita • glitazony • metformin

Inzulínová rezistence je významný civilizační fenomén hojně zastoupený v naší populaci. Podle databází EGRIP (the European Group for the Study of Insulin Resistance) je prevalence metabolického syndromu (podle kritérií SZO – inzulínová rezistence + další dva znaky) u nediabetické populace bez přítomné hypertenze více než 16 %(1).

Inzulínová rezistence

Inzulínová rezistence je definovaná jako zhoršená účinnost inzulínu v organismu. Představuje stav, kdy normální hladiny hormonu vyvolají menší biologickou odpověď. Nedostatečná citlivost buněk na inzulín se projeví nižší utilizací glukózy v periferních tkáních a nadměrnou glukoneogenezí a glykogenolýzou v játrech. Tento patologický děj hraje důležitou roli v patogenezi diabetu 2. typu. Podle některých autorů časný pokles inzulínové senzitivity předchází rozvoji metabolického syndromu (androidní typ obezity, dyslipidémie, hypertenze, porucha glukózové tolerance, hemokoagulační porucha). Na rozvoji inzulínové rezistence se u geneticky predisponovaných jedinců podílí soubor zevních faktorů, jako je nadměrný přísun energie, nedostatek pohybu, stres, celková onemocnění. Zároveň účinnost inzulínu v organismu klesá s věkem. Působení inzulínu ve tkáních oslabují metabolické změny (zvýšená koncentrace mastných kyselin, hyperglykémie, ketoacidóza). Snížená inzulínová senzitivita je spojována s řadou endokrinních a jiných poruch (např. syndrom polycystických ovarií, hyperkortikalismus, akromegalie, acanthosis nigricans). Na molekulární úrovni v patogenezi inzulínové rezistence hrají důležitou roli receptory (např. PPARg), interleukiny (zejména TNF-a, IL-1b, leptin) a další chemické látky (metabolity volných mastných kyselin), které působí především na postreceptorové úrovni(2).

LADA

Diabetes mellitus typu LADA je řazen mezi autoimunitní onemocnění, v jejichž patogenezi se zdůrazňuje zejména pokles inzulínové sekrece na podkladě destrukce beta-buněk Langerhansových ostrůvků. Byla vyslovena hypotéza, že průběh autoimunitního diabetu ovlivňuje také inzulínová rezistence. Lze předpokládat, že u pacientů s nedostatečnou inzulínovou sekrecí pokles inzulínové senzitivity urychluje metabolickou dekompenzaci a má vliv na věk manifestace a intenzitu nástupu diabetu(3). V písemnictví nejsou zprávy o větší klinické práci cíleně se zabývající vztahem inzulínové rezistence a DM 1. typu. Recentně se objevují důkazy o tom, že u části pacientů s pozitivními protilátkami proti B-buňkám (GADA, ICA) je přítomná rovněž významná inzulínová rezistence, podle HOMA indexů srovnatelná s DM 2. typu(4). Rozborem souboru sledovaných nemocných ve velkých randomizovaných klinických studiích (např. UKPDS) lze vyhodnotit přítomnost faktorů spojených s inzulínovou rezistencí. Všeobecně je uznáván názor, že přítomnost autoprotilátek charakterizující ostrůvkovou autoimunitu (GADA, ICA, IAA) koreluje s nižším věkem při stanovení diagnózy, nižším BMI a sníženou funkcí B-buněk(5). Ze studie UKPDS vyplývá, že prevalence autoprotilátek ICA, GADA u nově diagnostikovaných dospělých diabetiků, vyjádřená jako relativní číslo, klesá s věkem, avšak absolutní počet diabetiků s prokázanou autoimunitní složkou je ve věkových skupinách 25–35 let a 55–65 let porovnatelný. Vezměme v úvahu, že inzulínová senzitivita klesá s věkem a genetické predispozice a exogenní patogenetické faktory vedoucí k inzulínové rezistenci jsou v naší populaci relativně časté. S tímto tvrzením koreluje, že při porovnání BMI u diabetiků typu LADA a u nediabetické populace nebyl zjištěn žádný významný rozdíl. Z výše uvedeného lze odvodit, že část diabetiků typu LADA může mít významně vyjádřenou inzulínovou rezistenci, která hraje důležitou roli při rozvoji diabetu. Délka a kvalita klinické remise u diabetu 1. typu je dána zbytkovou sekrecí inzulínu a vyjádřenou inzulínovou rezistencí. Cílem léčby diabetu je co nejdéle uchovat endogenní sekreci inzulínu, která je klíčová pro dobrou metabolickou kompenzaci a oddálení komplikací diabetu. Předpokládá se vztah mezi metabolickou kompenzací a aktivitou autoimunitního procesu v Langerhansových ostrůvcích pankreatu. V případě, že B-buňky jsou více metabolicky stimulovány např. hyperglykémií, exprimují na svém povrchu více antigenů a následně autoimunitní destrukce probíhá intenzívněji. Naopak byl popsán protektivní účinek inzulínu u diabetiků s prokázanými protilátkami (GADA, ICA). Tento fenomén je vysvětlen nejen celkovým zlepšením metabolického stavu (korekce hyperglykémie a ketoacidózy), ale také imunomodulačním působením inzulínu, zlepšením inzulínové senzivity(6). Vzhledem k předpokládané inzulínové rezistenci u diabetiků s pozitivními protilátkami, zejména u obézních, je možno uvažovat o zařazení látek ovlivňujících inzulínovou rezistenci (glitazony, metformin) do terapeutického algoritmu diabetu typu LADA.

Glitazony

Pro nedávno objevenou třídu perorálních antidiabetik (PAD) – glitazony neboli thiazolidindiony – je charakteristická thiazolidin-2,4 dionová struktura, která je odpovědná za většinu farmakologických účinků. Mezi zástupce patří troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon. Glitazony zasahují do metabolismu cukrů, tuků, ovlivňují kardiovaskulární systém, koagulační a fibrinolytickou kaskádu a v neposlední řadě byl popsán jejich imunomodulační a antioxidační účinek(7). Bylo prokázáno, že za komplexní působení glitazonů může být odpovědná jejich vazba na jaderné receptory PPAR, které jsou nejvíce zastoupeny v adipocytech, hepatocytech, kardiomyocytech, buňkách imunitního systému. Aktivace receptorů látkami endogenními (např. prostaglandiny, mastné kyseliny, intermediární metabolity) nebo exogenními (např. fibráty a glitazony) reguluje expresi určitých genů a následně syntézu proteinů(8).

Aplikace glitazonů vede k poklesu glykémie, inzulinémie u diabetických zvířat. Zvýšení inzulínové senzitivity bylo prokázáno euglykemickými hyperinzulínovými clampy nejen u diabetických modelů, nýbrž také u euglykemických zvířat bez sklonu k hypo glykémiím. Glitazony podporují vychytávání glukózy v periferních tkáních (svaly, tuková tkáň) a obnovují schopnost inzulínu tlumit glukoneogenezi v játrech(9). Aktivace PPAR receptoru v tukové tkáni podporuje diferenciaci adipocytů, zvyšuje produkci transportérů pro glukózu – GLUT 4, jsou více exprimovány geny pro enzymy zapojené do vychytávání mastných kyselin a vytváření zásobního tuku, jako např. lipoproteinová lipáza, acylCoAsyntáza.

Změna lipidového spektra (nižší volné mastné kyseliny, pokles VLDL a TAG, vzestup HDL) při léčbě glitazony je odrazem snížené produkce lipoproteinových částic v játrech a jejich zvýšeného odbourávání v periférii. Dále glitazony snižují tvorbu látek, např. TNF-a, leptinu. Paradoxem je, že receptory PPAR nebyly zatím izolovány na buňkách příčně pruhovaného svalstva. Zvýšená utilizace glukózy ve svalech je vysvětlována sníženou produkcí látek, které působí systémově na inzulínovou rezistenci (volné mastné kyseliny, TNF, leptin)(9).

Komplexní vliv thiazolidindionů na glycidový a tukový metabolismus pozorovaný na zvířatech byl potvrzen v nedávné době několika klinickými studiemi s diabetiky 2. typu, kteří ve většině případů užívali troglitazon. Pacienti léčení těmito léky byli lépe kompenzováni s nižšími hodnotami glykémie, HbA1c, TAG, a pokud byla indikována inzulínová léčba, vyžadovali pacienti nižší dávku exogenního inzulínu(10).

Vlivu pioglitazonu a troglitazonu na inzulitidu u neobézních diabetických myší se věnovaly práce, které přinesly důkazy o útlumu autoimunní destrukce B-buněk Langerhansových ostrůvků a oddálení nástupu diabetu u těchto zvířat(11, 12). Imunomodulační efekt je přičítán nižší produkcí cytokinů TNF-a a IL-1, které se vyznačují přímou i nepřímou, tzn. oxidem dusnatým zprostředkovanou toxicitou k B-buňkám Langerhansových ostrůvků.

Nejednoznačný je závěr z klinických studií zabývajících se účinkem glitazonů na hypertenzi u diabetiků 2. typu. Na některých inzulínrezistentních a senzitivních zvířecích modelech byl popsán pokles krevního tlaku(13). Podkladem účinku je nejen metabolická kompenzace (tzn. korekce hyperglykémie, hypertriacylglycerolémie) doprovázená úpravou inzulínové senzitivity, nýbrž také interakce glitazonů s kalciovými kanály v hladkých svalových buňkách ve stěnách cév. Některé studie popsaly vazomodulační efekt troglitazonu a pioglitazonu(14). Tyto látky brzdí přestavbu cévní stěny (hypertrofii a migraci hladkých buněk), jejíž význam je zdůrazňován v patogenezi aterosklerózy a diabetických komplikací. Glitazony zasahují rovněž do hemokoagulace, zvyšují aktivitu inhibitoru aktivátoru plasminogenu tPA-1 a potencují fibrinolytickou funkci(15).

Metformin

Metformin (dimethylbiguanid) je perorální antidiabetikum s antihyperglykemickým působením široce užívané v terapii DM 2. typu. V klinických studiích bylo prokázáno, že metformin v monoterapii a kombinaci u diabetiků 2. typu zlepšuje metabolickou kompenzaci, snižuje glykémii, inzulinémii, hladiny triacylglycerolů. U diabetiků 1. a 2. typu léčených inzulínem při podávání metforminu klesly denní dávky inzulínu(16). Vzhledem k příznivému vlivu na hmotnost je metformin indikován jako lék první volby u obézních diabetiků. Metformin potencuje účinek inzulínu v játrech a využití glukózy v periferních tkáních (svaly, tuková tkáň), aniž by zvyšoval sekreci inzulínu. U tohoto léku je ceněna skutečnost, že nenavozuje hypoglykémie. Tvrzení, že jeho terapeutická účinnost závisí na koncentraci inzulínu a glykémii, nebyla klinickými ani experimentálními pracemi jednoznačně potvrzena. Přesto je nepochybné, že u zdravých euglykemických jedinců je efekt metforminu minimální bez tendencí k poklesu glykémie pod normu. Naopak u lidí s hyperglykémií a inzulínovou rezistencí je působení metforminu uspokojivé(17). Metformin zvyšuje periferní utilizaci glukózy ve svalech, zesiluje účinek inzulínu na úrovni především postreceptorové. Potencuje aktivitu tyrozinkinázy a IRS-1, podporuje transport glukózy do buněk zvýšením počtu a funkce glukózových transportérů (GLUT 4)(18).

V metabolismu lipidů metformin snižuje oxidaci mastných kyselin. U diabetických a nediabetických osob s hypertriacylglycerolémií byl zaznamenán pokles triacylglycerolů, částic VLDL a mastných kyselin při užívání metforminu. Dále metformin u diabetiků 2. typu zvyšuje fibrinolytickou aktivitu séra(19).

Jeden ze závěrů studie UKPDS potvrdil hypotézu, že metformin svým komplexním působením na inzulínovou rezistenci a metabolický syndrom významně snížil mortalitu a incidenci cévních komplikací u obézních diabetiků. Na rozdíl od glitazonů metformin u neobézních diabetických myší nepotlačuje autoimunitní inzulitidu a neoddaluje nástup diabetu (20). Zůstává otázkou, zda podávání tohoto léku u diabetiků typu LADA by přispělo k delšímu zachování reziduální sekrece inzulínu pouze na základě dobré metabolické kompenzace.

Závěr

Diabetes mellitus je metabolické onemocnění charakterizované hyperglykémií, vzniklé na podkladě snížené sekrece inzulínu, nedostatečného působení inzulínu v organismu nebo kombinací obou mechanismů dohromady. U pacientů s diabetem 1. typu lze předpokládat inzulínovou rezistenci, která se může projevit v několika formách. Za prvé: ve floridní fázi metabolického rozvratu hyperglykémie, ketoacidóza a hyperosmolarita nepochybně zhoršují účinek inzulínu v organismu. Vhodnou léčbou je možné tento stav korigovat. Za druhé: vzhledem k vysoké prevalenci metabolického syndromu v diabetické i nediabetické populaci lze očekávat, že část diabetiků s pozitivními protilátkami bude mít zároveň významně sníženou inzulínovou senzitivitu. Na rozvoji diabetického syndromu u těchto pacientů se různou měrou podílejí genetické predispozice a zevní faktory, které hrají důležitou roli v etiopatogenezi diabetu 1. i 2. typu. Inzulínová rezistence a snížená inzulínová sekrece se navzájem potencují a přispívají k progresi autoimunitní inzulitidy. Jedním z úkolů současné diabetologie je na základě jednoduchých klinických a laboratorních testů identifikovat diabetiky typu LADA a zejména ty s přítomnou inzulínovou rezistencí. V rámci terciární prevence (oddálení rozvoje komplikací diabetu) je u těchto pacientů již od stanovení diagnózy indikována léčba inzulínem doplněná lékem ovlivňujícím inzulínovou rezistenci. Za potenciální kandidáty jsou považovány zejména glitazony. Jejich terapeutický přínos u autoimunitního diabetu bude nepochybně předmětem dalších výzkumných aktivit.

1. Nielsen, HB. EGRIP – General Characteristics of the Insulin Resistance Syndrome. Drugs, 1999, 56, p. 7–10.

2. Hotamisligil, GS. Mechanism of TNF-alpha induced insulin resistance, Exp Clin Endocrinol Diabetes, 1999, 107, p. 119–125.

3. Leslie, RDG., Taylor, R., Pozilli, P. The role of insulin resistance in natural history of type 1 diabetes, Diabetic Medicine, 1997, 14, p. 327–333.

4. Carlsson, A., Sundkvist, G., Groop, L., et al. Insulin and Glucagon Secretion in Patients with Slowly Progressing Autoimmune Diabetes (LADA). J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, p. 76–80.

5. Zimmet, PZ., Turner, R., Mc Carty, D. Crucial points at diagnosis type 2 diabetes or slow type 1. Diabetes Care, 1999, Suppl. 2, p. 7–14.

6. RABINOWITCH, A., SYKLER, JS. Prevention of type 1 diabetes. Med Clin North Am, 1998, 82, p. 739–755.

7. Komers, R., Vrána, R. Thiazolidinediones. Tools for the Research of Metabolic Syndrome X. Physiol Res, 1998, 47, p. 215–225.

8. Blumberg, B. Orphan receptors new ligands, new possibilities. Genes & Development, 1998, 12, p. 3149–3155.

9. Auverx, JE., PPAR, J. The ultimate thrifty gene, Diabetologia, 1999, 42, p. 1033–1049.

10. Yu, GJ., Molanda, T., Kruszynka, T. A comparison of troglitazone and metformin on insulin requirements in euglycaemic intensively insulin treated type 2 diabetic patients. Diabetes, 1999, 48, p. 2414–2421.

11. Takamura, T., Ando, H., Nagai, Y. Pioglitazone prevents mice from multiple low-dose streptozotocin-induced insulitis and diabetes. Diabetes Res Clin Pract, 1999, 44, p. 107–114.

12. Beales, PE, Liddi, R., Giorgini, AE. Troglitazone prevents insulin-dependent diabetes in the non obese diabetic mouse. Eur J Pharmacol, 1998, 357, p. 221–225.

13. Zhang, HY., Reddy, srov., Kotchen, TA. Antihypertensive effect of pioglitazone is not variably associated with increased insulin sensitivity. Hypertension, 1994, 24, p. 106–110.

14. Yoshimoto, T. Vasculo-protective effects of insulin sensitizing agent pioglitazone in neointimal thickening and hypertensive vascular hypertrophy. Atherosclerosis, 1999, 145, p. 333–340.

15. Kato, K., Thiazolidindiones down-regulate plasminogen activator inhibitor type 1 expression in human vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun, 1999, 10, p. 431–435.

16. Aviles-Santa, L., Sinding, J., Raskin, P. Effects of metformin in patients with poorly controlled, insulin-treated type 2 diabetes mellitus. A randomized double blind, placebo controlled trial. Annal of Internal medicine,1999, 131, p. 182–188.

17. Bailey, CJ. Metforminan update. Gen Pharmacol ,1993, 24, p.1299–1309.

18. Wiensperger, NF., Bailey, CJ. The antihyperglycaemic effect of metformin, Drugs, 1999, Suppl. 1, p. 31–39.

19. Grant, PJ. The effects of metformin on cardiovascular risk factors. Diabetes Metab Rev 1995, 11, S43–S50.

20. Beales, PE., Giorgini, A., Annovazzi, A., et al. Metformin does not alter diabetes incidence in the NOD mouse. Horm Metab Res, 1997, 29, p. 261–263.

e-mail: interna@fnmotol.cz

Literatura

Ohodnoťte tento článek!