Léčba diabetu a kardiovaskulární riziko: konec jednoho dogmatu v léčbě diabetu 2. typu

SOUHRN

Moderní léčba diabetu je založena na několika principech, jejichž cílem je předejít cévním komplikacím, které zhoršují kvalitu života pacientů a zvyšují náklady na jejich léčbu. Jedním z principů je včasná identifikace rizikových pacientů, včasné zahájení individualizované antihyperglykemické léčby a udržení optimální kompenzace diabetu po co nejdelší dobu. Dalším principem léčby diabetu je důraz na její bezpečnost. Z tohoto důvodu jsou všechna moderní antidiabetika testována v kardiovaskulárně zaměřených studiích prováděných u rizikových skupin pacientů. Dosud máme k dispozici data podporující kardiovaskulární bezpečnost většiny antidiabetik založených na inkretinovém principu (inhibitorů dipeptidylpeptidázy 4 a agonistů receptoru pro GLP-1). Hned v první studii se zástupcem inhibitorů SGLT2 transportérů (navozujících terapeutickou glykosurii) empagliflozinem byla ve studii EMPA-REG OUTCOME pozorována statisticky i klinicky neočekávaně významná redukce kardiovaskulárního rizika, celkové mortality i výskytu srdečního selhání. Současná diabetologie tedy kromě tradiční dlouhodobé prevence mikrovaskulárních komplikací může u rizikových pacientů léčbou empagliflozinem v krátkodobém horizontu pozitivně ovlivnit i jejich morbiditu a mortalitu.

KLÍČOVÁ SLOVA

diabetes mellitus 2. typu • kardiovaskulární riziko • srdeční selhání • empagliflozin • EMPA-REG OUTCOME

SUMMARY

Prazny, M. Treatment of diabetes and cardiovascular risk: the end of a dogma in the treatment of type 2 diabetes Modern treatment of diabetes is based on several principles, which aim to prevent vascular complications impairing quality of life of diabetic patients and increasing the cost of their treatment. One of the principles is an early identification of high-risk patients, early initiation of individualized antihypeglycaemic therapy and long-term optimal diabetes control. Another principle of diabetes treatment is the emphasis on its safety. For this reason, all modern antidiabetic drugs are required to be tested in dedicated cardiovascular focused trials conducted in high risk diabetes populations. So far, we have the data supporting the cardiovascular safety of most of the antidiabetic agents based on the incretin action (dipeptidyl peptidase 4 inhibitors and GLP-1 receptor agonists). In the first study with a representative of the inhibitors of SGLT2 transporters (their mode of action is an induction of therapeutic glycosuria) empagliflozin, statistically and clinically significant reduction of cardiovascular risk (cardiovascular mortality, total mortality and the incidence of heart failure) was observed, quite unexpectably. A new emerging principle can now be applied in diabetology. Aside from the traditional long-term prevention of microvascular complications, the treatment with empagliflozin in patients at high cardiovasular risk can in a short-term positively affect their morbidity and mortality.

KEY WORDS

type 2 diabetes • cardiovascular risk • heart failure • empagliflozin • EMPA-REG OUTCOME Diabetes mellitus 2. typu je onemocnění, které je spojeno s vysokou kardiovaskulární morbiditou a mortalitou, ale také s rozvojem pozdních mikrovaskulárních komplikací, které snižují kvalitu života pacientů a výrazně zvyšují náklady na jejich léčbu.
Ve studiích UKPDS(1) a DCCT bylo prokázáno, že léčba hyperglykémie snižuje riziko pozdních mikrovaskulárních komplikací diabetu, nicméně riziko makrovaskulárních komplikací bylo ovlivněno jen v menší míře, pod hranicí statistické významnosti (jedinou výjimkou byl efekt metforminu u menší skupiny pacientů s vyšším BMI po ukončení intervenční části studie UKPDS(2) – také díky tomuto výsledku získal metformin primární postavení mezi antidiabetiky a je dodnes preferován jako lék první volby v léčbě diabetu 2. typu). Proto je (nebo správněji donedávna bylo) primárním cílem léčby hyperglykémie oddálení nebo prevence rozvoje pozdních mikrovaskulárních, orgánově specifických diabetických komplikací.
Situace se vyvinula až tak, že v souvislosti s léčbou diabetu se místy rozšířil zjednodušený názor, že chceme-li pozitivně ovlivnit přežití pacienta a snížit u něho riziko makrovaskulárních komplikací, nemá prakticky smysl hyperglykémii léčit, protože poklesu mortality se snáze dosáhne pomocí agresivní hypolipidemické léčby statiny a léčby hypertenze převážně ovlivněním renin-angiotenzinového systému. Tento názor byl v zásadě nesprávný již od samého počátku. Léčba hyperglykémie u pacientů s diabetem vždy významně snižovala výskyt mikrovaskulárních komplikací, což nejenže snižovalo náklady na jejich pozdější léčbu, ale zejména zvyšovalo kvalitu jejich života. Postupem času se také ukázalo, že s přispěním nekorigované hyperglykémie se aterosklerotické komplikace objevují dříve a mívají obvykle horší průběh. Za zmínku stojí i fakt, že u pacientů s pokročilou diabetickou nefropatií výrazně vzrůstá kardiovaskulární riziko a narůstá výskyt obtížně ovlivnitelné arteriální hypertenze.
Je tedy sice pravda, že agresivní léčbou hyperlipidémie a optimalizací krevního tlaku můžeme mortalitu u pacientů s diabetem 2. typu výrazně snížit, je ale také zároveň pravda, že správně vedená antidiabetická léčba ke snížení mortality a morbidity u těchto pacientů přispívá. Jedním z novějších poznatků moderní diabetologie je pozitivní efekt léčby hyperglykémie na makrovaskulární komplikace v dlouhodobém horizontu. S odstupem desítek let od zahájení studií DCCT a UKPDS se ukázalo, že pacienti léčení v průběhu studií po stránce hyperglykémie intenzívněji mají i po 10–20 letech od ukončení léčby a převedení na intenzifikovanější režimy významně nižší výskyt nejen mikrovaskulárních, ale i kardiovaskulárních komplikací.(3) To je vlastně dalším potvrzením současného principu léčby diabetu: vyhledat pacienta s diabetem co nejdříve, co nejdříve začít léčit, udržet uspokojivou kompenzaci diabetu po co nejdelší dobu za cenu použití časné kombinační léčby, časného nasazení inzulínu a adekvátní titrace jeho dávek. I tak však byly možnosti antidiabetické léčby po stránce ovlivnění kardiovaskulárního rizika donedávna velmi omezené – zejména kvůli faktu, že agresivní léčba diabetu byla při použití klasické triády metformin – sulfonylurea – inzulín spojena s vysokým rizikem hypoglykémií, které jednak bránily dosažení optimální kompenzace diabetu, jednak pravděpodobně zvyšovaly riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin přímým či nepřímým vlivem na myokard.

ANTIDIABETICKÁ LÉČBA DNES: PRIORITOU JE BEZPEČNOST PACIENTA

Zatímco bezpečnost metforminu a nízké riziko hypoglykémií spojené s jeho užíváním byly opakovaně potvrzeny v řadě studií, narůstají důkazy svědčící pro nepříznivý vliv sulfonylurey (kromě gliklazidu) na kardiovaskulární komplikace. V případě inzulínu je nutné vzít v úvahu fakt, že rizikovější může být zejména v intenzívnějších léčebných schématech (např. bazálbolus, ale i u premixovaných preparátů), pokud je léčba vedena agresivněji k neadekvátně nízkým glykemickým cílům, stanoveným bez ohledu na komplexní zdravotní stav pacienta, a pokud není bezpečnost léčby kontrolována kvalitním selfmonitoringem glykémií a pacient není důsledně edukován. K větší bezpečnosti léčby inzulínem v současnosti přispívají nové moderní inzulíny, zejména bazální inzulínová analoga s menší variabilitou účinku díky jejich vyrovnanějšímu a dlouhodobějšímu účinku, které vedou ke sníženému výskytu hypoglykémií.
V současnosti žijeme v éře, která by se dala nazvat zlatým věkem diabetologie. Prakticky každou dekádu se objevuje jedna nebo dvě zcela nové třídy antidiabetik. Není téměř rok, ve kterém by nebyla publikována nějaká velká zajímavá diabetologická studie, každoročně přichází do klinické praxe nové léky pro snižování hyperglykémie, modifikované inzulíny, nové lékové kombinace nebo technologické novinky. Diabetologie již nějaký čas není jednoduchý obor. Je skvělé, že v této době můžeme žít a pozorovat tak bouřlivý vývoj. I přes pokroky v antidiabetické léčbě a snahu o její individualizaci je totiž u některých pacientů obtížné bezpečně dosáhnout uspokojivé kompenzace diabetu, a není to dáno jen jejich nespoluprací při léčbě – i když ta je samozřejmě i dnes, možná ještě více než jindy, pro dosažení uspokojivých výsledků nezbytná.
Proto vítáme nové léky, které cílí na další z mnoha patogenetických mechanismů podílejících se na hyperglykémii. Moderní léky pro léčbu hyperglykémie musí dnes v první řadě prokázat svou kardiovaskulární bezpečnost. Tento princip vychází ze starších pozorování, ve kterých některé léky sice snižovaly glykémii, ale zároveň prokazatelně (sulfonylurea tolbutamid ve studii UGDP(4)), nebo spíše fiktivně (PPAR? agonista rosiglitazon v Nissenově metaanalýze(5)) zvyšovaly kardiovaskulární mortalitu. Jak už jsem se zmínil dříve, v současné době se stále vznáší stín nejistoty nad sulfonylureovými preparáty (snad s výjimkou gliklazidu testovaného ve studii ADVANCE), které mají díky vysokému riziku hypoglykémií potenciál škodit u rizikových, starších a kardiovaskulárně kompromitovaných pacientů. Protože léčba diabetu má dopad na obrovský počet pacientů a je u těchto pacientů po iniciaci vedena často i několik desítek let, regulační orgány (zejména americká FDA) zareagovaly zpřísněním hodnoticího procesu nových antidiabetik.

KARDIOVASKULÁRNÍ STUDIE V DIABETOLOGII

U každého nového léku (resp. u každé nové molekuly, protože a priori není předpokládána přítomnost class efektu) je proto nutné provést prospektivní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii trvající alespoň 1,5 roku, a to u populace pacientů s DM 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Standardní terapie se porovnává buď proti zkoumané látce, nebo placebu přidanému ke standardní terapii. Cílem těchto studií není prokázat efekt na kompenzaci diabetu, naopak, ta by měla být v obou větvích studie srovnatelná (a k tomu slouží možnost upravit antidiabetickou léčbu v obou větvích studie), ale základními sledovanými parametry jsou makrovaskulární příhody – infarkty myokardu, cévní mozkové příhody, kardiovaskulární smrt, nestabilní angina pectoris. Pacienti jsou léčeni na základě svého individuálního zdravotního stavu ke konkrétní hodnotě glykovaného hemoglobinu. Délka studie je dána počtem kardiovaskulárních příhod, který je vypočítán tak, aby studie měla dostatečnou statistickou sílu a její výsledky byly validní.
V současnosti již u inkretinových preparátů proběhly kardiovaskulární studie s DPP-4 inhibitory saxagliptinem (SAVORTIMI53(6)), alogliptinem (EXAMINE(7)), sitagliptinem (TECOS(8) – Obr. 1) a agonistou receptoru pro GLP-1 lixisenatidem (ELIXA(9)). Tyto studie prokázaly zcela neutrální efekt sledovaných léků na kardiovaskulární komplikace, jsou tedy kardiovaskulárně bezpečné (ačkoliv u saxagliptinu byl pozorován vyšší výskyt srdečního selhání, což je nutné dále zkoumat).
Studie se zástupcem nejnovější třídy antidiabetik, inhibitorem renálního glukózového transportéru SGLT 2 empagliflozinem (EMPA-REG OUTCOME), což je lék navozující terapeutickou glykosurii, byla zatím poslední v této řadě studií s kompletně zveřejněnými výsledky a zároveň první ze studií sledujících kardiovaskulární bezpečnost moderních antidiabetik, která prokázala příznivý efekt sledovaného léku na kardiovaskulární mortalitu. Zdá se však, že poslední nezůstane, protože zcela recentně byl oznámen taktéž pozitivní efekt liraglutidu na kardiovaskulární komplikace ve studii LEADER. Liraglutid je inkretinový lék, jde o injekčně aplikovaného agonistu receptoru pro GLP-1, jehož kardiovaskulární bezpečnost byla testována ve studii LEADER. V první informaci o výsledcích pětileté studie, ve které bylo zahrnuto přes 9000 osob s diabetem 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku, bylo prostřednictvím tiskové zprávy oznámeno, že byla splněna jak non-inferiorita, tak superiorita pro primární cíl (složený z kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody), což vedlo k významné redukci hlavních kardiovaskulárních příhod. Na zveřejnění podrobnějších výsledků studie LEADER si ovšem musíme počkat do června 2016 na kongres ADA v New Orleans. Zatím ale máme k dispozici kompletní výsledky studie EMPA-REG OUTCOME, co se v ní tedy vlastně odehrálo?

USPOŘÁDÁNÍ STUDIE EMPA-REG OUTCOME A CHARAKTERISTIKA STUDIJNÍ POPULACE

Studie EMPA-REG OUTCOME(10) je zatím poslední z řady kardiovaskulárních bezpečnostních prospektivních studií a její výsledky byly zveřejněny v září loňského roku na kongresu EASD ve Stockholmu. Celkem v ní bylo léčeno 7020 pacientů

s diabetem 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Ti byli rozděleni do třech skupin srovnatelných počtem pacientů, výchozí hodnotou HbA1C (8,1 % dle DCCT = přibližně 66 mmol/M), průměrným věkem (63 let) nebo průměrným BMI (30,7 kg/m2). V jedné větvi bylo podáváno ke standardní terapii placebo, ve druhé empagliflozin v dávce 10 mg a ve třetí větvi empagliflozin v dávce 25 mg. Skupiny byly srovnatelné i z pohledu antidiabetické léčby a léčby tradičních rizikových faktorů (Tab. 1). Za zmínku stojí, že studii dokončila naprostá většina pacientů (97,0 %) a u 99,2 % pacientů byl na konci studie znám jejich vitální stav. Průměrná doba sledování pacientů byla více než 3,1 roku v placebové větvi a 3,2 roku ve skupině pacientů, kteří užívali empagliflozin. Jde tedy o zatím nejdelší kardiovaskulárně zaměřenou studii se známými výsledky v diabetologii – ve druhé nejdelší podobné studii se sitagliptinem (TECOS) byli pacienti sledováni po průměrnou dobu 3,0 roku.

VÝSLEDKY STUDIE EMPA-REG OUTCOME

Jak bylo zmíněno výše, cílem studie nebylo prokázat efekt empagliflozinu na snížení glykémie ve srovnání s placebem, to již bylo prokázáno v předchozích studiích. Lékaři proto měli za úkol po ukončení třetího měsíce léčby upravovat antidiabetickou medikaci tak, aby bylo dosaženo cílové kompenzace (určené individuálně podle míry rizika jednotlivých pacientů). Intenzifikace terapie probíhala jak v placebové, tak v obou empagliflozinových větvích. Je jasné, že častěji bylo nutné upravovat terapii v placebové větvi, stejně jako v ostatních kardiovaskulárních studiích s antidiabetiky. Intenzifikace terapie probíhala nejčastěji pomocí inzulínu, DPP-4 inhibitorů a sulfonylurey. Nově zahájilo léčbu inzulínem v placebové větvi 11,5 % pacientů, DPP-4 inhibitorem 8,3 % a sulfonylureou 7,0 % pacientů (Tab. 2). Na konci studie byl rozdíl v HbA1C mezi placebem a empagliflozinem 0,24 % u dávky 10 mg a 0,36 % u dávky 25 mg. U pacientů léčených empagliflozinem došlo také ke statisticky významnému poklesu tělesné hmotnosti pacientů a ke snížení jejich krevního tlaku, aniž by byl současně pozorován vzestup jejich srdeční frekvence. Došlo k mírnému vzestupu LDL i HDL cholesterolu.

EFEKT EMPAGLIFLOZINU NA KARDIOVASKULÁRNÍ CÍLE

Riziko primárního složeného tříbodového cíle (smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda) bylo u pacientů, kteří užívali empagliflozin (mezi oběma dávkami empagliflozinu nebyl ve výsledcích statisticky významný rozdíl, proto mohly být obě větve analyzovány souhrnně) spolu se standardní antidiabetickou léčbou, statisticky významně nižší o 14 % (HR = 0,86; 95% CI 0,74–0,99; p = 0,04 pro superioritu). Superiority v primárním cíli bylo dosaženo především díky snížení rizika smrti z kardiovaskulárních příčin o 38 % ve skupině pacientů užívajících ke standardní terapii empagliflozin (Obr. 2).
Ve výskytu nefatálních infarktů myokardu a nefatálních cévních mozkových příhod nebyl statisticky významný rozdíl. Výskyt nefatálních infarktů myokardu byl numericky (nesignifikantně) nižší o 13 % (HR = 0,87; 95% CI 0,70–1,09; p = 0,2189). Souhrnný výskyt fatálních a nefatálních cévních mozkových příhod vyšel zcela srovnatelně s placebem.
Sledováno bylo i riziko hospitalizace pro srdeční selhání, které při léčbě empagliflozinem pokleslo o 35 % (HR = 0,65, 95% CI 0,50–0,85, p = 0,0017) ve srovnání s placebem. Celková mortalita se při užívání empagliflozinu snížila ve srovnání s placebem o 32 % (HR = 0,68; 95% CI 0,57–0,82; p < 0,0001).

DISKUSE K VÝSLEDKŮM STUDIE EMPA-REG OUTCOME

Výsledky studie EMPA-REG OUTCOME byly natolik překvapivé, že vyvolaly zcela oprávněnou diskusi v zahraničí i v České republice. Zejména se stále řeší mechanismus protektivního působení empagliflozinu. Zcela jistě se nejedná o ovlivnění aterosklerózy – k tomu pár týdnů nebo měsíců léčby nestačí. Léčba empagliflozinem je spojována hned s několika jevy, které mohou příznivě ovlivnit kardiovaskulární riziko. V průběhu klinických studií byl kromě snížení hyperglykémie pozorován také významný pokles krevního tlaku, tělesné hmotnosti (daný úbytkem tukové tkáně) a diuretický efekt. Nejvýznamnější úloha v redukci kardiovaskulárního rizika je přisuzována právě diuretickému efektu empagliflozinu, spíše se ale bude jednat o multifaktoriální nebo dosud neznámý mechanismus. Další často diskutovanou otázkou je možný efekt společný pro všechny glifloziny, tzv. class efekt. Ve skutečnosti se může jednat o class efekt, ale také nemusí, podobné případy jsme už v minulosti viděli u jiných lékových skupin (a zcela recentně u výše zmíněné studie ELIXA a LEADER, kde u zástupců jedné třídy byl pozorován zcela odlišný výsledek). Musíme počkat na s dalšími glifloziny, které by měly přinést výsledky studií více informací.

EMPA-REG OUTCOME A TITRACE ANTIDIABETIK V PLACEBOVÉ VĚTVI

Jednou z často diskutovaných teorií je i teoretická možnost, že ve skutečnosti je efekt empagliflozinu neutrální a větší počet sledovaných příhod v placebové větvi je způsoben nově zaváděnou antidiabetickou léčbou, navyšováním dávek inzulínu a zvyšováním dávek ostatních antidiabetik v placebové větvi. Tato teorie není založena na žádných důkazech a z výsledků studie EMPAREG OUTCOME ji nepodporuje nic kromě faktu, že v placebové snížené větvi byl opravdu počet kardiovaskulárních příhod zvýšený a při léčbě empagliflozinem snížený. Z mortalitního grafu je navíc zcela zřetelné, že k oddělování křivek mezi placebovou a empagliflozinovou větví začalo docházet velmi časně, již před započetím třetího měsíce léčby, tedy ještě dříve, než podle protokolu studie mohla být navyšována antidiabetická léčba. Navíc v placebové větvi nebylo pozorováno více hypoglykémií než u pacientů léčených empagliflozinem. Pozitivní výsledek studie EMPA-REG OUTCOME tedy nemohl být ovlivněn potenciálními nežádoucími účinky přídavné antidiabetické terapie v placebové větvi, což ostatně spolehlivě vyloučily i separátní analýzy rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů léčených inzulínem nebo sulfonylureou ve studii EMPA-REG OUTCOME

(kardiovaskulární riziko bylo při analýze senzitivity studie redukováno ve všech podskupinách pacientů srovnatelně, nezávisle na jejich přídatné léčbě – u pacientů léčených/ neléčených SU 36 vs. 39 %, NS, inzulínem 37 vs. 39 %, NS, a dokonce i diuretiky – 43 vs. 32 %, NS).

Ovšem i v případě, že by výše zmíněná alternativní teorie byla správná, musela by významným způsobem posunout pohled na empagliflozin pozitivním směrem. Stejným způsobem jako EMPA-REG OUTCOME bychom totiž museli přehodnotit výsledky ostatních kardiovaskulárně zaměřených studií s novými antidiabetiky. Všechna nová antidiabetika dosud vyšla v bezpečnostních kardiovaskulárních studiích non-inferiorně, tj. srovnatelně s placebem. I přes určité odlišnosti ve studovaných populacích v těchto studiích bychom museli pozorovat alespoň nějaký náznak zvýšeného rizika v placebových větvích – a ten pozorován nebyl. Výsledky těchto studií bychom proto mohli snadno a bez větší mentální gymnastiky interpretovat tak, že tyto nové léky jsou stejně škodlivé jako navýšení dávek SU a/nebo inzulínu v jejich placebových větvích. Empagliflozin by tak zůstal jediným bezpečným moderním antidiabetikem (i když časem by se k němu patrně přidal liraglutid). Navíc ve studii EMPA-REG OUTCOME mohly být k intenzifikaci antidiabetické léčby v placebové větvi na rozdíl od ostatních studií přidávány i gliptiny (dokonce jich bylo přidáno více než sulfonylureových preparátů) – a u nich nepředpokládáme zvýšené kardiovaskulární riziko, naopak o jejich bezpečnosti máme dat dostatek.

TEORETICKÉ DOPADY LÉČBY INZULÍNEM V PLACEBOVÉ VĚTVI STUDIE EMPA-REG OUTCOME

I z hlediska zvýšené titrace inzulínu v placebové větvi má zmíněná alternativní teorie mezery. Občas sice pozorujeme otoky dolních končetin po zahájení léčby inzulínem u pacientů s dekompenzovaným diabetem, tyto otoky ale naštěstí po několika týdnech mizí a inzulín není obecně spojován s retencí tekutin, která by mohla kardiovaskulární riziko zvýšit. Nelze ovšem vyloučit, že inzulín je podáván osobám se sklonem k retenci tekutin – to je naopak velmi pravděpodobné. Díky léčbě statiny pacienti žijí déle a dožívají se ve zvýšené míře srdečního selhání. Pokud mají zároveň diabetes, trvá u nich většinou déle a často progreduje natolik, že je nutné zahájit léčbu inzulínem. Těchto pacientů stále přibývá a srdeční selhání zůstává často nediagnostikované, zejména není-li doprovázeno klinicky významnými příznaky. Větší množství pacientů léčených inzulínem ve studii EMPA-REG OUTCOME je nejspíše ukazatelem jejich vysokého komplexního rizika včetně kardiovaskulárního.
Již v minulosti bylo popsáno, že inzulín má skutečně vliv na cévní stěnu a vede k vazodilataci.(11) Pokud ho podáváme pacientům s diabetem, kteří mají v souvislosti s hyperglykémií vazokonstrikci, mělo by vlastně dojít k normalizaci cévního tonu. Literární zdroje ale v současné době neposkytují odpověď na všechny podstatné otázky. Ve shodě s většinovým názorem odborníků se prozatím přikláním k názoru, že inzulín ani ve vyšších dávkách neškodí, pokud nezpůsobuje hypoglykémie (to ovšem nutně neznamená, že vždy ve vysokých dávkách dobře působí antihyperglykemicky). Jinou zajímavou (zatím spíše experimentální) otázkou je, jaké jsou důsledky zvýšené aktivace MAPK při hyperinzulinémii a jejich dopad na angiogenezi, případně další fyziologické procesy.(12)

VÝSKYT CÉVNÍCH MOZKOVÝCH PŘÍHOD JE VE STUDII EMPA-REG OUTCOME SROVNATELNÝ S PLACEBEM

Určité obavy z cévních mozkových příhod byly vyjadřovány již při uvedení gliflozinů do klinické praxe v souvislosti s možnými hemodynamickými dopady způsobenými osmotickou diurézou. Ve studii EMPA-REG OUTCOME došlo k mírnému zvýšení hematokritu (stále ovšem hluboce v mezích normy), který byl při zahájení studie také normální, ale spíše při dolní hranici normy, což by mohlo naznačovat určitou míru hemodiluce. Počet nefatálních mozkových příhod je ve studii EMPA-REG OUTCOME numericky (nikoliv statisticky významně) vyšší, což je nesprávně vytrhováno z kontextu a předkládáno jako rizikový signál. Chybná interpretace zvýšeného výskytu nefatálních mozkových příhod je dána pominutím další důležité informace, tj. že celkový počet mozkových příhod (fatálních i nefatálních dohromady) vyšel ve studii EMPA-REG OUTCOME zcela neutrálně – srovnatelně s placebem. Je tedy jasné, že výskyt fatálních cévních mozkových příhod byl snížený (opět statisticky nevýznamně). Léčba empagliflozinem tedy nevede ke zvýšenému riziku cévních mozkových příhod, a když už k nim dojde, pacienti léčení empagliflozinem je častěji přežijí. Navíc stojí za zmínku, že mozkové příhody, které se podílely na numericky vyšším výskytu CMP, se vyskytovaly až s dlouhým časovým odstupem od ukončení léčby empagliflozinem – medián doby od ukončení léčby k výskytu CMP byl přes 400 dnů, což souvislost s léčbou empagliflozinem výrazně zpochybňuje.

EMPAGLIFLOZIN NELZE V KLINICKÉ PRAXI NAHRADIT DIURETIKY

Možná nejdůležitější otázka, která se v souvislosti s výsledky studie EMPA-REG OUTCOME nabízí, je jednoduchá: můžeme pozitivní kardiovaskulární účinek empagliflozinu přisoudit převážně jeho diuretickému efektu a nemohli bychom stejného efektu dosáhnout levnějšími diuretiky? Zde je nutné vzít v úvahu několik hledisek. Za prvé není jasné, jestli se skutečně jedná o převážně diuretický efekt empagliflozinu. Za druhé diuretika nesnižují hyperglykémii, naopak většina jich glykémii zvyšuje a například u nediabetických osob vedou k časnější manifestaci diabetu. Stejně bychom je museli kombinovat s nějakou jinou, antidiabetickou léčbou, abychom dosáhli poklesu glykémie a pozitivně působili na mikrovaskulární komplikace. Za třetí z klinické praxe i ze studií dobře víme, jak často léčba diuretiky vede ke změnám v mineralogramu. Tyto změny mohou být potenciálně arytmogenní a kromě toho ovlivňují řadu dalších funkcí včetně kognitivních. Empagliflozin nevede ke změnám v koncentraci minerálů. I jako pouhé diuretikum by byl zřejmě bezpečnější. Za čtvrté, možná nejdůležitější připomínka: pro diuretika neexistují žádná data, která by doložila jejich pozitivní ovlivnění kardiovaskulární mortality. Léčba diuretiky vede k symptomatické úlevě – mizí otoky končetin a snižuje se dušnost. Proto jsou tak často používána v klinické praxi. Ačkoliv si to často neuvědomujeme, hlavními nositeli sníženého kardiovaskulárního rizika při léčbě srdečního selhání jsou léky ovlivňující osu renin-angiotenzin-aldosteron a betablokátory. Je nutné zdůraznit, že velká část pacientů (přes 40 %) dostávala ve studii EMPA-REG OUTCOME diuretika již při jejím zahájení, a přesto profitovala z léčby empagliflozinem podobně jako ti, co je v medikaci neměli (Obr. 3). A to je fakt, který rozhodně stojí za další výzkum – je totiž možné, že pozitivní výsledek studie EMPA-REG OUTCOME nakonec přece jen nebude způsoben navozením vyšší diurézy, ale jinými, možná dosud neznámými mechanismy. Nové poznatky o empagliflozinu se ostatně průběžně objevují, například se nyní diskutuje jeho překvapivě významný nefroprotektivní efekt.

ZÁVĚR

Závěrem diskuse, která bude téměř jistě ještě pokračovat, je nutné zdůraznit, že díky empagliflozinu mají diabetologové po velmi dlouhé době k dispozici lék, který nejen snižuje glykémii a glykovaný hemoglobin prakticky u všech pacientů s diabetem 2. typu s dostatečně zachovalou glomerulární filtrací, a to bez zvýšeného výskytu hypoglykémií, ale zároveň vede u kardiovaskulárně rizikových pacientů velmi rychle ke snížení jejich morbidity a mortality. Redukce kardiovaskulárního rizika empagliflozinem ve studii EMPA-REG OUTCOME je podobná jako při léčbě statiny na počátku hypolipidemické éry. Empagliflozin je dobře tolerován a je bezpečný i z hlediska dalších sledovaných parametrů. Ačkoliv přesný mechanismus protektivního kardiovaskulárního působení empagliflozinu zatím neznáme, jeho benefit pro pacienty s diabetem 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku byl jasně prokázán v dedikované kardiovaskulární bezpečnostní studii, zatím jako u jediné molekuly ze skupiny gliflozinů a z moderních antidiabetik vůbec. Můžeme doufat, že podobných léků bude v diabetologii přibývat. Staré dogma, že antidiabetická léčba nemůže příznivě ovlivnit kardiovaskulární prognózu pacientů s diabetem, již neplatí.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce deklaruje následující střet zájmů: Boehrinher Ingelheim (přednášková a konzultační činnost), Astra-Zeneca (konzultační činnost), Novo Nordisk (přednášková a konzultační činnost), Sanofi (přednášková a konzultační činnost). Literatura

1. Group UKPDS. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet, 1998, 352, p. 837–853.
2. TURNER, R. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 1998, 352, p. 854–865.
3. LIVINGSTONE, K., FISHER, M. Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC). Lessons for reducing cardiovascular risk in type 1 diabetes. Practical Diabetes International, 2007, 24, p. 102–106.
4. SALSBURG, DS. The UGDP study. JAMA, 1971, 218, p. 1704–1705.
5. NISSEN, SE., WOLSKI, K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. NEJM, 2007, 356, p. 2457–2471. 6. SCIRICA, BM., BHATT, DL., BRAUNWALD, E., et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. NEJM, 2013, 369, p. 1317–1326. 7. WHITE, WB., CANNON, CP., HELLER, SR., et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2013, 369, p. 1327–1335. 8. GREEN, JB., BETHEL, MA., ARMSTRONG, PW., et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373, p. 232–242. 9. PFEFFER, MA., CLAGGETT, B., DIAZ, R., DICKSTEIN, K., et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med, 2015, 373, p. 2247–2257.
10. ZINMAN, B., WANNER, C., LACHIN, JM., et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373, p. 2117–2128. 11. CLERK, LH., VINCENT, MA., LINDNER, JR., et al. The vasodilatory actions of insulin on resistance and terminal arterioles and their impact on muscle glucose uptake. Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 2004, 20, p. 3–12.
12. CERSOSIMO, E., DEFRONZO, RA. Insulin resistance and endothelial dysfunction: The road map to cardiovascular diseases. Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 2006, 22, p. 423–436.

Tab. 2 Antidiabetická terapie nově zahájená během studie
EMPA-REG OUTCOME
Placebo Empagliflozin
(N = 2333) (N = 4687)
Počet (%)
jakékoliv antidiabetikum 736 (31,5) 914 (19,5)
inzulín 268 (11,5) 273 (5,8)
DPP-4 inhibitor 193 (8,3) 263 (5,6)
sulfonylurea 164 (7,0) 176 (3,8)
metformin 112 (4,8) 172 (3,7)
thiazolidindiony 68 (2,9) 56 (1,2)
GLP-1 agonisté 57 (2,4) 65 (1,4)
Data u pacientů, kteří byli léčeni alespoň jednou dávkou studijní medikace. Obě
větve s empagliflozinem jsou analyzovány souhrnně.

Tab. 1 Antidiabetická léčba pacientů při vstupu do studie EMPA-REG OUTCOME
Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
(N = 2333) (N = 2345) (N = 2342)
metformin 1734 (74,3) 1729 (73,7) 1730 (73,9)
sulfonylurea 992 (42,5) 985 (42,0) 1029 (43,9)
thiazolidindiony 101 (4,3) 96 (4,1) 102 (4,4)
DPP-4 inhibitory 267 (11,4) 282 (12,0) 247 (10,5)
GLP-1 agonisté 70 (3,0) 68 (2,9) 58 (2,5)
inzulín 1135 (48,6) 1132 (48,3) 1120 (47,8)
medián denní dávky, IU** 52,0 52,5 54,0
monoterapie 691 (29,6) 704 (30,0) 676 (28,9)
dvojkombinace 1148 (49,2) 1110 (47,3) 1149 (49,1)
Data u pacientů, kteří byli léčeni alespoň jednou dávkou studijní medikace. Data jsou (N, %) u pacientů léčených ????1 dávkou studijní medikace. Medikace užívaná v monoterapii
nebo v kombinaci.

O autorovi| Doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph. D., FRCPE, Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika e-mail: mpra@lf1.cuni.cz

Obr. 1 Kumulativní výskyt primárního kardiovaskulárního ukazatele (složeného z kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální mozkové cévní příhody nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris) ve studii TECOS
Obr. 2 Kumulativní výskyt smrti z kardiovaskulárních příčin ve studii EMPA-REG OUTCOME
Obr. 3 Analýza výskytu hospitalizace pro srdeční selhání nebo smrti z kardiovaskulárních příčin v podskupinách pacientů rozdělených podle jejich vstupní charakteristiky ve studii EMPA-REG OUTCOME. Zařazeni byli pacienti léčení alespoň jednou dávkou studijní medikace.

Ohodnoťte tento článek!