Léčba diabetického makulárního edému blokátory vaskulárního endotelového růstového faktoru

Souhrn

Diabetický makulární edém a diabetická retinopatie jsou nejčastější příčinou výrazné ztráty zraku u pracující populace ve vyspělých zemích. Řada klinických studií prokázala zlepšení nejlépe korigované zrakové ostrosti a ústup makulárního edému při léčbě blokátory vaskulárního endotelového růstového faktoru. Určitým omezením léčby je nutnost opakované intravitreální aplikace, jejíž potřeba se však v čase postupně snižuje při zachování získaného zlepšení zraku. Vzhledem k prokázané účinnosti a dobré snášenlivosti s minimem vedlejších nežádoucích účinků je léčba blokátory vaskulárního endotelového růstového faktoru lékem první volby v případě diabetického makulárního edému postižením centra sítnice a následným zhoršením zraku. Základním předpokladem úspěšnosti léčby je kompenzace cukrovky, krevního tlaku a dyslipidémie.

Klíčová slova diabetický makulární edém • ranibizumab • aflibercept • bevacizumab • blokátory VEGF Summary

Studnicka, J. Treatment of diabetic macular oedema with blockers of vascular endothelium growth factor Diabetic macular oedema (DME) and diabetic retinopathy are the most common causes for significant loss of eyesight in the working population in developed countries. Numerous studies have showed improved of clarity of eyesight and retraction of macular oedema when the patients were treated with blockers of vascular endothelium growth factor (VEGF). The necessity of repeated intravitreal application represents a certain limitation for the treatment, its need however decreases with time, with the eyesight improvement remaining preserved. Due to its proven efficacy and the fact that it is well tolerated and has very few adverse effects, the VEGF blocker treatment is the first choice of therapy in cases of DME with damage to the centre of the retina that causes worsened eyesight. In order for the therapy to be successful, diabetes, blood pressure and dyslipidaemia all need to be well compensated and under control.

Key words diabetic macular oedema • ranibizumab • aflibercept • bvacizumab • VEGF blockers Diabetický makulární edém (DME) a diabetická retinopatie jsou nejčastější příčinou výrazného zhoršení zraku u pracujících lidí ve vyspělých zemích.(1) Rizikovými faktory pro rozvoj diabetické retinopatie a DME jsou trvání a typ diabetu, arteriální hypertenze, neuspokojivá kompenzace cukrovky, přítomnost makroanebo mikroalbuminurie, zvýšená hladina cholesterolu a těhotenství.(2) V současné době se v léčbě DME stále více používají intravitreálně aplikované blokátory vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF). Jejich efekt byl prokázán u difúzního i fokálního edému. Podle výsledku řady klinických studií lze dosáhnout zlepšení zrakové ostrosti i v případě chronického DME, maximální efektivity je však dosaženo při včasném zahájení léčby. Určitým omezením léčby je nutnost opakované intravitreální aplikace, jejíž potřeba se však v čase postupně snižuje při zachování získaného zlepšení zraku.

Léčba blokátory VEGF

VEGF je homodimerický glykoprotein s proti sobě postavenými monomery. V současné době je známo u savců pět podtypů VEGF: VEGF A, B, C, D a P1GF (placental growth factor). V procesech, které jsou podstatou některých očních onemocnění, se uplatňuje především VEGF A, méně často PlGF.(3, 4, 5) Faktory ovlivňující hladinu VEGF u DME vyplývají z mikrovaskulárních abnormalit na podkladě chronické hyperglykémie. Snížení průtoku v sítnicovém řečišti vede k ischémii vnitřních vrstev sítnice a následnému zvýšenému uvolňování VEGF, dalším důvodem jeho vyšší exprese je zesílení bazální membrány, úbytek pericytů a poškození endotelových buněk.(6, 7) VEGF se váže na povrch endoteliálních buněk přes receptory VEGFR1 a VEGFR2 (Obr. 1). Zvýšená vazba na endoteliální buňky má za následek angiogenezi, lymfangiogenezi a produkci cytokinů a proteáz (interleukin-2, granulocyte macrophage colony stimulating factor).(8) VEGF hraje roli ve vývoji i udržení funkce cévního řečiště. Zvyšuje vaskulární permeabilitu, účastní se inhibice trombogeneze, zvyšuje produkci cytokinů, inhibuje apoptózu a má prozánětlivý efekt.(9, 10) Blokátory VEGF brání různými způsoby jeho vazbě na příslušné receptory vaskulárních endotelových buněk (Obr. 2).

Ranibizumab

Neselektivním blokátorem VEGF A je ranibizumab (Lucentis®, Novartis Pharma AG). Jedná se o rekombinantní, humanizovanou monoklonální protilátku o velikosti 48 kDa. Díky odstranění původní Fc (fragment crystallizable) části protilátky má sníženou imunogenicitu a cytotoxicitu. Malá velikost molekuly ranibizumabu umožňuje po intravitreální

aplikaci jeho snadnou prostupnost přes sítnici k cílovému receptoru endotelové buňky.
Základní klinickou studií, která měla zjistit účinnost a bezpečnost ranibizumabu u DME, byla studie RESOLVE. Celkem 151 pacientů s DM 1. a 2. typu bylo randomizováno do tří skupin, z nichž ve dvou skupinách bylo primárně podáváno 0,3 mg ranibizumabu a 0,5 mg ranibizumabu. Třetí skupina byla kontrolní s placebem. Pacienti obdrželi počáteční tři injekce ranibizumabu po měsíci, každá

další injekce pak byla indikována při splnění příslušných kritérií. Pokud byl dávkovací interval delší než 45 dní, pacienti

obdrželi vždy nižší dávku příslušnou pro danou studijní skupinu.
Ve skupině pacientů léčených ranibizumabem se průměrná nejlépe korigovaná zraková ostrost (NKZO) po roční léčbě zlepšila o 10,3 ± 9,1 písmena, celkem 60,8 % pacientů dosáhlo zlepšení o ? 10 písmen ETDRS optotypů. Průměrná centrální retinální tloušťka (CRT) poklesla o 194,2 µm. V kontrolní skupině průměrná NKZO klesla o 1,4 ± 14,2 písmena, zlepšení o ? 10 písmen zaznamenalo 18,4 % pacientů. Průměrná CRT klesla o 48,4 µm. Ve skupině pacientů léčených ranibizumabem bylo podáno průměrně 10,2 ± 2,5 injekce, zdvojené dávky bylo použito v 68,6 % případů. Záchranná léčba laserem byla použita výrazně častěji v kontrolní skupině (34,7 %) než ve skupině léčené ranibizumabem (4,9 %). Ve skupině pacientů léčených ranibizumabem byl zaznamenán jeden případ infarktu myokardu a dva případy endoftalmitidy, které vedly k přerušení léčby.(11)

V klinické studii Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net), protokol I, byl zjišťován efekt 0,5 mg ranibizumabu v kombinaci s ošetřením makuly laserem, efekt samotného ošetření makuly laserem a efekt intravitreální aplikace 4 mg triamcinolonu v kombinaci s ošetřením makuly laserem. V 52 centrech USA bylo do studie zařazeno 854 očí celkem 691 diabetiků 1. a 2. typu s DME. Výslednou NKZO a CRT ukazuje Tab. 1. Ve skupině pacientů léčených ranibizumabem a časným laserem (3–10 dní po injekci) bylo v prvním roce podáno osm injekcí a provedena dvě ošetření makuly laserem. V druhém roce léčby byly podány dvě injekce. Ve skupině s ranibizumabem a opožděným laserem (? 24 týdnů po injekci) to bylo devět injekcí v prvním roce a v druhém roce tři injekce. Ve skupině očí léčených triamcinolonem a časným laserem byly v prvním roce podány tři injekce triamcinolonu a provedena dvě ošetření laserem a ve druhém roce byly podány čtyři injekce triamcinolonu. Ve skupině pacientů bez intravitreální léčby byla provedena v prvním roce tři ošetření makuly laserem.
Během dvou let sledování byly dokumentovány tři případy endoftalmitidy spojené s intravitreální injekcí ranibizumabu, což při 3973 injekcích ranibizumabu znamená 0,08% výskyt. V případě aplikace triamcinolonu byla zaznamenána jedna endoftalmitida, což při celkovém počtu 685 injekcí triamcinolonu znamená 0,5% výskyt. V případě léčby triamcinolonem byla zaznamenána u 50 % pacientů elevace nitroočního tlaku (NT) > 10 torr během dvou let klinické studie a 59 % nemocných muselo podstoupit operaci katarakty. Nebyl zaznamenán rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod mezi skupinami.(12, 13) Vzhledem k dvouletým výsledkům, které prokázaly významnější efekt ranibizumabu v kombinaci s laserem oproti samotnému laseru či triamcinolonu, bylo další hodnocení zaměřeno pouze na pacienty s ranibizumabem. Pacientům z ostatních dvou skupin byla nabídnuta léčba ranibizumabem. Průměrná NKZO se za tři roky sledování zlepšila ve skupině s ranibizumabem a časným laserem o 7 ± 12 písmen, za pět let sledování pak o 8 ± 13 písmen. Ve skupině s ranibizumabem a opožděným laserem bylo zlepšení NKZO za tři roky o 10 ± 11 písmen, za pět let o 10 ± 13 písmen. CRT klesla v první skupině za tři roky o 152 ± 165 µm, ve druhé skupině pak o 174 ± 139 µm. V pětiletém sledování nebyl rozdíl v poklesu CRT mezi oběma skupinami významný. Medián injekcí ranibizumabu v průběhu tříletého sledování byl v první skupině 12 injekcí, při jedné injekci v třetím roce léčby, a 15 injekcí za tři roky ve druhé skupině s dvěma injekcemi ve třetím roce léčby. Celkový počet injekcí v průběhu pětiletého sledování byl v první skupině 13 injekcí a ve druhé skupině 17 injekcí, což znamená, že 62 % očí první skupiny a 52 % očí druhé skupiny nedostalo v pátém roce léčby žádnou injekci ranibizumabu. Během pětiletého sledování byla v první skupině aplikována průměrně tři laserová ošetření DME, v druhé skupině 56 % očí nemělo laserové ošetření vůbec.(12, 13) Klinická studie RESTORE hodnotila účinek 0,5 mg ranibizumabu a kombinace 0,5 mg ranibizumabu a laserového ošetření makuly ve srovnání se samotným ošetřením makuly laserem u pacientů s DME. Celkem bylo hodnoceno 345 pacientů ze 73 center (10 evropských zemí, Turecko, Kanada a Austrálie). Většina pacientů (přes 80 %) mělo DM 2. typu s průměrnou dobou trvání 12,93–15,23 roku. Doba trvání DME se pohybovala mezi 1,58–1,99 roku. Roční výsledky NKZO a CRT v jednotlivých skupinách ukazuje Tab. 2. Ve skupině pacientů léčených pouze ranibizumabem bylo podáno průměrně sedm injekcí, ve skupině s kombinovanou léčbou pak 6,8 injekce. Ve skupině léčených pouze laserem bylo provedeno průměrně 2,1 laserového sezení. Nebyla zjištěna žádná endoftalmitida v průběhu celé klinické studie.(14) Klinická studie RESTORE byla prodloužena na další dva roky, ve kterých pacienti ze všech tří předchozích skupin byli léčení ranibizumabem 0,5 mg za stejných podmínek jako pacienti léčení ranibizumabem v prvním roce studie. Všem pacientům mohlo být doporučeno laserové ošetření makuly při splnění ETDRS doporučení. Pacienti léčení v prvním roce pouze ranibizumabem získali na konci třetího roku 8 ± 1,11 písmena, pacienti s kombinovanou léčbou v prvním roce získali na konci třetího roku 6,7 ± 1,05 písmena a pacienti léčení v prvním roce pouze laserem získali v třetím roce 6 ± 1,09 písmena. K dosaženým výsledkům bylo zapotřebí v první skupině podat během tří let průměrně 14,2 injekce, v druhé skupině 13,5 injekce a ve třetí skupině 6,5 injekce (ranibizumab byl podáván mezi 12.–35. měsícem).(15) Klinické studie RISE a RIDE zjišťovaly účinnost měsíčně podávaného ranibizumabu 0,3 mg a 0,5 mg ve srovnání s placebem. Obě paralelní studie probíhaly pouze v centrech USA a Jižní Ameriky u 377 pacientů (studie RISE) a 382 pacientů (studie RIDE) s DM 1. a 2. typu. Průměrná doba trvání DME se pohybovala ve studii RISE od 2,1 do 2,3 roku, ve studii RIDE od 1,6–2,4 roku. Dvouleté výsledky ukazuje Tab. 3. Vzhledem k měsíční aplikaci bylo podáno 24 injekcí ranibizumabu. Průměrný počet laserových ošetření makuly se pohyboval mezi 0,3–0,8 ve skupinách léčených ranibizumabem a 1,6–1,8 v kontrolních skupinách. Panretinální fotokoagulace byla provedena u 0,8–1,6 % pacientů léčených ranibizumabem a u 11–12,3 % pacientů kontrolních skupin.
Nejčastějším vážným nežádoucím účinkem v obou studiích bylo intravitreální krvácení, které nastalo u čtyř očí kontrolní skupiny a dvou očí léčených ranibizumabem ve studii RISE. Ve studii RIDE nastalo intravitreální krvácení u tří očí kontrolní skupiny. Z celkového počtu 10 584 intravitreálních injekcí obou studií byly zaznamenány celkem čtyři případy endoftalmitidy a tři případy traumatické katarakty.(16) Ve třetím roce byli pacienti z kontrolní skupiny obou studií léčeni měsíčně ranibizumabem 0,5 mg, ostatní dvě skupiny pokračovaly v nastavené léčbě. Průměrný zisk NKZO po třech letech měsíčního podávání ranibizumabu 0,3 mg byl v klinické studii RISE +14,2 písmena, ve studii RIDE +10,6 písmena. V případě ranibizumabu 0,5 mg to bylo +11 písmen resp. +11,4 písmena. V primárně kontrolních skupinách byl zaznamenán zisk +4,3 resp. +4,7 písmena po třech letech sledování a podávání ranibizumabu 0,5 mg měsíčně až ve třetím roce studie. Zisk ? 15 písmen ETDRS optotypů byl zjištěn ve studii RISE u pacientů léčených ranibizumabem 0,3 mg v 51,2 %, ranibizumabem 0,5 mg ve 41,6 % a v původně kontrolní skupině ve 22 %. Ve studii RIDE to bylo u 36,8 % resp. 40,2 % pacientů léčených ranibizumabem a u 19,2 % pacientů původně kontrolní skupiny. Pacienti léčení ranibizumabem obdrželi během tříletého sledování medián 34–35 injekcí, pacienti původně kontrolní skupiny pak 11 injekcí. Celkem 21,3–40,8 % pacientů léčených ranibizumabem mělo alespoň jedno ošetření makuly laserem. V případě kontrolní skupiny potřebovalo laserové ošetření makuly 72,3–74 % pacientů.(17) Výsledky účinnosti a bezpečnosti studií RISE a RIDE byly podnětem ke schválení měsíční aplikace 0,3 mg ranibizumabu v léčbě DME do běžné klinické praxe v USA od října 2012. V Evropě je schváleno použití 0,5 mg ranibizumabu v plně individuálním režimu, a to na základě výsledků registračních klinických studií RESOLVE a RESTORE.

Aflibercept

Dalším blokátorem VEGF schváleným pro léčbu DME je aflibercept (Eylea™, Regeneron and Bayer Healthcare), což je rekombinantní fúzní protein, který se skládá z částí receptorů VEGF 1 a 2 a Fc porce IgG1 (Obr. 3). Po intravitreálním podání působí svými receptory jako návnada pro VEGF A, B a placentární růstový faktor (PlGF) a tím zamezuje jejich působení na receptory endotelových buněk sítnicových a choroidálních cév.
Účinnost a bezpečnost intravitreálně aplikovaného afliberceptu v léčbě DME prokázaly dvě randomizované, klinické studie VISTA-DME a VIVID-DME. V klinické studii VISTA-DME, která probíhala v USA bylo hodnoceno 466 respondentů. Ve studii VIVID-DME, která probíhala v Evropě, Japonsku a v Austrálii, bylo celkem 406 pacientů s DM 1. typu nebo 2. typu s klinicky signifikantním DME. V obou studiích byli pacienti randomizováni do tří různých skupin v poměru 1 : 1 : 1. V první skupině pacientů byl aplikován aflibercept v dávce 2 mg každé čtyři týdny, ve druhé skupině byl aplikován aflibercept v dávce 2 mg každý osmý týden po pěti úvodních měsíčních aplikacích a ve třetí skupině bylo provedeno laserové ošetření DME na začátku hodnocení a dále od třetího měsíce sledování podle klinického nálezu.
Po uplynutí sledovací doby 52 týdnů bylo v klinické studii VISTA-DME zjištěno zlepšení průměrné NKZO v první skupině o 12,5 písmena, ve druhé skupině o 10,7 písmena.

Tento výsledek byl statisticky významně lepší oproti léčbě laserem, kde byl dosažen průměrný zisk 0,2 písmena. Zlepšení NKZO, které bylo definované jako zisk tří a více řádků ETDRS optotypů, bylo prokázáno u 41,6 % pacientů léčených měsíční aplikací afliberceptu 2 mg, u 31,1 % pacientů druhé skupiny s dvouměsíční aplikací po úvodní pětiměsíční nasycovací léčbě a u 7,8 % pacientů, kteří podstoupili ošetření laserem.
V klinické studii VIVID-DME byl prokázán v první skupině pacientů zisk průměrné NKZO 10,5 písmena, ve druhé skupině 10,7 písmena a ve třetí skupině 1,2 písmena. Zlepšení NKZO o tři a více řádků ETDRS optotypů bylo prokázáno u 32,4 % pacientů první skupiny, 33,3 % pacientů druhé skupiny a u 9,1 % pacientů třetí skupiny. V obou klinických studiích byl prokázán statisticky významný efekt na snížení CRT při podávání afliberceptu ve srovnání s ošetřením laserem. V klinické studii VISTA-DME byl zjištěn statisticky významný pokles CRT v prvních dvou skupinách léčených afliberceptem o 185,9 µm, resp. o 183,1 µm oproti skupině pacientů léčených laserem, kde byl dokumentován pokles CRT o 73,3 µm. Dosažené výsledky ve studii VIVID-DME byly podobné se snížením CRT o 195 µm, resp. o 192,4 µm v prvních dvou skupinách ve srovnání se skupinou pacientů ošetřených laserem, kde byl zjištěn pokles o 66,2 µm. Intravitreálně aplikovaný aflibercept byl velmi dobře tolerovaný. Výskyt očních a závažných celkových vedlejších účinků, včetně arteriálních tromboembolických příhod, byl ve všech skupinách obou klinických studií porovnatelný.(18) Porovnání účinnosti a bezpečnosti u očí s DME léčených afliberceptem 2 mg nebo bevacizumabem 1,25 mg nebo ranibizumabem 0,3 mg bylo zjišťováno v rámci T protokolu studie DRCR.net. Multicentrické studie se zúčastnilo celkem 660 pacientů s DM 1. nebo 2. typu, kteří byli léčeni v 89 centrech USA. Všichni pacienti byli randomizováni do tří skupin, ve všech skupinách byla léčba intravitreálními injekcemi účinné látky opakována po čtyřech týdnech, pokud bylo zjištěno zlepšení nebo zhoršení nálezu. Injekce nebyla aplikována, pokud byla NKZO ? 20/20 a nález na OCT byl v normě nebo od 24. týdne byly NKZO a nález na OCT stabilní po dvou po sobě následujících aplikacích. Pokud se NKZO nebo nález na OCT zhoršily, byla injekce podána znovu. Změna nálezu byla definována jako zlepšení nebo zhoršení NKZO o ? 5 písmen nebo ? 10 % CRT na OCT od poslední injekce.
Nejlepší výsledky při použitém dávkovacím schématu byly zjištěny po ročním sledování při léčbě afliberceptem s průměrným ziskem +13,3 písmena optotypů. Ve skupině pacientů léčených ranibizumabem byl zjištěn zisk +11,2 písmena,

u pacientů léčených bevacizumabem zisk +9,7 písmena. Výsledky léčby afliberceptem ve srovnání s léčbou bevacizumabem byly statisticky výrazně významné (p < 0,001), méně významné bylo srovnání mezi afliberceptem a ranibizumabem (p = 0,03). Výsledky byly odlišné u pacientů s lepší vstupní NKZO a horší NKZO. V podskupině se vstupní NKZO 20/32–20/40 byly zjištěny pouze statisticky nevýznamné rozdíly v dosažené NKZO mezi jednotlivými preparáty. V podskupině pacientů se vstupní NKZO 20/50 a horší byly prokázány statisticky významné rozdíly. Po roční léčbě afliberceptem byl zjištěn zisk +18,9 písmena, po léčbě ranibizumabem zisk +14,2 písmena a po léčbě bevacizumabem zisk +11,8 písmena. Výsledky léčby afliberceptem byly statisticky významné ve srovnání s léčbou ranibizumabem i bevacizumabem. Tyto funkční výsledky byly doprovázeny i výsledky anatomickými. Při léčbě afliberceptem byl zaznamenán pokles CRT o 169 µm, při léčbě ranibizumabem o 147 µm a při léčbě bevacizumabem o 101 µm. Pokles CRT po léčbě afliberceptem byl statisticky významný ve srovnání s léčbou bevacizumabem, stejně tak byl významný pokles CRT po léčbě ranibizumabem ve srovnání s léčbou bevacizumabem. Počet aplikací porovnávaných léčivých přípravků a indikace laserového ošetření makuly ukazuje Tab. 4.
Výskyt vybraných nežádoucích očních účinků ukazuje Tab. 5. Elevace nitrooční tenze byla u všech pacientů přechodná nebo zvládnutelná medikamentózní léčbou, žádný z pacientů nemusel podstoupit antiglaukomovou operaci. V Tab. 6 je přehled vybraných systémových nežádoucích účinků. Při následně provedené analýze byl zjištěn výskyt jakékoliv kardiovaskulární příhody v 19 % u pacientů léčených afliberceptem, v 16 % v případě léčby bevacizumabem a ve 26 % při léčbě ranibizumabem. Tento rozdíl byl statisticky významný pouze při porovnání ranibizumabu a bevacizumabu.(19)

Bevacizumab

Bevacizumab (Avastin®, F. Hoffmann-La Roche Ltd.) je humanizovaná monoklonální protilátka velikosti 149 kDa zaměřená proti VEGF-A. V roce 2004 byla v USA schválena Federal Drug Administration (FDA) pro léčbu metastáz kolorektálního karcinomu. V ČR je registrována k léčbě stejného onemocnění Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) od roku 2005. V současné době se používá v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky také k léčbě metastazující rakoviny prsu, neresekabilního pokročilého, metastazujícího nebo rekurentního nemalobuněčného karcinomu plic a pokročilé nebo metastazující rakoviny ledvin.
Vzhledem k jeho mechanismu účinku se od roku 2005 užívá v léčbě řady očních onemocnění. Použití bevacizumabu v očních indikacích v České republice se opírá o zákon č. 378/2007 Sb. – Zákon o léčivech. Podle § 8 odst. 4 tohoto zákona může ošetřující lékař použít registrovaný léčivý přípravek způsobem, který není v souladu se souhrnem údajů o přípravku, pokud není standardní léčivý přípravek distribuován nebo není v oběhu léčivý přípravek potřebných terapeutických vlastností. Tento způsob použití však musí být dostatečně odůvodněn vědeckými poznatky.
V prospektivní, randomizované, klinické studii BOLT byl porovnáván intravitreálně podávaný bevacizumab s laserovým ošetřením makuly u pacientů s DME a vstupní NKZO mezi 20/40–20/320. Po dvouletém sledování bylo zjištěno průměrné zlepšení NKZO u pacientů léčených bevacizumabem o +8,6 písmena, u pacientů léčených laserovým ošetřením makuly byl zjištěn průměrný pokles NKZO o 0,5 písmena. V první skupině bylo zjištěno 32 % pacientů se zlepšením ? 15 písmena, ve druhé skupině to byla pouze 4 % pacientů. Průměrná CRT poklesla v první skupině o 146 µm, ve druhé skupině pak o 118 µm. Během dvouletého sledování bylo podáno 13 injekcí bevacizumabu a provedeny čtyři laserové ošetření makuly.(20) Arevalo a kol. porovnávali ve skupině 139 očí s DME efekt léčby 1,25 mg bevacizumabu a 2,5 mg bevacizumabu. Za dva roky pozoroval porovnatelné zlepšení NKZO, v případě nižší dávky bylo zjištěno zlepšení NKZO ze vstupní průměrné hodnoty 20/150 na konečnou průměrnou hodnotu 20/75. V případě vyšší dávky bevacizumabu měli pacienti zlepšení NKZO ze vstupní hodnoty 20/168 na konečnou hodnotu 20/114 při průměrném počtu 5,8 injekce za dva roky léčby.(21)

Závěr

Léčba DME ranibizumabem je v současné době v České republice hrazená z veřejného zdravotního pojištění. V případě afliberceptu se stanovení úhrady očekává v dohledné době. Vzhledem k tomu, že se jedná o nákladnou a dlouhodobou léčbu, která vyžaduje vyškolený zdravotnický personál a specificky vybavená pracoviště, je směřována do specializovaných center. Úhrada ze systému veřejného zdravotního pojištění je limitována indikačním omezením úhrady, které přesně stanoví podmínky, za kterých lze tuto léčbu indikovat. Přesné znění podmínek je na stránkách SÚKL. Vzhledem k prokázané účinnosti a dobré snášenlivosti s minimem vedlejších nežádoucích účinků je léčba blokátory VEGF lékem první volby v případě DME s postižením centra sítnice a následným zhoršením zraku. V případě DME, kdy centrum sítnice není postižené nebo ještě nedošlo k zhoršení zraku, lze použít ošetření makuly laserem podle ETDRS doporučení.

Prohlášení: autor v posledních 12 měsících spolupracoval s firmami Bayer a Novartis. Tato spolupráce neměla žádný vliv na vznik článku.

Literatura

1. WILLIAMS, R., AIREY, M., BAXTER, H., et al. Epidemiology of diabetic retinopathy and macular oedema a systemetic review. Eye, 2004, 18, p. 963–983. 2. DODSON, PM. Diabetes and the Eye. In DODSON, PM. Diabetic retinopathy. Oxford : Oxford University Press, 2008, p. 33-44.
3. NEUFELD, G., COHEN, T., GENGRINOVITCH, S., et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J, 1999, 13, p. 9–22.
4. ROBINSON, CJ., STRINGER, SE. The splice variants of vascular endothelial growth factor (VEGF) and their receptors. J Cell Sci, 2001, 114, p. 853–865.
5. SHIMA, DT., GOUGOS, A., MILLER, JW., et al. Cloning and mRNA expression of vascular endothelial growth factor in ischemic retinas of Macaca fascicularis. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1996, 37, p. 1334–1334.
6. BOYER, DS., HOPKINS, JJ., SOROF, J., et al. Antivascular Endothelial Growth Factor Therapy for Diabetic Macular Edema. Ther Adv in Endo and Metab, 2013, 4, p. 151–169.
7. WITMER, AN., VRENSEN, GF., Van NOORDEN, CJ., et al. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease. Prog Retin Eye Res, 2003, 22, p. 1–29.
8. FERRARI, N., GERBER, HP., LeCOUTER, J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med, 2003, 9, p. 669–676.
9. QAUM, T., XU, Q., JOUSSEN, AM., et al. VEGF-initiated blood-retinal barrier breakdown in early diabetes. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2001, 42, p. 2408–2413. 10. TAKAHASHI, H., SHIBUYA, M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond), 2005, 109, p. 227–241.
11. MASSIN, P., BANDELLO, F., GARWEG, JG.. et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study. Diabetes Care, 2010, 33, p. 2399–2340.
12. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network; ELMAN, MJ., AIELLO, LP., et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology, 2010, 117, p. 1064–1077.
13. ELMAN, MJ., BRESSLER, NM., QIN, H., et al. Expanded 2-year follow-up of ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology, 2011, 118, p. 609–614.
14. MITCHELL, P., BANDELLO, F., SCHMIDT-ERFURTH, U., et al. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. Ophthalmology, 2011, 118, p. 615–625.
15. SCHMIDT-ERFURTH, U., LANG, GE., HOLZ, FG., et al. Three-year outcomes of individualized ranibizumab treatment in patients with diabetic macular edema: the RESTORE extension study. Ophthalmology, 2014, 121, p. 1045–1053.
16. NGUYEN, QD., BROWN, DM., MARCUS, DM., et al. Ranibizumab for diabetic macular edema: results from 2 phase III randomized trials: RISE and RIDE. Ophthalmology, 2012, 119, p. 789–801.
17. BROWN, DM., NGUYEN, QD., MARCUS, DM., et al. Long-term outcomes of ranibizumab therapy for diabetic macular edema: the 36-month results from two phase III trials: RISE and RIDE. Ophthalmology, 2013, 120, p. 2013–2022.
18. KOROBELNIK, JF., DO, DV., SCHMIDT-ERFURTH, U., et al. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema. Ophthalmology, 2014, 121, p. 2247–2254.
19. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network; WELLS, JA., GLASSMAN, AR., et al. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med, 2015, 372, p. 1193–1203.
20. RAJENDRAM, R., FRASER-BELL, S., KAINES, A., et al. A 2-year prospective randomized controlled trial of intravitreal bevacizumab or laser therapy (BOLT) in the management of diabetic macular edema: 24-month data: report 3. Arch Ophthalmol, 2012, 130, p. 972–979. 21. AREVALO, JF., SANCHEZ, JG., WU, L., et al. Primary intravitreal bevacizumab for diffuse diabetic macular edema: the Pan-American Collaborative Retina Study Group at 24 months. Ophthalmology, 2009, 116, p. 1488–1497.

e-mail: jan.studnicka@fnhk.cz

O autorovi| Doc. MUDr. Jan Studnička, Ph. D.

Obr. 1 Vazba VEGF na receptor endotelové buňky (poskytnuto se souhlasem firmy Novartis)
Obr. 2 Blokáda vazby VEGF na receptor cévní endotelové buňky (poskytnuto se souhlasem firmy Novartis)
Tab. 1 DRCR.net studie protokol I: výsledné hodnoty NKZO a CRT v ročním a dvouletém sledování u pacientů po kombinované léčbě ošetření
Tab. 2 RESTORE studie: roční výsledné hodnoty NKZO a CRT u pacientů léčených intravitreálními aplikacemi ranibizumabu samostatně nebo v kombinaci s ošetřením makuly laserem ve srovnání se samostatným ošetřením makuly laserem
Tab. 3 RISE & RIDE studie: výsledné hodnoty NKZO a CRT po dvouletém sledování pacientů léčených dvěma různými dávkami ranibizumabu ve srovnání s kontrolní skupinou
Tab. 4 DRCR.net studie, protokol T: počet aplikací jednotlivých blokátorů VEGF a nutnost provedení laserového ošetření makuly po roce sledování
Tab. 5 DRCR.net studie, protokol T: četnost vybraných očních nežádoucích účinků zjištěných při léčbě blokátory VEGF v průběhu klinické studie
Obr. 3 Vychytání molekuly VEGF na vazebné domény receptoru VEGFR1 a VEGFR2, které jsou součástí molekuly afliberceptu (poskytnuto se souhlasem firmy Bayer)
Tab. 6 DRCR.net studie, protokol T: četnost vybraných systémových nežádoucích účinků zjištěných při léčbě blokátory VEGF v průběhu klinické studie

Ohodnoťte tento článek!