Léčba chronické hepatitidy C – refrakterní formy

Souhrn

Chronická virová hepatitida C patří mezi závažná jaterní onemocnění. Při neléčeném průběhu přechází do ireverzibilní jaterní cirhózy se zvýšeným rizikem vzniku hepatocelulárního karcinomu. Zásadní pro zlepšení prognózy pacientů s chronickou hepatitidou C je aktivní přístup k její diagnostice a efektivní terapii. Léčba tohoto onemocnění prošla v posledních letech dynamickým rozvojem – od úvodní monoterapie interferonem přes kombinovanou léčbu pegylovaným interferonem a ribavirinem až k zařazení nových léků ze skupiny přímo působících virostatik. Setrvalé virologické odpovědi při standardní dvojkombinační protivirové terapii pegylovaným interferonem a ribavirinem je dosaženo v současně době až v 50 % případů. Do popředí se stále více dostává otázka terapie pacientů, u nichž nebyla úvodní protivirová terapie efektní, tedy relapsérů, parciálních respondérů a non-respondérů. Zavádění nových léčebných schémat a nových léků s protivirovým účinkem představuje velkou naději pro zlepšení prognózy těchto pacientů.

Klíčová slova chronická virová hepatitida C • jaterní cirhóza • hepatocelulární karcinom • pegylovaný interferon • ribavirin • přímo působící virostatika • relapsér • parciální respondér • non-respondér Summary

Krechler, T. Treatment of chronic hepatitis C – refractory forms Chronic viral hepatitis C belongs among serious liver diseases, which, if untreated, leads to irreversible cirrhosis of the liver, with a heightened risk of hepatocellular carcinoma. An active approach to diagnostics and effective treatment of hepatitis C are essential for improving the prognosis of patients with this disease. The treatment for hepatitis C underwent a dynamic development in recent years – from an interferon monotherapy to a combination treatment with pegylated interferon and ribavirin to utilising new drugs from the group of directly acting virostatics. A steady virological response is currently achieved in 50% of the patients, using the standard two-pronged pegylated interferon and ribavirin antiviral combination. What is coming to the forefront now is the issue of those patients in whom the initial antiviral therapy was not effective, i. e. those with relapses, non-responses or partial responses. Introducing new therapeutic schemes and new antiviral drugs represents a great hope for improving the prognosis of these patients.

Key words chronic viral hepatitis C • cirrhosis of the liver • hepatocellular carcinoma • pegylated interferon • ribavirin • directly acting virostatics • relapsing patient • partial responding patient • non-responding patient

Chronická hepatitida C (HCV – hepatitis C virus) je závažné jaterní onemocnění, jehož včasná diagnostika a úspěšná terapie představují v mnoha případech závažný problém. Z hlediska celosvětového patří toto onemocnění mezi nejčastější jaterní nemoci. Počet chronických nosičů viru je celosvětově odhadován na 160 miliónů osob, tj. přibližně 2,35 % světové populace. Odhaduje se, že počet infikovaných v Evropské unii se pohybuje mezi 7,3–8,8 miliónu obyvatel.
Virus hepatitidy C byl identifikován v r. 1989. Patří mezi RNA viry (čeleď Flavoviridiae) a je charakterizován vysokou sekvenční heterogenitou. Zatím bylo detekováno sedm hlavních genotypů HCV a velké množství subtypů. Genotyp 1 má největší celosvětovou prevalenci s větším zastoupením subtypu 1b v Evropě a 1a v USA. Genotyp 3a je vysoce prevalentní v evropské populaci aktivních uživatelů intravenózních drog. Genotyp 2 se vyskytuje s vyšší prevalencí ve středomořské oblasti. Identifikace jednotlivých genotypů a jejich subtypů nemá význam jen epidemiologický, ale též praktický z pohledu trvání jednotlivých terapeutických režimů a selekce pacientů s rezistencí asociovaných variant virů během protivirové terapie.
Do roku 1990 byly hlavní cestou přenosu HCV aplikace krevních derivátů, nedostatečně sterilizované lékařské nástroje a intravenózní aplikace drog. Tyto způsoby přenosu představují v současné době v rozvinutých zemích cca 70 % všech případů chronických nosičů HCV. Díky testování krevních derivátů na virus HCV se prakticky podařilo eradikovat možnost přenosu HCV tímto způsobem. V současné době přestavuje hlavní způsob přenosu HCV v rozvinutých zemích intravenózní aplikace drog. Tento způsob přenosu se daří částečně redukovat různými preventivními programy (opiátová substituční terapie, programy nabídky injekčních jehel a stříkaček na jedno použití.). V menší míře se na přenosu HCV podílí chirurgické lékařské výkony při nedostatečné dezinfekci lékařských nástrojů, některé rizikové a invazívní techniky, jako jsou tetováž a akupunktura. Přenos HCV sexuálním stykem je možný především v mužské homosexuální komunitě v rozvinutých zemích.(1) Klinický obraz

Většina akutních hepatitid C se klinicky nemanifestuje ikterickým stadiem (probíhá většinou asymptomaticky nebo jen pod obrazem nespecifických příznaků, jako jsou respirační infekt a nespecifické dyspeptické potíže). Většina pacientů si není vědoma, kdy u nich proběhlo akutní onemocnění. V Evropě přestavuje akutní hepatitida C jen 10 % všech případů akutních hepatitid. Incidence akutní hepatitidy C se pohybuje mezi 1–3 % za rok. Charakteristickým rysem HCV infekce je však její vysoký přechod do chronicity, a to až v 90 % případů. Přibližně 10–20 % pacientů s chronickým průběhem HCV progreduje do jaterní cirhózy při trvání infekce 20–30 let. Riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu v cirhotickém terénu se pohybuje mezi 1–5 % za rok. Mortalita se u těchto pacientů pohybuje kolem 33 % během prvního roku od stanovení diagnózy.(1) Klinická symptomatologie chronické hepatitidy C nemusí být nikterak výrazná, v mnoha případech se vyznačuje mnohaletým asymptomatickým průběhem a klinickou manifestací až ve stadiu jaterní cirhózy. Nejčastějším příznakem je únava, dále nevolnost, tlaky v epigastriu a pod pravým žeberním obloukem, bolesti svalů a kloubů. V závažných a pokročilých případech mohou být přítomny ikterus, pavoučkové névy, zvětšená, ale i zmenšená játra, splenomegalie, v nejtěžších případech pak příznaky portální hypertenze (ascites, krvácení z jícnových varixů). Vzhledem k tvorbě imunokomplexů je chronická hepatitida C ve vyšší míře asociována s některými chorobnými stavy, jako jsou kryoglobulinémie, vaskulitidy, artralgie, glomerulonefritidy, popisuje se i vyšší výskyt NHL B-lymfomu.

Diagnostika

Velmi často je diagnóza chronické hepatitidy C stanovena u asymptomatických nemocných, u kterých jsou zjištěny při náhodných odběrech patologické hodnoty jaterních testů (preventivní prohlídky, dárcovství krve aj.). Charakteristická právě pro chronickou hepatitidu C je jen mírná elevace jaterních testů (především ALT). Tyto hodnoty mají navíc kolísavý průběh, takže u pacienta může být odběr na vyšetření jaterních testů proveden v období normálních hodnot. Z toho vyplývá nutnost vyšetření základních markerů hepatitid i u pacientů jen s minimální elevací jaterních testů. Na možnost chronické hepatitidy (především typu C) mohou upozornit některá anamnestická data jako předchozí transfúze krve či krevních derivátů a užívání drog.
Sérologickým markerem expozice viru HCV je stanovení anti-HCV protilátek. Tyto mohou být pozitivní nejen u pacientů s chronickou hepatitidou C, ale i u osob, které virus spontánně eliminovaly, a po úspěšné protivirové terapii. Proto je nutné v případě pozitivity anti-HCV provést vyšetření, které odliší aktivní infekci HCV. Jedná se o stanovení nukleových kyselin (HCV RNA) metodou PCR (polymerase chaine reaction – polymerázová řetězová reakce). Ve většině případů se u pacientů s chronickou HCV infekcí provádí ještě vyšetření jaterní biopsie k určení histologického stadia a aktivity onemocnění.

Terapie

Počátky efektivní terapie chronické hepatitidy C se objevují koncem 90. let 20. století v souvislosti se zavedením interferonu (INF) alfa do protivirové terapie u chronických virových hepatitid. Interferony patří mezí cytokiny s pestrým imunomodulačním a protivirovým účinkem. Velká část imunitně aktivních buněk nese receptory pro interferon, který je tak schopen indukovat řadu imunitních reakcí. Prostřednictvím interferonu dochází k aktivaci monocytů, makrofágů, NK buněk a cytotoxických T-lymfocytů.
Interferony zvyšují expresi molekul HLA třídy I a II a zvyšují produkci dalších cytokinů imunitně aktivními buňkami. Přítomnost viru hepatitidy C vede ke zvýšení počtu receptorů pro interferon. Po obsazení těchto receptorů léčebně podaným exogenním interferonem dochází k posílení imunitních mechanismů s protivirovým efektem, a následně pak dochází k inhibici virové replikace.
Cílem protivirové terapie u chronické hepatitidy C je eradikace HCV infekce, což má za následek prevenci komplikací pokračující virové infekce, především jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu.
Vyléčení infekce je definováno termínem setrvalá virologická odpověď (SVR – sustained virological response). Tento stav je charakterizován nedetekovatelnou HCV RNA 24 týdnů po skončení terapie. Dlouhodobé sledování pacientů ukázalo, že SVR je slučitelná s 99% definitivním vyléčením infekce HCV. V počátcích léčby HCV infekce byla používána monoterapie interferonem alfa. Výsledky této terapie však nebyly uspokojivé. SVR bylo dosahováno jen u 10–20 % pacientů.
Od r. 1998 se standardní terapií chronické HCV stala kombinovaná protivirová terapie konvenčním interferonem alfa a ribavirinem (RB), což je nukleosidový – guanosinový analog, inhibitor inosin monofosfát dehydrogenázy s protivirovým efektem. Efekt této terapie výrazně převýšil monoterapii interferonem. SVR se u genotypu 1 pohybovala kolem 34 %, u genotypů 2,3 dosahovala SVR dokonce 80 %.
Další krokem v terapii HCV bylo zavedení pegylovaného interferonu (PegINF) do kombinované protivirové terapie. Pegylovaný interferon (PEG, polyetylen glykol) je využíván k modifikaci molekul proteinů. Vede k prodloužení jejich biologického poločasu, snížení ledvinné a buněčné clearence a ke zvýšení ochrany před proteolytickými enzymy. Pegylací interferonu je dosaženo podstatně delšího poločasu eliminace interferonu při zachování jeho biologických vlastností, což umožňuje jeho podávání podkožně 1krát týdně při zvýšené protivirové aktivitě. Výsledky této terapie zlepšily SVR u genotypu 1 na 40–50 %, genotypu 2 a 3 na 88 %.
V současné době jsou všichni pacienti s HCV infekcí potenciálními kandidáty protivirové terapie. Terapie je jednoznačně doporučena pro pacienty se zvýšeným rizikem vzniku jaterní cirhózy. Tito pacienti jsou charakterizováni detekovatelnou sérovou HCV RNA metodou PCR, jaterní biopsií s portální nebo přemosťující fibrózou a s alespoň střední aktivitou zánětu. Většina těchto pacientů má také trvale vyšší aktivitu ALT. Trvale normální aktivita ALT však není kontraindikací k zahájení protivirové terapie.
Dosavadním terapeutickým standardem v České republice pro „naivní“ (dosud neléčené) pacienty s chronickou HCV infekcí je užití kombinace PegINF a RB ve váhově definovaném léčebném režimu. Délka kombinované léčby je 48 týdnů pro genotyp HCV 1, 4, 5 a 6 a 24 týdnů pro genotyp 2 a 3. Výsledky této terapie zlepšily SVR u genotypu 1 na 40–50 % a u genotypu

2 a 3 na 88 %.(2)

I přes výrazné zlepšení efektu léčby zůstává velký počet pacientů, u kterých tato terapie selhává. Důvody selhání terapie jsou shrnuty v Tab. 1. Tab. 1 Důvody selhání kombinované protivirové terapie u chronické HCV infekce • compliance (drogová závislost) • rezistence viru • nízká terapeutická hladina léků • nepříznivé faktory: věk více než 45 let mužské pohlaví obezita a jaterní steatóza infekce déle než pět let koinfekce HBV a HIV konzumace alkoholu – více než 50 g/den cirhóza – vyšší stupeň jaterní fibrózy než portální fibróza (METAVIR více než 2 a Ishak více než 3) Nejdůležitější faktory asociované s dosažením SVR jsou shrnuty v Tab. 2.
Tab. 2 Nejdůležitější faktory asociované s dosažením SVR • genotypy HCV 2 a 3 • nízká vstupní virémie (400 000–800 000 IU/ml) • nižší stupeň fibrózy (F1, 2) • nižší tělesná hmotnost či menší povrch těla • dosažení RVR (rapid virological response – rychlá virologická odpověď) • HCV RNA nižší než 50 IU/ml 4. týden terapie • genotyp IL28B (IL2B je gen, kódující INF typu III, lokalizovaný na 19. chromosomu); • genotyp CC v této lokalizaci je asociován s vyšším efektem léčby INF než genotypy CT a TT(2) Jak jsou definováni neúspěšně léčení pacienti s chronickou HCV infekcí? Z hlediska chování sérových koncentrací HCV RNA je lze rozdělit do tří základních skupin (Tab. 3).
Tab. 3 Charakteristika „neúspěšně“ léčených pacientů s chronickou HCV infekcí • non-respondér (NR –12. týden terapie pokles HCV PCR < 2 log oproti výchozím hodnotám) • relapsér (relaps – půl roku po skončení protivirové terapie se původně negativní sérová HCV PCR stane opět pozitivní) • parciální virologická odpověď (pEVR) – detekovatelné HCV PCR 4. a 12. týden terapie, ale ve 12. týdnu pokles > 2 log oproti výchozím hodnotám, 24. týden nadále detekovatelná Strategie další terapie chronické HCV infekce po předchozí neúspěšné protivirové terapii se stále vyvíjí a závisí na řadě faktorů. Zásadním zlom v této oblasti znamenalo zavedení přímo působících antivirotik ze skupiny inhibitorů NS3/A4 serinové proteázy viru (DAA – directly acting antivirals): bocepreviru a telapreviru. Jedná se o zcela nové preparáty, které zasahují do replikačního procesu HCV.
Při selhání předchozí protivirové terapie zahajujeme u pacientů tzv. opakovanou terapii (retreatment). U genotypů 2 a 3 je indikována opakovaná terapie PegINF a RB ve stejném léčebném režimu jako i u „naivních“ pacientů.
U pacientů s genotypem 1 se před zavedením DAA postupovalo obdobným způsobem. Bylo však nutné zvážit dynamiku suprese HCV RNA během terapie. Ukázalo se, že reálnou naději na dosažení SVR při opakované léčbě mají pouze pacienti, kteří dosáhli v průběhu opakované terapie 12. týden negativity HCV RNA (EVR – early virological response, časná virologická odpověď). U pacientů, kteří měli 12. týden terapie HCV RNA pozitivní, byla naděje na dosažení SVR jen 7 % (studie EPIC 3). Opakovaná léčba by měla trvat déle než 12 týdnů pouze v těch případech, kdy je 12. týden dosaženo negativní sérové HCV PCR metodou PCR. Optimální trvání léčby je v těchto případech 72 týdnů. U pacientů s NR při předchozí terapii je nutno počítat s významně nižší pravděpodobností úspěchu léčby než u pacientů relabujících.(2) Od konce roku 2012 došlo v České republice k zavedení DAA (boceprevir a telaprevir) do terapie chronické HCV infekce. Tato léčba je indikována u pacientů s chronickou HCV infekcí s genotypem 1 po předchozí neúspěšné protivirové terapii. V současné době v ČR probíhá tato léčba na 17 vybraných specializovaných pracovištích (infektologická a hepatologická). U každého pacienta je nutné schválení léčby příslušnou zdravotní pojišťovnou.
Boceprevir i telaprevir se podávají v trojkombinační léčbě současně s PegINF a RB ve váhově definovaném léčebném režimu v různých léčebných schématech.

Boceprevir

Boceprevir se podává po úvodní čtyřtýdenní „lead-in“ fázi dvojkombinační terapie PegINF a RB. Tento režim se využívá proto, že při podávání bocepreviru od začátku terapie dochází k významně vyššímu vzniku virologické rezistence a limitace úspěšnosti terapie.
U parciálních respondérů a relapsérů bez jaterní cirhózy následuje 32týdenní trojkombinační terapie boceprevirem, současně s PegINF a RB. Následuje 12týdenní dvojkombinační terapie PegINF a RB.
U non-respondérů a u pacientů s jaterní cirhózou (není jednoznačné doporučení) po úvodní „lead in“ fázi následuje 44týdenní trojkombinační terapie (boceprevir, PegINF a RB).
Kritéria pro přerušení této terapie jsou: detekovatelná HCV RNA více než 100 IU/ml 12. týden terapie nebo detekovatelná HCV RNA 24. týden terapie.(3) Trojkombinační terapie s boceprevirem přináší řadu nových nežádoucích účinků, které jsou shrnuty v Tab. 4.
Tab. 4 Nežádoucí účinky bocepreviru • anémie 46 % • dysgeuzie 45 % • suchá kůže 22 % • neutropenie 27 % • rash 14 %

Výskyt uváděn v procentech pacientů.(4) V rámci studie Respond-2 se efekt terapie kombinované léčby (PegINF, RB a boceprevir) pohybuje u relabujících pacientů mezi 69–75 % SVR a u parciálních respondérů mezi 40–52 % SVR.(4) Studie PROVIDE přináší data pacientů léčených boceprevirem, při předchozí nulové odpovědi na dvojkombinační terapii. SVR odpověď

u těchto pacientů dosahuje 38 %, s lepším výsledkem u pacientů, u nichž došlo k poklesu virémie HCV RNA více než 1 log ve 4. týdnu terapie.(5)

Telaprevir

Při použití telapreviru jsou doporučována v současné době následující schémata: u relabujících pacientů bez jaterní cirhózy úvodní 12týdenní trojkombinační terapie (telaprevir, PegINF a RB), při nedetekovatelné HCV PCR ve 4. a 12. týdnu následuje 12týdenní léčba (PegINF a RB). Pokud je HCV RNA detekovatelná ve 4. a 12. týdnu terapie, pokračuje se do 36. týdne terapie PegINF + RB.
Všichni pacienti s jaterní cirhózou bez ohledu na detekovatelnou HCV PCR (hladiny detekčního limitu nebylo dosaženo) v týdnech 4 a 12 dostávají dalších 36 týdnů dvojkombinační léčbu (PegINF + RB).
U parciálních respondérů a non-respondérů po úvodní 12týdenní trojkombinační terapii (telaprevir + PegINF + RB) následuje 36 týdnů Peg INF + RB.(6) Ve studii REALIZE se výsledky, vyjádřené SVR, u relabujících pacientů pohybují mezi 83–88 %, v rozmezí 54–59 % u parciálních respondérů a 29–33 % u non-respondérů.(7) Nežádoucí účinky terapie telaprevirem jsou shrnuty v Tab. 5. Tab. 5 Nežádoucí účinky terapie telaprevirem • anémie 32 % • průjem 26 % • nauzea 39 % • anální pruritus 6 % • rash 55 %

Výskyt uváděn v procentech pacientů.

Vzhledem k poměrně častému výskytu nežádoucích účinků při terapii DAA by měla být tato léčba soustředěna do pracovišť se zkušeností s terapií chronické HCV infekce. Redukce dávky těchto léků během terapie není vhodná, neboť by se významně zvyšovala možnost vzniku rezistence viru.(8)

Závěr

Na základě ověřených dat lze konstatovat, že trojkombinační terapie při použití PegINF, RB a DAA přináší významný benefit pro pacienty, u kterých předchozí dvojkombinační terapie selhala, a to především pro relabující pacienty a pacienty s parciální virologickou odpovědí. Pacienti s jaterní cirhózou mají výrazně nižší úspěšnost léčby ve všech terapeutických režimech. Data, týkající se léčby DAA, jsou u těchto pacientů limitována.
Terapie chronické HCV infekce v současné době zaznamenává dynamický rozvoj. Objevují nové terapeutické možnosti s novými vysoce účinnými léčivy (inhibitory virové NS5B nukleotidové polymerázy – sofosbuvir), s možností zvýšit SVR na kvalitativně jinou hladinu (až 90 %). Tyto nové terapeutické přístupy (včetně individualizace terapie, zahrnující i „bezinterferonové“ režimy), v kombinaci s aktivním vyhledáváním HCV infekce v populaci, připravují cestu k významnému potlačení prevalence HCV v celosvětové populaci.

Práce vznikla za podpory projektu MZ ČR – RVO VFN64165. St. E.
Prohlášení: v souvislosti s tématem práce autor v posledních 12 měsících nespolupracoval s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. EASL. Clinical Practice guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol, 2014, 60, p. 392–420.
2. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Guidelines. Česká hepatologická společnost JEP, http://www. ces-hep.cz/guidelines.
3. VICTRELIS. Souhrn údajů o přípravku. http://www.msd.cz/tinymce/uploaded/ pribalove-h-letaky/victrelis/spc/victrelis_21.3.2012_spc.pdf.
4. BACON, BR., GORDON, SC., LAWITZ, E., et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med, 2011, 364, p. 1207–1217.
5. FLAMM, SL., LAWITZ, E., JACOBSON, I., et al. Boceprevir with peginterferon alfa-2a-ribavirin is effective for previously treated chronic hepatitis C genotype 1 infection. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11, p. 81–87.
6. INCIVO. Souhrn údajů o přípravku. http://www.sukl.cz/modules.
7. ZEUZEM, S., ANDREONE, P., POL, S., et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med, 2011, 364, p. 2417–2428.
8. URBÁNEK, P. Optimální léčba chronické HCV infekce s použitím přímo působících virostatik. Remedia, 2013, 23, s. 1–7.
e-mail: krechler@vfn.cz

O autorovi| MUDr. Tomáš Krechler, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie

Ohodnoťte tento článek!