Léčba pneumocystové pneumonie u hematologických nemocných

infekce vyvolané Pneumocystis jirovecii
Souhrn

Lékem volby je u všech forem pneumocystové pneumonie kotrimoxazol v dávce trimetoprim 15–20 mg/kg/d + sulfametoxazol 75–100 mg/kg/d ve čtyřech denních dávkách po 21 dní, s úpravou dávek dle clearance kreatininu a v případě intravenózní léčby i podle sérových hladin léku. Mírné nežádoucí účinky ani lehké alergické projevy v anamnéze nejsou důvodem ke změně léčby. Alternativou pro středně těžkou až těžkou formu je kombinace klindamycinu s primachinem nebo i. v. pentamidin. Alternativou pro lehkou až středně těžkou formu je klindamycin s primachinem, trimetoprim s dapsonem nebo atovaquon.
Kortikoterapii doporučujeme silně zvažovat co nejdříve u všech nemocných s hypoxií v dávce prednisonu 40 mg 2x/d D 1–5, 40 mg/d D 6–10 a 20 mg/d do D 21. U všech nemocných, kteří jsou již kortikoidy léčeni, doporučujeme pokračovat minimální dávkou 2x 40 mg. Pokud je chronická dávka vyšší, doporučujeme zahájit snižování až po respirační stabilizaci. Kortikoid je doporučen v léčbě respiračního zhoršení následkem rozpadu pneumocyst krátce po nasazení léčby. Před konstatováním selhání léčby je třeba vyloučit koinfekce, pneumotorax, retenci tekutin apod. a se změnou léčby vyčkat minimálně týden. Nemocné doporučujeme izolovat na samostatném pokoji.

Klíčová slova
pneumocystová pneumonie * imunosuprese * PCP * non-HIV * hematologický

Pneumocystová pneumonie (PCP) postihuje zpravidla nemocné s poruchou imunitních funkcí. Pokud imunodeficit není vstupně znám a PCP je tedy jeho prvním projevem, je třeba příčinu imunodeficitu identifikovat (AII). Pro volbu strategie léčby je nutné rozlišovat HIV status a tíži PCP. Zjednodušeně lze říci, že přítomnost hypoxie znamená minimálně středně těžkou formu choroby (Tab. 1). Léčbu je třeba zahájit neprodleně. Na rozdíl od HIV+ se subakutním až chronickým průběhem PCP mívá choroba u non-HIV nemocných akutní charakter podobající se bakteriální pneumonii s rychlou progresí do respirační insuficience. Zde je bezodkladné nasazení léčby zvláště významné. Při vysoké klinické suspekci na PCP je vhodné začít léčbu ještě před provedením bronchoalveolární laváže (BAL). Validita vyšetření tím není ohrožena, protože pozitivita vyšetření přetrvává několik dní po zahájení léčby.
Lékem volby v primoterapii i v rámci záchranné terapie při selhání jiného primárně užitého režimu je u všech forem PCP vysokodávkovaný kotrimoxazol (AI).(1, 2) Dávkování je uvedeno v Tab. 2. V jedné retrospektivní studii u HIV+ byla poloviční dávka kotrimoxazolu (trimetoprim 10 mg/kg) v léčbě PCP shledána stejně účinnou a méně toxickou než dávka standardní.(3) Důkaz však není dostatečný ke změně standardních postupů. Dávku je nutné upravit podle aktuální clearance kreatitininu (ClCr) – Tab. 3. Navzdory údajům v SPC, kde je kotrimoxazol kontraindikován u ClCr pod 15 ml/min, je vzhledem ke specifické situaci u PCP jeho podání všeobecně akceptováno. Kotrimoxazol je dialyzovatelný, je třeba kalkulovat clearance dosaženou dialýzou. Krystalurie způsobená vysokými dávkami léku může působit disproporcionálně větší snížení renální clearance kotrimoxazolu ve srovnání s Clcr. Dávkování je proto doporučeno upřesnit pomocí sledování sérových hladin u všech nemocných léčených intravenózně (AI),(2) nehledě na renální funkce. Cílová hladina sulfametoxazolu (SMX), který je zodpovědný za účinek i toxicitu kotrimoxazolu, je 100–150 µg/ ml, trimetoprimu (TMP) je 5–8 µg/ml. Odběr se provádí před dávkou. Ne všichni odborníci však považují tento postup za úplně nezbytný.
U těžké a středně těžké formy je doporučováno začít léčbu i. v. formou, u ostatních lze užít tablety, které jsou výrazně levnější (tč. tablety stojí cca 20 Kč/den oproti 700 Kč/den u i. v. formy) a výborně se vstřebávají. P. o. léčba je proto někdy doporučována již iniciálně u všech nemocných, kteří mají spolehlivě funkční zažívací trakt. Délka léčby je u HIV+ stanovena na 21 dní (AII).(2) U non-HIV nemocných se v literatuře uvádí 14–21 dní, důvodem je menší nálož pneumocyst v plicích a rychlejší odpověď na léčbu. Vzhledem k vyšší mortalitě a výhledu dlouhodobé imunosuprese se přikláníme k 21dennímu dávkování u non-HIV.
Kotrimoxazol má oproti alternativním lékům řadu výhod: je účinný, běžně dostupný, pracoviště léčící non-HIV nemocné s ním mají mnohem více zkušeností, existuje i v i. v. formě, velmi dobře proniká do tkání včetně plic, má méně recidiv, je relativně levný a oproti srovnatelně účinným režimům méně toxický. I tak jsou u HIV+ pacientů jeho nežádoucí účinky (Tab. 2) neobyčejně časté (až v 80 %), mívají hypersenzitivní charakter a až u jedné třetiny vedou k přerušení léčby. U HIV negativních jsou mnohem vzácnější a méně závažné. Obvykle se jedná o vyrážku, horečku, většinou reverzibilní projevy nefrotoxicity, méně často cytopenie. Většina nežádoucích reakcí je přičítána sulfonamidové složce. Mírné nežádoucí účinky (horečka, vyrážka, zvracení) mohou samy vymizet nebo reagovat příznivě na symptomatickou léčbu (kortikoidy, antihistaminika, antiemetika, přechod na i. v. léčbu) a nejsou důvodem k alternativní léčbě(1) se všemi jejími negativy. Údaj o „alergii na Biseptol“ bývá v anamnéze častý. Často se však jedná o mírné projevy nebo se o pravou alergii nejedná vůbec (nevolnost, zvracení, nemocný ho „nesnáší“). V těchto případech doporučujeme kotrimoxazol pro jeho nesporné výhody za pečlivé monitorace pacienta a s konkomitantní aplikací kortikoidu zkusit. V drtivé většině případů je lék velmi dobře tolerován a léčebné schéma úspěšně dokončeno. U HIV+ nemocných jsou někdy užívány desenzibilizační protokoly navozující toleranci, jejich užití se však netýká akutní léčby. SMX mívá zkříženou alergii se sulfonylureovými antidiabetiky, acetazolamidem, thiazidy a furosemidem.
Nefrotoxicita kotrimoxazolu je dána dvěma mechanismy: jednak krystalurií akcentovanou aplikací vysokých dávek léku, jednak prostřednictvím hypersenzitivní reakce vedoucí k nefritidě, která se může projevit eozinofilurií. Prevencí krystalurie je udržování vysokého obratu tekutin s diurézou kolem 4–6 l denně, alkalizace moči a vyvarování se dalších nefrotoxických léků, pokud je to možné. Výskyt nefritidy pravděpodobně snižuje podání kortikoidu. Hyperkalémii působí TMP efektem podobným kalium šetřícím diuretikům. Snižuje také tubulární sekreci kreatininu, a tím vede ke zvýšení jeho koncentrace v krvi bez ovlivnění glomerulární filtrace.
Zvláště u pacientů s preexistujícím deficitem folátů (po léčbě metotrexátem, antikonvulzívy, u alkoholiků, u malabsorpcí, starších nemocných) se mohou objevit cytopenie až projevy megaloblastové anémie. Léčbou je leukovorin 15 mg/d, při leukopenii také G-CSF. Preventivní substituce foláty se u HIV+ nedoporučuje z obav ze selhání léčby a pochybné účinnosti (DII),(1) u non-HIV je riziko cytopenií větší a postup individuální. Kotrimoxazol potencuje efekt metotrexátu.
Může vyvolat aplastickou anémii, hemolýzu u deficitu G-6-PD a methemoglobinémii u některých anomálií hemoglobinu (Hb Köln a Hb Zürich). U diabetiků léčených deriváty sulfonylurey může vyvolat hypoglykémii. Ambulantně léčené pacienty musíme upozornit na fotosenzitivitu.
Kotrimoxazol je obvykle účinný i po „selhání“ profylaxe tímto lékem (BIII).(1) Profylaxe kotrimoxazolem se považuje za velmi spolehlivou a vznik PCP v této situaci je proto suspektní z non-compliance. Je pravděpodobně dostatečně efektivní také u mutací dihydropteroátsyntetázy (DHPS, viz Rezistence). Kotrimoxazol je lékem volby v těhotenství. Léčba extrapulmonální nemoci se neliší od léčby PCP.
Na léčbu navazuje sekundární profylaxe po dobu trvání imunodeficitu.

Konkomitantní kortikoid v léčbě PCP

Užití kortikoidu je jednoznačně doporučeno v léčbě střední a těžké formy u HIV+ (AI),(1, 2) kde snižuje riziko respiračního selhání a smrti bez zvýšení rizika vážných infekcí.(4) Má být nasazen co nejdříve (nejlépe ještě před nasazením kauzální léčby), nejpozději však do 72 h v dávce 2x 40 mg prednisonu nebo jeho i. v. ekvivalentu (dávka metylprednisolonu = 75 % dávky prednisonu) s postupným snižováním dávky (AI) (Tab. 4).(1, 2) Účinnost při pozdějším nasazení je nejasná, nicméně většina autorit se kloní k jeho použití i v tomto případě (BIII).(1) U non-HIV pacientů je tato otázka sporná, názory se různí od kladných doporučení ve stejné situaci jako u HIV+ (BII),(1) přes „zvážit“ až po „nepodávat“.(5) Retrospektivní studie ukázala zkrácení doby mechanické ventilace a rizika přijetí na JIP, vliv na mortalitu nebyl prokázán,(6) jiné studie žádný rozdíl neshledaly.(7, 8) Nebyl potvrzen však ani negativní efekt. Jedná se o celkově relativně malé a nehomogenní soubory, tvořené nejen hematologickými pacienty, ale i onkologickými, po transplantacích solidních orgánů a s autoimunitními chorobami. I v rámci hematologických nemocných se různí charakter imunodeficitu, a tedy i potencionální efekt kortikoidu (alogenní a autologní transplantace, lymfomy, leukémie, autoimunitní cytopenie léčené kortikoidy atd.). Soubory jsou dále diverzifikovány přítomností jiných infekcí a také dalším zásadním faktorem ovlivňujícím výsledek léčby – stavem základní choroby. Statisticky prokázat efekt na mortalitu je proto velmi těžké.
Patofyziologické předpoklady pro účinek kortikoidů jsou však silně vyjádřeny právě u non-HIV nemocných, kde je obecně menší nálož pneumocyst, postižení plic jde více na vrub imunitní reakce, probíhá akutněji a nemocní mají mnohem vyšší mortalitu (40–60 % x 10–20% HIV+). Zhoršení oxygenace v rámci systémové zánětlivé reakce na rozpad pneumocyst nastává dříve (1–2x 3–5 dní u HIV) po zahájení léčby. Nasazení kortikoidu do 72 h, účinné u HIV+, může být proto příliš pozdní u non-HIV nemocných a může být také oddáleno váháním z rozpaků o jejich indikaci.
Pro protektivní vliv kortikoidu u non-HIV pacientů svědčí i případy manifestace PCP v rámci rekonstituce imunity při vysazování chronické kortikoterapie nebo následkem potlačení endogenní produkce kortizolu léčbou Cushingova syndromu.(9, 10) Obdobou u HIV+ je manifestace PCP vlivem rekonstituce imunity po zahájení antiretrovirové terapie, která se léčí jejím přerušením a aplikací kortikoidu. Mnohokrát jsme sami pozorovali dobrý efekt kortikoidu na progresi hypoxie vzniklé následkem zahájení léčby (viz níže). Kortikoidy pravděpodobně zlepšují tolerabilitu kotrimoxazolu jako zásadního léku včetně vlivu na možnou hypersenzitivní pneumonitidu. Mohou také příznivě ovlivnit pozánětlivou fibrotizaci plic.
Významná část non-HIV nemocných je již vstupně kortikoidy léčena a jejich vysazení může vést k manifestaci nadledvinové insuficience v kritickém stavu a také k výše zmíněné progresi poškození plic. Ekvivalentem substituční dávky v akutním stavu, která je 3x 100 mg hydrokortizonu, je 2x 30 mg metylprednisolonu nebo 2x 40 mg prednisonu. Doporučujeme tedy co nejdříve silně zvažovat aplikaci kortikoidu u všech hypoxických non-HIV nemocných. S aplikací neváhat u nemocných s progresí hypoxie v prvních dnech léčby. Léčebné schéma je stejné jako u HIV+ (Tab. 4). V případě chronické kortikoterapie doporučujeme vždy pokračovat dávkou minimálně 2x 40 mg prednisonu. Pokud byla pacientova původní chronická dávka vyšší, doporučujeme odložit její ev. postupné snižování až po stabilizaci respiračních funkcí. Vzhledem k rychlejšímu nástupu účinku léčby oproti HIV+ (cca 3–5x až 7–10 dní) je teoreticky možné rychlejší snižování dávky a vysazení kortikoidu u non-HIV nemocných, u kterých považujeme kortikoid za rizikový (např. riziko mykózy).

Posuzování efektu léčby, komplikace a příčiny selhání léčby

Rozpad pneumocyst následkem léčby může zvláště u nemocných bez kortikoterapie vyvolat zánětlivou reakci s horečkou a paradoxním zhoršením respiračních funkcí, a to cca 1–2 dny po jejím zahájení u non-HIV a 3–5 dní u HIV+. Stav se léčí kortikoidem. Úspěch se projeví poklesem teploty a ústupem známek zánětu, někdy potřebou mobilizace retinovaných tekutin, která může bránit nástupu respiračního zlepšení. Řešením je diuretická léčba, event. dialýza s ultrafiltrací. Celkově by mělo zlepšení nastat u non-HIV za 3–5 dní, u HIV+ déle, maximálně však do 7.–10. dne. Laboratorně je provázeno poklesem laktátdehydrogenázy a beta-D-glukanu (BDG) v séru, nálože pneumocyst (mikroskopicky, kvantitativní PCR) v tekutině z BAL a ústupem infiltrátů na snímku plic. Typický průběh ilustrují Obr. 1–4. Pokud se v uvedené době zlepšení nedostaví, je třeba před tím, než stav uzavřeme jako „mikrobiologické“ selhání léčby, vyloučit některé komplikace, uvedené v Tab. 5.
Relativně častou a specifickou komplikací PCP je spontánní pneumotorax, vyskytující se asi u 6 % pacientů, v případě vývoje plicních cyst až ve 35 %. Při snímkování v horizontální poloze nemusí být vždy dobře patrný (je umístěn ventrálně) a pokud je bilaterální (což je relativně časté), nemusí být provázen ani zřetelnou poslechovou asymetrií. Nejlépe se pak prokáže pomocí CT. Zvláště u ventilovaných pacientů může ve své tenzní podobě znamenat akutní ohrožení života (hypoxie a šok) vyžadující urgentní drenáž (Obr. 5–7). Může se objevit i v pozdních fázích léčby, s vývojem cyst.
PCP je spojena s takovým stupněm imunosuprese, kdy se mohou běžně vyskytovat i další závažné oportunní infekce (aspergilóza, zygomykózy, CMV, HSV, respirační viry, generalizovaná EBV…). Často se vyvine superinfekce, obvykle nozokomiální bakteriální či kvasinková. Přetrvávání zvýšeného BDG nemusí znamenat jen selhání léčby, ale i invazívní mykózu. Doporučujeme proto zvažovat doplnění léčby dobrou profylaktickou či dokonce preemptivní protiplísňovou medikací a po oportunních infekcích aktivně soustavně pátrat.
PCP může v kterékoli její fázi provázet také difúzní alveolární hemoragie (DAH), která má velmi podobný HRCT obraz a je diagnostikována pomocí progresivně hemoragického charakteru tekutiny z BAL. Léčbou jsou kortikoidy (dávka je nejasná, obvykle užíváme dávku obdobnou jako v indikaci PCP), přísná korekce hemostázy a eliminace infekcí, které mohou DAH vyvolávat. Koinfekce, DAH a revize nálože pneumocyst jsou základní důvody k zopakování BAL při absenci zlepšení. Dále je třeba vyloučit fluidotorax při retenci tekutin nebo při koinfekci (pro samotnou PCP není typický), dále srdeční selhání, embolii, apod. Obtížně diagnostikovatelná, ale snad vzácná, je hypersenzitivní pneumonitida navozená kotrimoxazolem.
Pokud je onemocnění prudké nebo zachycené v příliš pozdním stadiu, umírá nemocný ještě před nástupem účinku kauzální léčby. Není také vzácností, že nemocný zemře později na těžké ireverzibilní pozánětlivé fibrotické postižení plic s negativním sekčním nálezem na přítomnost pneumocyst. Jiným prototypem „selhání“ je úmrtí s několika fatálními oportunními infekcemi, které jsou výrazem zhroucení imunity při neřešitelném hematologickém onemocnění.
Skutečné „mikrobiologické selhání“, kdy je racionální zahájit záchrannou terapii, je relativně vzácné. Z obav z kumulace toxicity je doporučeno režimy nekombinovat, ten současný přerušit a zahájit alternativní. Se změnou léčby je doporučeno vyčkat cca týden od začátku léčby u non-HIV a až 10 dní u HIV+. Za minimum se považuje 4–8 dní (BIII).(1)

Alternativní režimy

Alternativní režimy, jejich indikace a hlavní nežádoucí účinky jsou shrnuty v Tab. 2. Pokud nelze užít kotrimoxazol, je u střední až těžké formy doporučena kombinace klindamycinu s primachinem nebo pentamidin i. v. (BI).(2) Obě alternativy jsou podobně účinné jako kotrimoxazol. Nevýhodou první z nich je, že primachin je jen perorální. Před jeho nasazením by měl být vyloučen defekt glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy (G-6-PD). Pentamidin je jediná i. v. alternativa. Oproti kotrimoxazolu má více vážných, někdy i trvalých (DM I. typu, selhání ledvin) nežádoucích účinků, které vedou asi u poloviny případů k nutnosti léčbu změnit a postihují stejně často i HIV negativní nemocné. Proto je vyhrazen jako druhá volba hlavně pro pacienty s nefunkčním zažívacím traktem. Inhalační pentamidin není dostatečně účinný a není v léčbě PCP doporučen (DI).(1) Účinnou a relativně málo toxickou alternativou pro lehkou až středně těžkou formu je kombinace TMP + dapson (BI).(1) Výhodná je u alergie na SMX, který je zde nahrazen dapsonem (je také inhibitorem DHPS). I zde je třeba vyloučit defekt G-6-PD. I u lehkých forem lze užít klindamycin s primachinem (AI).(2) Další možností je atovaquon (AI).(2) Nevýhodou je jeho vysoká cena. Trimetrexát se již komerčně nevyrábí.
Teoretický efekt echinokandinů je založen na inhibici syntézy beta-D-glukanu ve stěně cyst. Nejsou účinné na trofozoity. Pneumocysty nelze kultivovat, a tak účinek nelze ověřit kultivací. Přesvědčivé důkazy o klinickém efektu nejsou. Existují pouze kazuistiky popisující účinek, ale i selhání po jejich přidání k základnímu režimu v záchranné léčbě, nebo průlomové PCP při léčbě echinokandinem podávaným z jiné indikace. Popisované úspěchy i selhání je možné připsat mnoha dalším vlivům. Echinokandiny nemohou být proto doporučeny k léčbě ani profylaxi. Jako minimálně toxické léky s minimem lékových interakcí však mohou být užitečné v profylaxi relativně často koincidující aspergilózy a kandidóz s výhodou teoretického posílení standardní léčby. Nevýhodou je vysoká cena.

Rezistence

Testy na lékové rezistence jsou u pneumocyst omezeny na genetické studie mutací DHPS, která je cílovým enzymem dapsonu a SMX, zásadní složky kotrimoxazolu. Rezistenci nelze kultivačně ověřit. Výskyt je vázán na expozici „sulfa-sloučeninám“ a je častější tam, kde je více rozšířená profylaxe kotrimoxazolem nebo dapsonem. Vliv mutací na efekt léčby těmito léky je nejasný. Byla pozorována určitá asociace se zhoršením mortality, selháním profylaxe nebo léčby kotrimoxazolem, jiné studie však tato pozorování nepotvrdily.(11) Společným rysem většiny studií je však fakt, že i přes tyto rozpory byla většina nemocných s mutacemi úspěšně kotrimoxazolem vyléčena. Jednalo se o HIV+ nemocné.

Kolonizace plic pneumocystou

Kolonizace pneumocystou se vyskytuje v imunosupresi relativně často. Může s sebou nést řadu negativ. Přítomnost pneumocyst v plicích zdaleka není pasivní. Ukazuje se, že vyvolává významnou lokální i systémovou zánětlivou reakci a působí senzitizaci k respiračním antigenům. Má se za to, že hraje roli v patogenezi obstrukčních plicních chorob. U HIV+ je například spojena se zvýšeným rizikem obstrukce malých dýchacích cest.(12) Dá se předpokládat, že by podobným způsobem mohla podněcovat např. zánětlivé změny plic v rámci reakce štěpu proti hostiteli, jako je bronchiolitis obliterans. Je rizikovým faktorem pro vznik PCP. Kolonizovaní jsou pravděpodobně jedním ze zdrojů nákazy pro imunosuprimované jedince (viz níže). Během profylaxe, která sice brání progresi do PCP, ale patogen neeliminuje, by mohla soustavná expozice léku vést ke vzniku rezistence. Do jaké míry je léčba kolonizace účinná, dosažený výsledek udržitelný a nemocní z ní celkově profitují, není však jasně definováno. Domníváme se, že u vysoce rizikových nemocných je nutné přeléčení zvažovat, a s léčbou neváhat, máme-li pochybnosti, zda se jedná o kolonizaci, či infekci. K přeléčení se spíše přiklonit u rizikových nemocných se současnou plicní chorobou zejména obstrukčního typu. Dávky a délka léčby jsou také nejasné, stejně tak je otázkou, zda je kolonizace důvodem k profylaxi. V rozhodování hraje roli především rizikovost pacienta.

Izolace

Navzdory dříve panujícím názorům ukazuje nyní čím dál více nových důkazů na to, že ke vzniku PCP kromě reaktivace latentní infekce z dětství vede infekce de novo, a to se zdrojem nejen ve formě dlouho známého přírodního rezervoáru (hlína, voda), ale i v podobě kolonizovaného nebo nemocného člověka. Důkazem je pokus na zvířeti, kdy kontakt nemocného zvířete se zdravým vedl k jeho kolonizaci, která byla následně „přenesena“ kontaktem na jiné zdravé dospělé zvíře a u imunosuprimovaného vyvolala nemoc. Pro interhumánní přenos svědčí také hromadné výskyty PCP způsobené stejným genotypem u HIV+ i non-HIV pacientů. Jako o nebezpečném zdroji pro imunosuprimované se uvažuje o kolonizovaném nemocničním personálu, který je „nakažen“ při práci s nemocným. Podání PCP profylaxe rizikovým kontaktům sice pravděpodobně zabrání vzniku infekce po dobu aplikace, nezabrání však spolehlivě kolonizaci se všemi jejími negativy. Nemocní s PCP mohou být současně zdrojem i jiných infekcí, a naopak mohou profitovat z reverzní izolace.
Pod vlivem výše uvedených argumentů došlo v poslední době k posunu v názorech na izolaci. Nemocní by neměli přijít do přímého kontaktu s dalšími imunosuprimovanými,(13) tedy neměli by s nimi sdílet např. stejný pokoj alespoň v úvodu léčby. Domníváme se, že by bylo vhodné zavést u PCP stejný režim, jako u jiných respiračních infekcí (pneumocysty jsou přítomny ve vzduchu v okolí nemocných v množství úměrném vzdálenosti od nemocného), včetně opatření u personálu, který zřejmě může být vektorem infekce. Vzhledem k tomu, že pneumocysty jsou v respiračních sekretech detekovány ještě cca týden od zahájení léčby, zdá se tato doba jako minimální vhodná délka izolace.

Podpořeno projektem PRVOUK P37/08.
Autoři prohlašují, že v souvislosti s tímto článkem nedostali žádné prostředky od farmaceutických či jiných firem a nejsou si vědomi střetu zájmů.

Literatura

1. KAPLAN, E., BENSON, C., HOLMS, KK. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. 2009, 58(RR04), p. 1–198.
2. LIMPER, AH., KNOX, KS., SAROSI, GA., et al.,, American Thoracic Society Fungal Working Group. An official American Thoracic Society statement: Treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183, p. 96–128.
3. THOMAS, M., RUPALI, P., WOODHOUSE, A., ELLIS-PEGLER, R. Good outcome with trimethoprim 10 mg/kg/day-sulfamethoxazole 50 mg/kg/day for Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIV infected patients. Scand J Infect Dis, 2009, 41, p. 862–868.
4. BOZZETTE, SA., SATTLER, FR., CHIU, J., et al. A controlled trial of early adjunctive treatment with corticosteroids for Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. California Collaborative Treatment Group. NEJM, 1990, 323, p. 1451–1457.
5. BENNETT, NJ., GILROY, SA., ROSE, FB., et al. Pneumocystis (carinii) jirovecii Pneumonia Overview of PCP. http://emedicine.medscape.com, 2012.
6. PAREJA, JG., GARLAND, R., KOZIEL, H. Use of adjunctive corticosteroids in severe adult non-HIV Pneumocystis carinii pneumonia. Chest, 1998, 113, p. 1215–1224.
7. MOON, SM., KIM, T., SUNG, H., et al. Outcomes of moderate-to-severe Pneumocystis pneumonia treated with adjunctive steroid in non-HIV-infected patients. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55, p. 4613–4638.
8. DELCLAUX, C., ZAHAR, JR., AMRAOUI, G., et at. Corticosteroids as adjunctive therapy for severe Pneumocystis carinii pneumonia in non-human immunodeficiency virus-infected patients: retrospective study of 31 patients. Clin Infect Dis, 1999, 29, p. 670–672.
9. GABALEC, F., ZAVRELOVÁ, A., HAVEL, E., et al. Pneumocystis pneumonia during medicamentous treatment of Cushing‘s syndrome – a description of two cases. Acta Medica (Hradec Kralove), 2011, 54, p. 127–130.
10. WU, AK., CHENG, VC., TANG, BS., et al. The unmasking of Pneumocystis jiroveci pneumonia during reversal of immunosuppression: case reports and literature review. BMC Infect Dis, 2004, 4, p. 57. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ r5804a1.htm
11. CROTHERS, K., BEARD, CB., TURNER, J., et al. Severity and outcome of HIV-associated Pneumocystis pneumonia containing Pneumocystis jirovecii dihydropteroate synthase gene mutations. AIDS, 2005, 19, p. 801–805.
12. MORRIS, A., ALEXANDER, T., RADHI, S., et al. Airway obstruction is increased in pneumocystis-colonized human immunodeficiency virus-infected outpatients.
J Clin Microbiol, 2009, 47, p. 3773–3776.
13. SIEGEL, JD., RHINEHART, E., JACKSON, M., et al., and The healthcare infection control practices advisory committee. 2007 Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings.
http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/pdf/isolation2007.pdf e-mail: melanie.c@seznam.cz

Tab. 1 Stratifikace PCP podle tíže respirační insuficience
Alveolo-arteriální gradient* Parc. tlak kyslíku v art. krvi
mírná < 35 mmHg mírná > 70 mmHg
střední 35–45 mmHg střední až těžká ? 70 mmHg
těžká > 45 mmHg (= 9,3 kPa)
kalkuluje se z krevních plynů a inspirační frakce kyslíku
http://www.globalrph.com/aagrad.htm

Tab. 2 Terapeutické režimy v léčbě PCP
Lék Dávka (+ příklad u 80 kg) Indikace Nejvýznamnější nežádoucí účinky
kotrimoxazol T 15–20 mg/kg/d + SMX 75–100 mg/kg/d 1. volba u všech forem vyrážka, horečka, GIT příznaky, nefropatie, ^K, ˇNa,
= kotrimoxazol neutro- a trombocytopenie, megaloblastová anémie,
90–120 mg/kg/d ve 4 dávkách hemolýza u defektu G-6-PD, aplastická anémie,
(Biseptol 1 amp. á 5 ml = 80 mg SMX + hepatitida, pankreatitida, pneumonitida,
400 mg T): 5 amp. = 25 ml v G 5% nebo fotosenzitivita, ˇG u léčby deriváty sulfonylurey,
F1/1 500 ml á 6 h i. v. na 90 min psychózy, neuropatie, Stevensův-Johnsův sy,
Cotrimoxazol AL forte 960 mg 2 tbl. anafylaxe…
á 8 h po jídle, zapít)
klindamycin 600 mg á 8 h i. v. nebo 2.(–3.) volba u všech horečka, vyrážky, neutropenie,
+ primachin 300–450 mg á 6 h p. o. forem s funkčním GIT methemoglobinémie, hemolýza u defektu G-6PD,
(max. 900 mg 3x/d) GIT příznaky, klostridiové infekce
+ 15–30 mg/d p. o. 1x/d
pentamidin 4 mg/kg/d i. v. 2.–3. volba u střední či těžké a časté: hypotenze, arytmie vč. KT,
(Pentam 1 amp á 300 mg spíše těžké formy, ^K, ˇMg, ˇCa, neutropenie, hepato-, nefrov
G 5% 250 ml 1 h) zejména při a neuropatie, ˇG, bronchospazmus, vyrážky až
nefunkčním GIT Stevensův-Johnsův sy, DM I. typu z destrukce
beta-buněk, křeče, GIT, anafylaxe
trimetoprim 15–20 mg/kg/d ve třech lehká až střední forma dapson: methemoglobinémie, hemolýza
+ dapson dávkách p. o. u defektu G-6-PD, horečka, vyrážka, GIT příznaky
+ 100 mg/d p. o. 1x d
atovaquon 750 mg 2x d p. o. s jídlem lehká až střední forma horečka, vyrážka, GIT obtíže, hepatopatie,
bolesti hlavy

Tab. 3 Redukce dávky kotrimoxazolu dle clearance kreatininu
u PCP
Cl. kreatininu (ml/min) Dávka
30–50 bez redukce
15–29 bez redukce po 3 dny, po té redukce
na 50 %, stejné intervaly
< 15 redukce na 50 %, stejné intervaly

Tab. 4 Dávky prednisonu v léčbě PCP
Dávka, trvání Den léčby
40 mg 2x/d 5 dní D 1–5
40 mg 1x/d 5 dní D 6–10
20 mg 1x/d 11 dní D 11–21

Tab. 5 Nejčastější respirační komplikace při léčbě PCP
Komplikace Diagnostika Léčba
pneumotorax klinicky, rtg, CT drenáž, pleurodéza
jiná infekce BAL, sputum, BDG, GM, rtg, HRCT specifická léčba dle diagnózy
difúzní alv. hemoragie BAL – krvavá tekutina, siderofágy kortikoid, korekce hemostázy, léčba infekce
SIRS* v úvodu léčby časová souvislost, horečka, rtg kortikoid
retence tekutin časová souvislost s ústupem SIRS, hemodynamika, klinicky diuretika, dialýza s ultrafiltrací
fluidotorax klinicky, rtg, UZ, vyšetření tekutiny punkce, léčba koinfekce, diuretika…
pozánětlivá fibróza plic negativní mikrobiologie, funkční nálezy, HRCT kortikoid
další: embolie, srdeční selhání, kotrimoxazolem navozená hypersenzitivní pneumonitida
SIRS – syndrom systémové zánětlivé odpovědi, BAL – bronchoalveolární laváž, BDG – beta-D-glukan, HRCT – high resolution computed tomography
BAL – bronchoalveolární laváž, BDG – beta-D-glukan

Summary

Cermanova, M., Vejrazkova, E., Zak, P. Treatment of pneumocystis pneumonia in haematological patients The treatment of choice for all forms of pnemocystis pneumonia is trimetoprim 15–20 mg/kg/d and sulfamethoxazole 75–100 mg/kg/d divided into four daily doses, for 21 days. Dose is adjusted to creatinin clearance and in case of intravenous treatment also to drug levels. Mild adverse reactions or a history of mild allergy do not justify a treatment change. Alternative regimens for moderate to severe form is clindamycin plus primaquine or intravenous pentamidine, for mild to moderate form clindamycin plus primaquine or trimetoprim plus dapson or atovaquon. In moderate to severe cases we strongly suggest adding corticosteroids as soon as possible at a prednisone dose of 40 mg twice daily for Day 1–5, 40 mg/day for Day 6–11 and then 20 mg/day until Day 21. All patients who are already being treated with corticosteroids should continue the treatment at a minimal dose of 2×40 mg. If their current dose is higher tapering should not start before respiratory stabilization. Corticosteroids are recommended as a treatment of respiratory worsening due to lysis of pnemocystis following soon after start of therapy. Before treatment failure is stated, other infections, pneumothorax, fluid overload etc. should be excluded. It is important to wait at least 7 days before switching of the therapy. Isolation of patients in a single room is recommended.

Key words
pneumocystis pneumonia * immuno-suppresion * PCP * non-HIV * haematological

O autorovi| MUDr. Melanie Cermanová, Ph. D., MUDr. Eva Vejražková, doc. MUDr. Pavel Žák, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, IV. interní hematologická klinika

Obr. 1 Rtg snímek pacienta s AL 10. den po indukci, kde je bilaterální perihilózní infiltrace se vzdušným bronchogramem a difúzní retikulace. Klinicky těžká hypoxie, horečka trvající na širokospektré antibiotické léčbě. Zahájena léčba kotrimoxazolem.
Obr. 3 Rtg snímek téhož pacienta po týdnu léčby PCP. Výrazný ústup infiltrací, přetrvává ještě retikulace. Pacient afebrilní, oběhově stabilní, týž den extubován.
Obr. 2 Rtg snímek téhož pacienta následující den před intubací. Progrese bilaterálních infiltrací v rozsáhlé alveolární konsolidace s maximem perihilózně. Klinicky horečka, těžká hypoxie vyžadující umělou plicní ventilaci s náročnými parametry (PEEP 20 a fiO2 0,80) a nestabilita oběhu. Do terapie přidán kortikoid.
Obr. 4 Rtg snímek téhož pacienta s odstupem 10 dní od předchozího, další významná regrese nálezu. Pacient propuštěn domů, v remisi.
Obr. 6 Rtg snímek téhož pacienta. Pneumotorax vpravo je drénován a plíce s infiltráty a retikulacemi je téměř kompletně rozepjatá, suspektně přetrvává drobný pneumotorax apikálně. Vlevo je nově další velký spontánní pneumotorax, opět s neúplným kolapsem plíce v důsledku její těžké konsolidace. Vlevo je také patrný svod EKG.
Obr. 7 Rtg snímek téhož pacienta. Bilaterální hrudní drenáž. Obě plíce jsou z velké části rozepjaté. Nemocný klinicky zlepšen. V dalším průběhu byl odpojen od umělé plicní ventilace a propuštěn domů.
Obr. 5 Rtg snímek pacienta s NHL v léčbě PCP ve fázi odpojování od ventilátoru. Vpravo je velký sekundární spontánní pneumotorax s přetlačením mediastina doleva. Úplnému kolapsu plíce brání její konsolidace. Vlevo je difúzní retikulace a infiltráty, místy naznačený vzdušný bronchogram. Klinicky se pneumotorax projevil jako tenzní s nutností neodkladné drenáže.

1)
R
Ohodnoťte tento článek!