Léčba dny a hyperurikémie

Souhrn

Prevalence hyperurikémie a dny v populaci narůstá. Základem diagnózy dnavé artritidy je průkaz krystalů natriumurátu v kloubním výpotku nebo tofu. V případě akutního záchvatu je nutný rychlý terapeutický zásah s podáním nesteroidních antirevmatik nebo kolchicinu, ve vyhrazených případech je možné podat glukokortikoidy. Biologická léčba canakinumabem je určena pro úzkou skupinu rezistentních případů. V prevenci akutních záchvatů se podává profylaktická léčba nízkou dávkou kolchicinu.
Dlouhodobá hypourikemická terapie se zahajuje vždy s odstupem od akutního záchvatu. K dosažení cílových hodnot hladiny kyseliny močové je nutná optimální spolupráce komplexně informovaného pacienta. Vedle dietních opatření patří mezi základní léky alopurinol, alternativu představuje febuxostat. Pozornost je třeba věnovat optimalizaci léčby asociovaných onemocnění. V případě asymptomatické hyperurikémie je farmakologická léčba opodstatněná při vysokém riziku orgánových komplikací.

Klíčová slova dna • hyperurikémie • kyselina močová • farmakoterapie

Kyselina močová (KM) je finálním metabolickým produktem degradace purinů. Tyto látky jsou základní stavební složkou nukleových kyselin a účastní se téměř všech biochemických pochodů v organismu. Hyperurikémie je definována jako zvýšení hladiny KM nad 420 µmol/l u mužů a 360 µmol/l u žen. Jedná se o běžnou biochemickou abnormalitu s odlišnou prevalencí v různých populacích. Příčiny vzniku hyperurikémie jsou značně heterogenní (Tab. 1), v 90 % případů je způsobena nadměrným příjmem purinů v potravě, sníženým vylučování KM ledvinami nebo kombinací těchto faktorů. Ve zbylých případech se jedná o endogenní nadprodukci KM. Pokud dosáhne zvýšení hladiny v tělních tekutinách nasycení nad určitý limit, může docházet k formování krystalů natriumurátu, které se převážně ukládají v periferních kloubech. Během asymptomatického období se krystaly formují především ve vnějších vrstvách kloubní chrupavky, v subchondrální kosti a fibrózní periartikulární tkáni, mohou být ale také klinicky detekovatelné jako subkutánní tofy, které můžeme nalézt nejčastěji v oblasti drobných ručních kloubů, olekranu, ušních boltců nebo Achillovy šlachy. Mezi rizikové faktory vedoucí k formování krystalů patří: mužské pohlaví, věk nad 40 let, zvýšený příjem potravy bohaté na puriny, obezita, genetické faktory, metabolický syndrom, hypertenze, poškození ledvin nebo léky snižující funkci ledvin. Za určité situace pak dojde u některých pacientů k uvolnění krystalů do kloubního prostoru s následným rozvojem zánětlivé odpovědi, klinicky se manifestující jako akutní dnavá artritida (Obr. 1). Přestože se projevy dny mohou vyskytnout u jedinců s hyperurikémií kdykoli v průběhu života, více než 2/3 pacientů zůstanou bez příznaků.(3) Dnavý záchvat se může vyskytnout během života pouze jednou, obvyklejší je však epizodický výskyt více záchvatů. Období mezi akutními atakami je označováno jako interkritická fáze. U neléčených pacientů se toto období může postupně zkracovat a dnavé záchvaty se vyskytují častěji. U 5–10% pacientů také dochází k rozvoji chronické dnavé artropatie s tvorbou tofů, která může vyústit v ireverzibilní morfologické a funkční postižení kloubů (Obr. 2). Dna je známa již od starověku. Prevalence dny se v posledních dekádách zvyšuje a ve vyspělých státech postihuje dna 1– 2 % dospělé populace.(1) S věkem výskyt onemocnění narůstá a u mužů ve věku 65 let dosahuje až 7 %. Dna tak patří mezi nejčastější artritidy. Muži jsou postiženi 2–7krát častěji než ženy, v klimakteriu se však již poměr postižení u obou pohlaví neliší. Pro diagnostiku dny je zásadní průkaz krystalů natriumurátu v kloubním výpotku nebo tofu. V polarizačním mikroskopu nacházíme negativně dvojlomné krystaly jehlicovitého tvaru. Alternativně lze použít vyšetření v elektronovém mikroskopu či chemický průkaz murexidovou zkouškou. V případě, kdy punkci výpotku nelze provést, můžeme diagnózu dny stanovit na základě splnění klinických kritérií (Tab. 2).(4)

Léčba akutní dny

Akutní dnavý záchvat je velice bolestivý stav postihující obvykle jeden, méně často dva či více kloubů. Akutní ataka může být vyprovokována řadou faktorů, např. dietní chybou, dehydratací, chirurgickým výkonem či infekcí. Dochází k uvolnění krystalů natriumurátu do synoviální tekutiny s následným vyvoláním silné zánětlivé reakce. Akutní dna postihuje nejčastěji kořenový kloub palce na noze, méně často hlezenní a kolenní kloub. Na kloubech horních končetin bývají akutní ataky málo časté, zpravidla se vyskytují při akutních vzplanutích chronického stadia onemocnění. Postižený kloub je typicky zarudlý, lesklý, palpačně se zvýšenou teplotou a silnou bolestivostí. Laboratorně bývá zvýšená sedimentace a hladina CRP. Je třeba zdůraznit, že až u 1/3 pacientů je v době akutního záchvatu hladina KM normální.
Cílem léčby akutního dnavého záchvatu je rychlá úleva od bolesti. Neléčený záchvat odezní samovolně obvykle během několika dnů až týdnů, v případě adekvátní léčby můžeme jeho trvání výrazně zkrátit. K dispozici máme několik druhů protizánětlivých léků s prokázaným účinkem. Patří mezi ně nesteroidní antirevmatika (NSA), kolchicin, systémově nebo intraartikulárně podávané glukokortikoidy (GK) a některé biologické léky.(5, 6) Terapii je nutné zahájit co nejdříve od vzniku obtíží. Z nefarmakologických postupů volíme obvykle znehybnění postiženého kloubu po dobu 1–2 dnů a aplikaci obkladů s ledem. Důležitý je dostatečný příjem tekutin a abstinence. Léčba se neliší při akutním vzplanutí onemocnění u pacientů s dnavými tofy. V případě výskytu diabetes mellitus, renální insuficience, závažného kardiovaskulárního nebo gastrointestinálního onemocnění je nutné tyto faktory před zahájením léčby zohlednit. V případě, že pacient užívá hypourikemickou léčbu, neměla by se při akutním záchvatu měnit frekvence ani dávka těchto léků. Tato léčba by také měla být nasazena vždy s odstupem alespoň 3–5 týdnů od akutního záchvatu. Pokud je zahájena předčasně, může zhoršit průběh stávajícího záchvatu nebo vyvolat záchvat nový. V nově publikované randomizované placebem kontrolované studii (7) však nebyl prokázán rozdíl v míře bolesti a frekvenci vzplanutí, pokud byl alopurinol nasazen spolu s profylaktickou léčbou kolchicinem s latencí 10 dnů od manifestace akutního záchvatu.
Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou při akutním záchvatu lékem první volby. Z široké palety neselektivních preparátů jsou dobré zkušenosti s naproxenem v dávce 500 mg 2krát denně nebo indometacinem 50 mg 3krát denně.(8, 9) Výhodou u těchto klasických preparátů jsou dlouhodobě prokázaná účinnost a snadná dostupnost pro pacienta. Ze selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2 je možno použít etorikoxib 120 mg 1krát denně(10) nebo celekoxib 400 mg 2krát denně.(11) Mezi jednotlivými NSA nejsou v účinnosti signifikantní rozdíly. Úvodní dávka NSA by měla být vysoká, při ústupu obtíží ji lze redukovat. V případě časného zahájení léčby, do 12–36 hodin od vzniku obtíží, trvá délka léčby NSA obvykle 5–7 dnů. Při krátkodobém podávání jsou nežádoucí účinky většinou málo časté, zahrnují obvykle gastrointestinální intoleranci nebo zhoršení renálních funkcí. V případě nutnosti prolongované terapie je u nemocných s vysokým rizikem gastrointestinálních komplikací indikováno preventivní podávání inhibitorů protonové pumpy, případně lze volit léčbu koxiby. Chronické podávání NSA je spojeno s vyšším rizikem infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a srdečního selhání. Přestože léčba těmito preparáty u akutní dny je krátkodobá, je třeba dbát zvýšené opatrnosti zvláště při přítomnosti kardiovaskulárního onemocnění.
Kolchicin představuje účinnou alternativu v případě kontraindikace nebo intolerance NSA, lze jej také použít při diagnostické nejasnosti, kdy příznivý efekt při léčbě kolchicinem podporuje diagnózu dny. Kolchicin je přirozený alkaloid z ocúnu podzimního, který má cytotoxické a protizánětlivé účinky. Inhibuje např. migraci leukocytů, fagocytózu a tvorbu některých leukotrienů. Přestože dosud nebyla provedena randomizovaná komparativní studie s ostatními dostupnými léky, je účinnost kolchicinu známa již staletí. Podobně jako v případě NSA je léčba nejúčinnější, pokud je zahájena do 12–24 hodin od začátku ataky. Existují různá dávkovácí schémata. V ČR jsou dostupné pouze tablety s obsahem 0,5 mg, lze proto využít například postupy EULAR, kdy je doporučená dávka 0,5 mg 3krát denně. (12) U nadpoloviční většiny nemocných nedojde k redukci bolesti během prvních 24 hodin, ale až v průběhu několika dalších dnů. V těchto případech je nutné pokračovat v redukované dávce (např. 0,5 mg denně), dokud nedojde k signifikantní klinické odpovědi. Léčbu je obvykle možno ukončit po 2–3 dnech Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální intolerance, především průjem, nauzea, vomitus a abdominální bolesti. Tyto účinky se vyskytují především při dříve doporučovaných vyšších dávkách. Při dlouhodobé léčbě se mohou dále vyskytnout nežádoucí účinky na CNS (malátnost, neuropatie, svalová slabost), ojediněle se můžeme setkat s poruchami krvetvorby, poruchou funkce ledvin a kožními alergickými reakcemi. Kontraindikace podání kolchicinu představují přecitlivělosti na přípravek, hepatopatie, renální insuficience, poruchy krvetvorby, gastrointestinální onemocnění v anamnéze, zhoršení kardiovaskulárních funkcí a polymorbidita. Lék nelze podávat gravidním a kojícím ženám. Opatrnost je nutná v případě současné léčby silnými inhibitory cytochromového systému P450, resp. jeho formy CYP3A4. Kolchicin tak například zvyšuje plazmatické hladiny a toxicitu cyklosporinu, klaritromycinu či ketokonazolu. Po dobu užívání kolchicinu je nutné tyto léky vysadit, případně podávat v redukované dávce. NSA (vyjma koxibů), chloramfenikol, cytostatika a některá laxativa naopak zvyšují toxicitu kolchicinu.
Intravenózní aplikaci kolchicinu nelze doporučit pro jeho vysokou toxicitu. V ČR navíc není tato léková forma dostupná. Glukokortikoidy (GK) lze alternativně použít, pokud nelze podat NSA nebo kolchicin, případně jsou-li tyto léky nefektivní. Můžeme je podat buď samostatně, nebo v kombinaci s výše uvedenými léky. Glukokortikoidy lze podat formou intraartikulární injekce nebo celkově. Při zvažování způsobu aplikace je nutné brát v potaz několik faktorů, např. počet a velikost postižených kloubů či zkušenost lékaře s kloubní aplikací. Intraartikulární injekce GK po předchozí punkci může být efektivní v případě postižení jednoho či dvou kloubů. Již samotná punkce často vede k úlevě snížením lokálního přetlaku způsobeného akutní synovitidou. Výhodou punkce je také možnost diagnostického vyšetření výpotku v polarizačním mikroskopu na přítomnost krystalů natriumurátu. Pro důkazy účinnosti intraartikulární aplikace GK sice existují pouze malé otevřené studie,(13) přesto je klinická zkušenost s touto léčbou obvykle pozitivní. K úlevě dochází rychle, často do 24 hodin od aplikace. Dávka GK se liší podle preparátu a velikosti postiženého kloubu. Například při aplikaci metylprednisolon acetátu se doporučuje aplikovat do velkých kloubů 20–80 mg, do středních kloubů 10–40 mg a do malých kloubů 4–10 mg. Podmínkou intraartikulárního podání GK je vyloučení infekční artritidy, která má podobný klinický obraz a může se také manifestovat souběžně s dnou. Je proto nutné odeslat výpotek na kultivační vyšetření. Celková léčba je možná v případě polyartikulárního postižení. Přestože existují omezené vědecké důkazy účinnosti této léčby, dobré klinické zkušenosti podporují jejich užití. Perorální GK zlepšují symptomy stejně účinně jako NSA.(14) Nejčastěji se užívá prednison v dávce 30–50 mg denně s pomalou detrakcí dávky a vysazením v průběhu 1–2 týdnů. Při rychlém snížení dávky či předčasném vysazení hrozí riziko rebound fenoménu s opětovným vzplanutím dnavého záchvatu, zvláště v případě častých atak a u pacientů bez profylaktické léčby. Nejčastější nežádoucí účinky krátkodobé léčby středními nebo vysokými dávkami GK zahrnují změny chování, hyperglykémii, vzestup krevního tlaku a retenci tekutin. Opatrnosti je třeba proto u nemocných se srdečním selháním, špatně kontrolovanou arteriální hypertenzí a diabetem. Pokud nelze podat GK výše uvedenými způsoby, můžeme volit parenterální aplikaci. Na našem pracovišti máme dobrou zkušenost s intramuskulární aplikací depotního betametasonu v jednorázové dávce 1–2 ml. a se zajištěným žilním vstupem je možná i krátkodobá intravenózní aplikace GK formou infúze.
Zvláštní situace při léčbě akutní dny. V případě antikoagulační léčby warfarinem je vzhledem k riziku lékových interakcí s NSA a vyššímu riziku závažných gastrointestinálních komplikací vhodnější užít jako lék první volby kolchicin nebo v indikovaných případech GK. Kloubní punkce je i při účinné antikoagulační léčbě bezpečně proveditelná. Systematické přehledy kontrolovaných studií dokazují, že výše uvedené postupy v léčbě akutní dny jsou efektivní i u starších pacientů.(15) Léčba je však limitována vysokou prevalencí komorbidit a polypragmazií s vyšším rizikem lékových interakcí. Zohlednit je nutné na věku závislé snížení renálních funkcí. U pacientů s terminálním renálním selháním nebo po transplantaci ledvin se zdá být nejvhodnější terapie GK. Pokud jsou zachovány zbytky renálních funkcí (např. nemocní s peritoneální dialýzou), je lépe se vyhnout podání NSA. U chronicky dialyzovaných pacientů lze léčbu NSA zvolit jako alternativní možnost terapie GK. V případě léčby kolchicinem hrozí zvýšené riziko toxicity, neboť při hemodialýze není vyloučen. Při rezistentním onemocnění je nutné přezkoumat adherenci pacienta k léčbě, a také vyloučit možnost chybného stanovení diagnózy. U nemocných s prolongovanými obtížemi, opožděným zahájením terapie nebo při selhání léčby kolchicinem lze zkusit prodlouženou léčbu NSA nebo terapii GK u těžších případů. Novou možností jsou biologické léky. Canakinumab je plně humánní dlouhodobě působící monoklonální protilátka proti interleukinu 1. Léčba může být efektivní v případě častých atak a u pacientů refrakterních k NSA a kolchicinu, nebo pokud jsou u nich tyto léky kontraindikovány. V randomizovaných studiích vykazoval canakinumab signifikantní redukci bolesti hodnocené pomocí vizuální analogové škály.(16, 17) V ČR je canakinumab schválen k symptomatické léčbě dospělých pacientů s častými záchvaty dnavé artritidy (nejméně tři záchvaty během předchozích 12 měsíců), u nichž jsou NSA a kolchicin kontraindikovány, nejsou tolerovány nebo neposkytují odpovídající léčebnou odpověď, a není vhodné opakované podávání GK. Lék se podává jednorázově formou subkutánní injekce v dávce 150 mg, a to co nejdříve po nástupu záchvatu. Při odpovědi na léčbu lze léčbu v případě potřeby zopakovat s minimálním odstupem tří měsíců. Mezi závažné nežádoucí účinky patří infekce, indukce neutropenie a trombocytopenie. Limitem léčby je především vysoká cena.

Léčba chronické dny

Při akutním vzplanutí je léčba prakticky totožná jako u akutního dnavého záchvatu, vzhledem k častějšímu polyartikulárnímu postižení se však více využívá celkové podávání glukokortikoidů. Vedle nutnosti dlouhodobých dietních a režimových opatření je chronická dna jednoznačnou indikací k zahájení dlouhodobé hypourikemické léčby.

HYPOURIKEMICKÁ LÉČBA

Při dlouhodobé léčbě je nesmírně důležitá spolupráce nemocného. Bylo prokázáno, že nemocní, kteří jsou plně informováni o povaze onemocnění a možnostech léčby, dosahují snáze cílových hodnot urikémie, dochází u nich k nižšímu výskytu vzplanutí a celkově se zlepšuje jejich kvalita života.(18) Základním pilířem léčby jsou u každého pacienta nefarmakologická opatření. Zvláště při nadváze a obezitě je vhodná redukce tělesné hmotnosti. (19) Dále je nutné omezit pití alkoholických nápojů, především piva a destilátů. Lze však tolerovat konzumaci malého množství vína.(20) Důležité je snížit příjem potravin s vysokým obsahem purinů (např. červeného masa a mořských plodů) a také omezit konzumaci ovoce a ovocných šťáv.(21) Výjimku však tvoří třešně a z nich vyrobené extrakty, které pravděpodobně díky vysokému obsahu protizánětlivě a antioxidačně působícího anthokyaninu snižují při pravidelné konzumaci frekvenci akutních záchvatů.(22) Vhodná je konzumace nízkotučných mléčných výrobků a zeleniny.(23) U pacientů se doporučuje neužívat potravinové doplňky bohaté na retinol, který zvyšuje hladinu KM. Přestože jsou dietní opatření velice důležitá, u většiny nemocných s dnou nestačí k potřebném snížení hladiny KM, a je proto nutná farmakologická léčba. Podle doporučení Evropské ligy proti revmatismu je cílovou hodnotou KM hladina 360 µmol/l a méně, kdy dochází k rozpuštění stávajících depozit urátů ve tkáních a zabraňuje se jejich dalšímu formování. V současnosti je hypourická léčba indikována v případě rekurentních atak, klinicky detekovatelných tofů, při kloubním poškození nebo nefrolitiáze.(24) Recentní studie s využitím kloubní ultrasonografie však ukazují, že k depozici urátových krystalů dochází u významného počtu dosud asymptomatických jedinců s hyperurikémií mnohem dříve a ve větším měřítku, než se dosud myslelo.(25, 26) V současnosti lze zvážit časnější zahájení léčby také u mladých pacientů nebo u těch se sníženou glomerulární filtrací.(27)

Urikostatika

Lékem volby v léčbě hyperurikémie jsou inhibitory xantinoxidázy (XO). Mechanismus jejich působení spočívá v redukci endogenní produkce KM inhibicí přeměny hypoxantinu na xantin a xantinu na kyselinu močovou.
Alopurinol je purinový analog, nespecifický kompetitivní inhibitor XO, jehož aktivní metabolit oxypurinol je přednostně vylučován ledvinami. Přestože dosud efekt alopurinolu nebyl potvrzen v placebem kontrolovaných studiích, je již desetiletí úspěšně využíván v klinické praxi. Alopurinol má široké dávkovací rozmezí od 100 do 900 mg denně. Na úvod se doporučuje začít s nejnižší dávkou, která se postupně titruje podle potřeby o 100 mg každý měsíc. Průměrná dávka nutná k dosažení cílové hodnoty hladiny KM byla v nedávno publikované observační studii 400 mg denně,(28) zatímco v praxi je již od prvních studií s alopurinolem v 60. letech předepisována dávka 300 mg denně. Tato diskrepance je způsobena postupnou změnou stravovacích návyků, nárůstem průměrné hmotnosti a hladiny KM v populaci. Alopurinol je obvykle dobře tolerován, nejčastější nežádoucí účinky zahrnují nauzeu, gastrointestinální poruchy, bolesti hlavy nebo kožní vyrážky. Vzácně může dojít k závažnému syndromu toxické reakce na lék se vznikem raše a/nebo eozinofilie se systémovými příznaky (DRESS – Drug Reaction or Eosinophila and Systemic Symptoms). U některých pacientů se kožní projevy manifestují až pod obrazem toxické epidermální nekrolýzy a Stevensova-Johnsonova syndromu, kdy průběh může být až u 1 pacientů letální.(29) K závažným kožním projevům obvykle dochází v prvních měsících od zahájení léčby. Mezi rizikové faktory patří prevalentní renální insuficience, léčba diuretiky, úvodní dávka 300 mg a – zvláště v asijských zemích – i genetická predispozice.
Fexubostat je vysoce specifický nepurinový inhitor XO, který je metabolizován převážně játry. Srovnávací studie s alopurinolem prokázaly lepší efekt febuxostatu v dávce 80 a 120 mg oproti 300 mg alopurinolu.(30, 31) Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinických studiích byly: elevace jaterních transamináz, průjem, nevolnost, bolesti hlavy a vyrážka. Byla také zaznamenána zvýšená četnost infarktů myokardu, cévních mozkových příhod a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Přestože je vzestup kardiovaskulárního rizika považován za nesignifikantní, Evropská léková agentura nedoporučuje zahajovat léčbu febuxostatem u pacientů s ICHS a srdečním selháním. Vzácně se mohou podobně jako u alopurinolu objevit závažné kožní reakce. Lék je možné podávat v případě lehké a středně těžké renální insuficience. Nevýhodou je vyšší cena a omezená možnost titrace. Léčba se zahajuje dávkou 80 mg denně a při nedostatečném efektu ji lze navýšit na 120 mg denně. Po zahájení léčby je nutné počítat se zvýšeným rizikem výskytu akutních dnavých záchvatů. Febuxostat je v ČR licencován k léčbě hyperurikémie u pacientů s chronickou tofózní dnavou artritidou, u kterých dosavadní léčba alopurinolem nevedla k dosažení cílové hladiny KM, a také v případech, kdy je alopurinol kontraindikován nebo není tolerován.

Urikosurika

Mechanismus účinku těchto léků spočívá v inhibici zpětného vstřebávání KM v proximálních tubulech ledvin, což vede ke zvýšení její exkrece. Zvýšená koncentrace KM v tubulech ledvin může vést ke vzniku urátových kamenů, proto by měli být nemocní instruováni ke zvýšenému příjmu tekutin. Mezi urikosurika patří benzbromaron (50–200 mg denně), probenecid

(250–500 mg 2krát denně) a sulfinpyrazon (200–800 mg denně). Limitaci jejich použití představuje přítomnost renální insuficience a urolitiázy, které jsou v případě probenecidu a sulfinpyrazonu kontraindikací léčby. V těchto situacích lze užít benzbromaron, jenž nelze použít pouze u těžšího stupně renální insuficience. Přestože se jedná o účinné a levné léky, nejsou v ČR i řadě dalších zemí dostupné.

Novější léčebné strategie

Na rozdíl od zvířat a baktérií chybí u lidí a vyšších primátů enzym urikáza, který konvertuje KM na vysoce solubilní alantoin. Peglotikáza je pegylovaná urikáza určená k léčbě refrakterních případů dny. Nevýhodu představuje nutnost podávání za hospitalizace, obvyklá dávka je 8 mg intravenózně každé dva týdny. Jedná se o lék s vysokou účinností na snížení hladiny KM a redukci dnavých tofů. Efekt léčby přetrvává řadu týdnů, ale postupně dojde u většiny nemocných k indukci protilátek, která vede ke snížení účinnosti.(32) Mezi závažné nežádoucí účinky patří anafylaktické a infúzní reakce, před podáním léku je proto doporučena premedikace glukokortikoidy a antihistaminiky. Zvažovat je třeba i vyšší kardiovaskulární riziko, opatrnost je nutná zvláště u pacientů se srdečním selháním. Léčba je vysoce nákladná a je vyhrazena jen pro úzkou skupinu pacientů. Rasburikáza se řadu let užívá ke snížení toxicity protinádorové léčby, zvláště v případě hematologických malignit s vysokou nádorovou zátěží a současným rizikem rychlého rozpadu tumoru po zahájení chemoterapie. Přestože tato léčba není primárně určena pro léčbu dny, lze ji teoreticky použít v případech refrakterní dny s renální insuficiencí.(33) Riziko opět představuje antigenicita, která je dokonce vyšší než u peglotikázy.

Experimentální hyposurická léčba

V současnosti probíhají klinické zkoušky s urikosuricky působící molekulou RDEA594 (lesinurad) a inhibitorem fosforylázy purinových nukleosidů BCX4208 (ulodesin).

Profylaktická léčba akutních vzplanutí

Riziko akutního vzplanutí je zvláště vysoké při snaze o rychlé a razantní snížení hladiny KM. Akuní ataky pak mohou postihovat několik kloubů, dokonce i klouby dosud nepostižené. Příčinou je nejspíše částečné rozpuštění krystalů s následným snadnějším uvolněním do kloubní dutiny. Pacient by proto měl být před zahájením léčby na zvýšené riziko častějších atak upozorněn, v opačném případě může při manifestaci záchvatů dojít ke snížené adherenci pacienta k léčbě. Evropská liga proti revmatismu doporučuje k profylaxi vzplanutí onemocnění podávání kolchicinu (obvykle v dávce 0,5 mg až 1 mg denně) nebo nízkou dávku NSA po dobu prvních několika měsíců. V placebem kontrované studii s profylaktickou dávkou kolchicinu po nasazení alopurinolu došlo v prvních šesti měsích k výraznému snížení počtu dnavých záchvatů.(34) Rilonacept a canakinumab vykazovaly v profylaxi záchvatů dny v některých studiích rovněž slibné výsledky, tato léčba však dosud není v této indikaci schválena.

Léčba komorbidit

Dna je asociována se zvýšeným příjmem alkoholu, obezitou, hypertenzí, hypertriglyceridémií, poruchou glukózové tolerance a poškozením ledvin. Zvláště hypertenze je u pacientů s dnou velmi častá, její výskyt se udává mezi 50–60 %. Při léčbě hypertenze u nemocných s hyperurikémií a dnou je vhodné vysadit diuretika a nahradit je alternativními léky. V observační studii bylo prokázáno, že losartan a blokátory kaciových receptorů snižovaly hladinu KM, zatímco betablokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory receptoru pro angiotenzin II (vyjma losartanu) měly opačný efekt.(35) Při léčbě hypertriglyceridémie je u nemocných s dnou v indikovaných případech možné zvážit terapii fenofibrátem, který vykazoval v placebem kontrolované studii mírný hypourikemický efekt.(36) V recentně publikované práci bylo podávání aspirinu v nízkých dávkách asociováno se zvýšeným rizikem dnavých záchvatů,(37) v případně indikované antiagregační léčby je proto u pacientů s dnou vhodné volit jiný lék.

Asymptomatická hyperurikémie

Rozhodnutí, zda zahájit farmakologickou léčbu u asymptomatických pacientů s hyperurikémií by mělo být založeno na individuálním zhodnocení rizika rozvoje možné dnavé artropatie, vzniku tofů, nefrolitiázy, chronické renální insuficience a akutní nefropatie. Stále více je diskutována otázka hyperurikémie ve vztahu ke kardiovaskulárním chorobám. Pokud přetrvává zvýšená hladina KM dlouhodobě, měl by být nemocný podrobněji vyšetřen včetně laboratorních testů k odhalení potenciálně ovlivnitelné příčiny (myeloproliferativní onemocnění, psoriáza, deficience vit. B12, preeklampsie nebo otrava olovem). Pokud je vyšetření negativní, doporučuje se zvláště u mladých mužů do 30 let věku a premenopauzálních žen doplnit 24hodinový sběr moče. Měření hladiny KM a clearance v takto odebraném vzorku u nemocných s normální funkcí ledvin odliší jedince s nadprodukcí či hypoexkrecí urátů. Za normální jsou považovány hodnoty 1,8–3,6 mmol/24 h. Hladiny pod 1,8 mmol/24 h hodnotíme jako poruchu exkrece urátů, hodnoty vyšší než 3,6 mmol/24 h svědčí pro nadprodukci.(38) Toto rozlišení pak může vést k provedení dalších specializovaných testů a je také přínosné při volbě léčebného postupu. Hyperurikémie a dna. Je prokázaný vztah mezi zvýšenou hladinou KM a dnou. Například ve studii sledující hladinu KM u 2046 dosud zdravých mužů během období 15 let byla roční incidence dny 4,9 % pro hladiny KM > 535 µmol/l a pouze 0,1 % pro hladiny KM < 416 µmol/l.(39) Sérové hladiny KM vyšší než 535 µmol/l tedy mají vysokou prediktivní hodnotu ve smyslu rozvoje dny, nicméně takové hodnoty se vyskytují u méně než 20 % pacientů. Rizikové faktory pro vznik akutní dnavé artritidy zahrnují nadměrnou konzumaci alkoholu (zvláště piva a destilátů), zvýšený příjem mořských plodů, užívání diuretik, hypertenzi a obezitu. Tyto faktory jsou často ovlivnitelné i bez nutnosti zahájení hypourikemické léčby.
Hyperurikémie ve vztahu ke kardiovaskulárním onemocněním. Přestože přibývají důkazy o možném vlivu hyperurikémie na rozvoj ateroklerózy,(40, 41) není tato otázka dosud jednoznačně vyřešena. Například v nedávno publikované populační studii nebyl prokázán vliv hladiny KM na rozvoj endoteliální dysfunkce.(42) Zvýšená hladina KM je sice součástí metabolického syndromu a bývá také často přítomna u nemocných s hypertenzí a srdečním selháním, zatím však nebylo prokázáno, že by samotná hyperurikémie byla kauzální příčinou těchto onemocnění. V některých zemích je léčba snižující hladinu KM doporučována u jedinců s asociovaným onemocněním, např. arteriální hypertenzí.(43) Podle systematického přehledu publikovaného v r. 2013 však zatím neexistuje dostatek důkazů, které by podporovaly u pacientů s hypertenzí zahájení hypourikemické

léčby.(44) Hyperurikémie a postižení ledvin. Nadměrná exkrece KM je asociována se zvýšeným rizikem vzniku urátových a kalcium oxalátových krystalů. V případě, že denní exkrece přesahuje hodnotu 6,5 µmol, dosahuje výskyt urolitiázy až 50 %. Přestože existuje asociace mez hyperurikémií, dnou a chronickým onemocněním ledvin,(45) je pokles ledvinových funkcí spojován s jinými rizikovými faktory. Perzistující hyperurikémie je považována za možnou, ale vzácnou příčinu pomalé progresivní formy chronického selhání ledvin, takzvané urátové nefropatie, při které depozita urátu v renálním intersticiu způsobují zánětlivou reakci s morfologickým progresivním poškozením ledvin. U těchto pacientů nacházíme často tofy, které bývají přítomny i v renálním parenchymu. Riziko pro vznik představují hladiny KM vyšší než 773 µmol/l u mužů a 595 µmol/l u žen.(46) Takto vysoké hladiny jsou však vzácné. Zvláštní situaci tvoří tzv. akutní urátová nefropatie, která vzniká při akutní nadprodukci urátů, především po zahájení chemoterapie u nádorových onemocnění. V těchto případech je nutná razantní hypourikemická léčba.

Závěr

Dna patří mezi nejčastější zánětlivé artritidy, přesto dosud není diagnosticko-terapeutický přístup v běžné praxi optimální. Základem pro diagnózu dny zůstává průkaz krystalů natriumurátu v kloubním výpotku nebo tofu. Pokud jej nelze provést, lze využít klinická kritéria. Základem přístupu k léčbě akutního dnavého záchvatu je co nejrychlejší zahájení léčby NSA nebo kolchicinem. Při dlouhodobé léčbě je nutná dobrá spolupráce pacienta. Snížení hladiny kyseliny močové musí být dostatečné, snahou je zabránit vývoji kloubních a renálních komplikací. Vedle dietních opatření je základem léčba alopurinolem, k dispozici je nově také účinný preparát febuxostat. V prevenci rekurentních záchvatů je po zahájení hypourikemické léčby nutné profylaktické podávání nízké dávky kolchinu. Pozornost je třeba věnovat asociovaným onemocněním, která zvyšují kardiovaskulární riziko.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících nespolupracoval s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. ANNEMANS, L., SPAEPEN, E., GASKIN, M., et al. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities and management in general practice 2000–2005. Ann Rheum Dis, 2008, 67, p. 960–966.
2. ZÁVADA, J., PAVELKA, K., Dnavá artritida. In PAVELKA, K. (Ed.), Revmatologie. Praha : Maxdorf, 2012, 1. vyd, s. 432–446.
3. CAMPION, EW., GLYNN, RJ., DeLABRY, LO. Asymptomatic hyperuricemia. Risk and consequences in the Normative Aging Study. Am J Med, 1987, 82, p. 421–426. 4. WALLACE, SL., ROBINSON, H., MASI, TA., et al. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout. Arthritis Rheum, 1977, 20, p. 895–900. 5. NEOGI, T. Clinical practice. Gout. N Engl J Med, 2011, 364, p. 443–452.
6. SUNDY, JS. Progress in the pharmacotherapy of gout. Curr Opin Rheumatol, 2010, 22, p. 188–193.
7. TAYLOR, T., MECCHELLA, J., LARSON, R., et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial. Am J Med, 2012, 125, p. 1126–1134.
8. MACCAGNO, A., GIORGIO, E., ROMANOWICZ, A., et al. Effectiveness of etodolac (‚Lodine‘) compared with naproxen in patients with acute gout. Curr Med Res Opin, 1991, 12, p. 423–429.
9. RUBIN, BR., BURTON, R., NAVARRA, S., et al. Efficacy and safety profile of treatment with etoricoxib 120 mg once daily compared with indomethacin 50 mg three times daily in acute gout: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum, 2004, 50, p. 598–606.
10. SCHUMACHER, HR., BOICE, JA., DAIKH, DI., et al. Randomised double blind trial of etoricoxib and indometacin in treatment of acute gouty arthritis. BMJ, 2002, 324, p. 1488–1492.
11. SCHUMACHER, HR., BERGER, MF., LI-YU, J., et al. Efficacy and tolerability of celecoxib in the treatment of acute gouty arthritis: a randomized controlled trial. J Rheumatol, 2012, 39, p. 1859–1866.
12. ZHANG, W., DOHERTY, M., PASCUAL, E., et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2006, 65, p. 1312–1324.
13. FERNANDÉZ, C., NOGUERA, R., GONZÁLEZ, JA., et al. Treatment of acute attacks of gout with a small dose of intraarticular triamcinolone acetonide. J Rheumatol, 1999, 26, p. 2285–2286.
14. JANSSENS, HJ., LUCASSEN, PL., VAN DE LAAR, FA., et al. Systemic corticosteroids for acute gout. Cochrane Database Syst Rev, 2008 Apr 16. doi: 10.1002/14651858. CD005521.pub2¨ 15. FRAVEL, MA., ERNST, ME. Management of gout in the older adult. Am J Geriatr Pharmacother, 2011, 9, p. 271–285.
16. SO, A., DE MEULEMEESTER, M., PIKHLAK, A., et al. Canakinumab for the treatment of acute flares in difficult-to-treat gouty arthritis: Results of a multicenter, phase II, dose-ranging study. Arthritis Rheum, 2010, 62, p. 3064–3376.
17. SCHLESINGER, N., ALTEN, RE., BARDIN, T., et al. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, active-controlled, double-blind trials and their initial extensions. Ann Rheum Dis, 2012, 71, p. 1839–1848.
18. REES, F., JENKINS, W., DOHERTY, M. Patients with gout adhere to curative treatment if informed appropriately: proof-of-concept observational study. Ann Rheum Dis, 2013, 72, p. 826–830.
19. CHOI, HK., ATKINSON, K., KARLSON, EW., et al. Obesity, weight change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men: the Health Professionals Follow-up Study. Arch Intern Med, 2005, 165, p. 742–748.
20. CHOI, HK., ATKINSON, K., KARLSON, EW., et al. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study. Lancet, 2004, 363, p. 1277–1281.
21. CHOI, HK., ATKINSON, K., KARLSON, EW., et al. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study. BMJ, 2008, 336, p. 309–312. 22. ZHANG, Y., NEOGI, T., CHEN, C., et al. Cherry consumption and decreased risk of recurrent gout attacks. Arthritis Rheum, 2012, 64, p. 4004–4011.
23. CHOI, HK., ATKINSON, K., KARLSON, EW., et al. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med, 2004, 350, p. 1093–1103. 24. ZHANG, W., DOHERTY, M., PASCUAL, E., et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2006, 65, p. 1312–1324. 25. De MIGUEL, E., PUIG, JG., CASTILLO, C., et al. Diagnosis of gout in patients with asymptomatic hyperuricaemia: a pilot ultrasound study. Ann Rheum Dis, 2012, 71, p. 157–158.
26. PINEDA, C., AMEZCUA-GUERRA, LM., SOLANO, C., et al. Joint and tendon subclinical involvement suggestive of gouty arthritis in asymptomatic hyperuricemia: an ultrasound controlled study. Arthritis Res Ther, 2011, 13, R4.
27. KELSEY, M., JORDAN, K., SNAITH, M., et al. British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology guideline for the management of gout. Rheumatology (Oxford), 2007, 46, p. 1372–1374.
28. REES, F., JENKINS, W., DOHERTY, M., et al. Patients with gout adhere to curative treatment if informed appropriately: proof-of-concept observational study. Ann Rheum Dis, 2013, 72, p. 826–830.
29. KIM, S., NEWCOMB, C., MARGOLIS, D., et al. Severe cutaneous reactions requiring hospitalization in allopurinol initiators: a population-based cohort study. Arthritis Care Res, 2013, 65, p. 578–584.
30. BECKER, M., SCHUMACHER, R., WORTMANN, R., et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med, 2005, 353, p. 2450–2461.
31. BECKER, M., SCHUMACHER, R., ESPINOZA, L., et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial. Arthritis Res Ther, 2010, 12, R63.
32. SUNDY, JS., BARAF, HS., YOOD, RA., et al. Efficacy and tolerability of pegloticase for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional treatment: two randomized controlled trials. JAMA, 2011, 306, p. 711–720.
33. RICHETTE, P., BRIERE, C., HOENEN-CLAVERT, V., et al. Rasburicase for tophaceous gout not treatable with allopurinol: an exploratory study. J Rheumatol, 2007, 34, p. 2093–2098.
34. BORSTAD, GC., BRYANT, LR., ABEL, MP., et al. Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol, 2004, 31, p. 2429–2432.
35. CHOI, HK., SORIANO, LC., ZHANG, Y., et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case-control study. BMJ, 2012, 344, d8190.
36. BASTOW, MD., DURRINGTON, PN., ISHOLA, M. Hypertriglyceridemia and hyperuricemia: effects of two fibric acid derivatives (bezafibrate and fenofibrate) in a double-blind, placebo-controlled trial. Metabolism, 1988, 37, p. 217–220.
37. ZHANG, Y., MEOGI, T., CHAN, C., et al. Low-dose aspirin use and recurrent gout attacks. Ann Rheum Dis, 2013, 73, p. 385–390.
38. ŽUREK, M., HORÁK, P. Dnavá artrtitida a hyperurikemie. Int Med, 2006, 11, s. 485–488.
39. CAMPION, EW., GLYNN, RJ., DeLABRY, LO. Asymptomatic hyperuricemia. Risk and consequences in the Normative Aging Study. Am J Med, 1987, 82, p. 421–426. 40. MUTLUAY, R., DEGER, SM., BAHADIR, E., et al. Uric acid is an important predictor for hypertensive early atherosclerosis. Advances in Therapy, 2012, 29, p. 276–286. 41. KANG, DH., PARK, SK., LEE, IK., et al. Uric acid-induced C-reactive protein expression: implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells. JASN, 2005, 16, p. 3553–3562.
42. JALAL, DI., JABLONSKI, KL., McFANN., K., et al. Vascular Endothelial Function Is Not Related to Serum Uric Acid in Healthy Adults. Am J Hypertens, 2012, 25, p. 407–413. 43. YAMAKA, H., Japanese Society of Gout And Nucleic Acid Metabolism. Japanese guideline for the management of hyperuricemia and gout: second edition. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, 2011, 30, p. 1018–1029.
44. GOIS, PH., SOUZA, ER. Pharmacotherapy for hyperuricemia in hypertensive patients. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 1:CD008652.
45. SÁNCHEZ-LOZADA, LG., TAPIA, E., RODRÍGUEZ-ITURBE, B., et al. Hemodynamics of hyperuricemia. Semin Nephrol, 2005, 25, p. 19–24.
46. FESSEL, WJ. Renal outcomes of gout and hyperuricemia. Am J Med, 1979, 67, p. 74–82.
e-mail: jeremiasp@fnplzen.cz

Tab. 2 Klasifikační kritéria ACR pro akutní dnavou artritidu

A. průkaz urátových krystalů ve výpotku nebo tofu chemicky,
v polarizačním nebo elektronovém mikroskopu
B. nebo 6 z níže uvedených bodů:
maximum zánětu první den
více než jedna ataka
monoartikulární artritida
zarudnutí kůže nad kloubem
bolest a otok I. metatarzofalangeálního kloubu (MTP)
jednostranné postižení I. MTP
jednostranné postižení tarzálního skloubení
podezření na přítomnost tofu
zvýšená hladina kyseliny močové
asymetrický otok kloubu podle rtg snímku
subkortikální cysty bez erozívních změn na noze v rtg obraze
negativní výsledek kultivace kloubního výpotku

Summary Jeremias, P. Treatment of gout and hyperuricaemia The prevalence of hyperuricaemia and gout is rising in the population. To confirm the diagnosis of gout, it is necessary to confirm the presence of monosodium urate crystals in the synovial fluid or the tophus. In case of an acute attack, a quick therapeutic intervention is necessary, administering nonsteroidal anti-inflammatory drugs or colchicine, or alternatively glucocorticoids in some cases. A biological treatment with canakinumab is reserved for a narrow group of resistant cases. To prevent acute inflammations, prophylactic treatment with low doses of colchicine can be used. Long term hypouricaemic therapy is always commenced with some time gap after the last acute inflammation. To reach target values of uric acid levels, optimal cooperation of a well-informed patient is necessary. Apart from dietary measures, alupurinol is the basic drug of choice, with febuxostat being a possible alternative. It is necessary to pay attention to optimising the treatment of associated diseases. In cases of asymptomatic hyperuricaemia, pharmacologic treatment is justified when there is a high risk of organ complications.

Key words gout • hyperuricaemia • uric acid • pharmacotherapy

O autorovi| MUDr. Pavel Jeremiáš Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Oddělení klinické farmakologie

Obr. 1 Typický obraz akutní dnavé artritidy s postižením metatarzofalangeálního kloubu palce
Obr. 2 Chronická tofózní dna s deformitami drobných ručních kloubů na podkladě depozice urátů v podkoží a periartikulárně
Tab. 1 Příčiny hyperurikémie a dny

Léčba dny a hyperurikémie
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů