Léčba roztroušené sklerózy – současnost a trendy do budoucna

Roztroušená skleróza představuje autoimunitní onemocnění mladých osob s postižením centrálního nervového systému. V současné době je již k dispozici řada preparátů, které mohou významně ovlivnit vývoj a prognózu onemocnění. Článek si klade za cíl poskytnout aktuální informace o léčebných možnostech u roztroušené sklerózy v současnosti i v nejbližší budoucnosti.

Summary

Krasulova, E. Multiple sclerosis treatment -today and trends for the future

Multiple sclerosis (MS) presents an autoimmune disorder of young people with central nervous system involvement. A number of drugs are available today with significant effect on disease progression and prognosis. This article summarizes therapeutic options in MS at present and for forthcoming future.

Roztroušená skleróza (RS) patří mezi autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Postihuje především mladé osoby, typicky s rozvojem prvních neurologických příznaků mezi 20.-40. rokem věku. Prevalence onemocnění bývá v naší zeměpisné šířce udávána kolem 100/100 tisíc obyvatel.(1) Předběžné výsledky aktuální populační studie v České republice (ČR) z r. 2010 však ukazují čísla vyšší – minimálně 170 pacientů s RS na 100 tisíc obyvatel,(2) což znamená téměř 18 tisíc pacientů s RS u nás celkem. Jedná se tedy o nezanedbatelnou skupinu pacientů, se kterými mohou lékaři různých oborů (neurolog, oftalmolog, urolog, psychiatr, praktický lékař, atd.) přijít ve své každodenní praxi do styku. RS zůstává i v první dekádě 21. století chorobou nevyléčitelnou, nicméně v posledních 20 letech došlo k významnému posunu jak v poznání etiopatogeneze onemocnění, tak ve vývoji nových léků. V etiopatogenezi hraje zásadní roli autoimunitní zánět, který vede již od počátku choroby k poškozování centrálního myelinu (demyelinizaci) a samotných nervových vláken CNS (neurodegeneraci). Jedině včasným zahájením účinné moderní léčby lze zmírnit/zastavit nevratný proces ztráty nervových vláken, která je podkladem trvalé invalidity.

Léčba akutní ataky (relapsu)

U 85 % pacientů začíná RS relaps remitentním průběhem. Relaps (ataka) je definován jako nové nebo znovu se objevivší neurologické symptomy, které trvají konstantně déle než 24 hodin, nejsou pouze důsledkem febrilií při infektu a jsou v odstupu alespoň 30 dní od předchozí ataky. Příznaky mohou být různorodé podle postižené oblasti CNS (poruchy zraku – typicky při optické neuritidě, poruchy hybnosti, citlivosti – včetně parestézií, diplopie, dysartrie a poruchy polykání, závratě a poruchy stability, poruchy močení). V případě ataky u pacienta s potvrzenou diagnózou RS nebo CIS (klinicky izolovaný syndrom = 1. ataka podezřelá podle nálezu na magnetické rezonanci a v likvoru z budoucího rozvoje RS) zahajujeme akutní léčbu co nejdříve. Základním standardem je podání metylprednizolonu (intravenózně nebo perorálně) do celkové dávky 3-5 gramů během 3-7 dnů.(3) Samozřejmostí je současná suplementace draslíku a ochrana žaludeční sliznice (léky volby jsou inhibitory protonové pumpy -omeprazol apod.). U rizikových pacientů – diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční, arytmie, deprese a jiná psychiatrická onemocnění, trombofilní stavy – je na místě pečlivá monitorace, v některých případech změna léčby přidruženého rizikového onemocnění a redukce denní i celkové dávky metylprednizolonu podle efektu.

Vysokodávkovaná léčba metylprednizolonem nesmí být podána v případě akutní infekce (bakteriální, virové či mykotické), kdy předřazujeme nejprve léčbu infektu, a teprve poté podle vývoje přidáváme kortikoid. V případě nesnášenlivosti metylprednizolonu užíváme dexametazon v ekvivalentních dávkách. Hydrokortizon a další kortikoidy s nevyhovujícím mineralokortikoidním účinkem a nevhodnou farmakokinetikou nepoužíváme. Pokud není dosaženo dostatečného efektu léčbou metylprednizolonem, dále již dávku kortikoidu pro převažující nežádoucí účinky nezvyšujeme. V takovém případě lze jednorázově přidat cytostatikum cyklofosfamid v dávce 1 g intravenózně. Vzácněji indikujeme u těžké ataky plazmaferézu nebo off-label intratékální aplikaci depotního metylprednizolonu (80 mg) v kombinaci s cytosin arabinozidem (v bezpečné dávce 50 mg), se kterou máme na našem centru dlouhodobě velmi dobré zkušenosti. V ložisku akutního zánětu, které je zodpovědné za neurologické symptomy při atace, může být nevratně poškozeno až 11 000 nervových vláken na 1 mm3.(4) Proto je nutno ataku RS považovat za akutní neurologický stav vyžadující včasnou léčbu, a to včetně méně závažných symptomů (např. poruch citlivosti).

Dlouhodobá léčba klinicky izolovaného syndromu

Klinicky izolovaný syndrom (clinically isolated syndrome, CIS) představuje první neurologické obtíže (1. ataku), které jsou podle klinického obrazu, nálezů na magnetické rezonanci (MR) a v likvoru podezřelé z budoucího rozvoje RS. Definitivní diagnostická kritéria RS (především průkaz diseminace procesu v čase) však ještě u CIS nejsou naplněna. Přesné prognostické ukazatele, které by umožnily u konkrétního pacienta vypočítat riziko rozvoje RS z CIS, nejsou zatím známy. Za vysoce rizikové empiricky považujeme pacienty vyššího věku, s postižením hybným, cerebelárním či sfinkterovým a s reziduem po 1. atace. Určitý prognostický význam má také počet ložisek v T2 váženém obraze na vstupní MR, kdy 2 a více ložisek znamená riziko rozvoje definitivní RS v průběhu prvních 3 let v 60-80 %.(5, 6) V léčbě RS máme v zásadě všechny možnosti pouze protizánětlivé, tedy léky tlumící autoimunitní proces. Paralelně od samotného počátku choroby probíhající nevratnou neurodegeneraci však ovlivnit neumíme, nahrazení ztracených nervových vláken taktéž není zatím možné. Je proto logické, že je naší snahou zahájit léčbu ihned po CIS optimálně tak, aby k rozvoji definitivní RS nedošlo nebo byl alespoň významně oddálen. Včasné zahájení dlouhodobé léčby ihned po CIS znamená významnou a později v průběhu choroby již nedosažitelnou úsporu nervových vláken u mladých pacientů na počátku produktivního života.

V ČR je péče o pacienty s CIS/RS soustředěna do 14 specializovaných center při neurologických klinikách a odděleních ve všech krajích. Prvním správným postupem je tedy odeslání pacienta po stanovení diagnózy CIS/RS do některého z těchto center, kde je indikována příslušná léčba.
Na základě dosud provedených studií prokázaly v tří- až pětiletém sledování schopnost snížit riziko rozvoje definitivní RS o 30-50 % oproti placebu tyto léky: interferon beta-1a (intramuskulární), interferon beta-1b, glatiramer acetát a intravenózní imunoglobuliny.(6-9) V ČR jsou v indikaci CIS zatím schváleny interferony beta (preparáty Avonex®, Betaferon® a Extavia®). Dávkování, způsob aplikace a nežádoucí účinky jsou stejné jako v léčbě samotné RS a budou zmíněny dále.

Dlouhodobá léčba relaps-remitentní RS (RR-RS)

Léky první volby u atakovité formy RS představují tzv. léky modifikující průběh choroby (disease modifying drugs, DMDs) – interferony beta a glatiramer acetát -s prokazatelnou schopností snížit počet a závažnost atak i progresi choroby na MR,(10-17) viz Tab. Interferon beta (IFN-Beta) je cytokin s komplexním vlivem na autoimunitní děje u RS – snižuje aktivaci i průnik autoagresivních T-lymfocytů do CNS, snižuje produkci prozánětlivých cytokinů (interferon gama, tumor nekrotizující faktor alfa aj.), naopak zvyšuje tvorbu protizánětlivých cytokinů (interleukin 10, transformující růstový faktor beta) a zlepšuje funkci regulačních T-lymfocytů. Všechny dostupné preparáty jsou vyráběny rekombinantně.

Tab. – Léčba relaps-remitentní RS

Aplikace je parenterální s rozdílným dávkováním podle typu preparátu (1krát týdně intramuskulárně, 3krát týdně nebo obden subkutánně). K usnadnění aplikace pacientům slouží moderní autoinjektory. K typickým nežádoucím účinkům patří tzv. flu-like syndrom, kdy po vpichu IFN-b dochází k rozvoji typických chřipkových příznaků (subfebrilie, zimnice, cefalea, artralgie), které lze většinou úspěšně řešit podáním nesteroidních antiflogistik. U řady pacientů flu-like syndrom vymizí nebo se zmírní do několika měsíců podávání IFN-b, jen u malého procenta pacientů je velmi intenzívní flu-like důvodem ke změně dlouhodobé terapie. Další možné nežádoucí účinky představují lokální reakce v místě vpichu, deprese, únava, lymfopenie, trombocytopenie či hepatopatie, pro které jsou nutné pravidelné laboratorní kontroly.

Glatiramer acetát (GA) je kopolymer čtyř aminokyselin (glutamát, lysin, alanin, tyrozin), které jsou ve stejném poměru jako v myelinovém bazickém proteinu (MBP). MBP je důležitým autoantigenem v patogenezi RS. GA tak vlastně působí jako „antigenní šidítko“, protože je již na periferii předkládán T-lymfocytům, které se stávají GA-specifické.(1) GA-specifické lymfocyty vstupují do CNS, kde se cílový antigen MBP nalézá, nicméně nereagují autoagresivně, naopak produkují protizánětlivé cytokiny Th2 buněčné odpovědi, mají schopnost zmírnit zánětlivou aktivitu namířenou také vůči ostatním autoantigenům (tzv. bystander suppression), je známá i schopnost těchto buněk produkovat neuroprotektivní brain derived neurotrophic factor (BDNF). GA je podáván jedenkrát denně subkutánně. Kromě lokálních reakcí může dojít při nechtěném vpichu preparátu do podkožní cévy k celkové reakci – zrudnutí, dušnost, úzkost. Tato reakce spontánně a bez jakýchkoliv následků odeznívá do několika minut.

Statisticky se efekt na snížení aktivity RS a oddálení progrese neurologického postižení u všech léků 1. volby udává kolem 30-40 % oproti placebu, což v praxi znamená, že se setkáváme jak s vynikajícími respondenty, tak s řadou pacientů, u kterých nedojde k optimální stabilizaci stavu a je nutno přistoupit ke změně či intenzifikaci léčby. Aktivita choroby je specialistou důsledně klinicky (počet atak, jejich závažnost, progrese neurologického nálezu) i pomocí MR sledována. V případě nedostatečného efektu léku, který byl zvolen jako první volba, je nutná adekvátní změna terapie opět co nejdříve.

Intravenózní imunoglobuliny (IVIG) jsou oficiálně řazeny mezi léky druhé volby, byť metaanalýza srovnávající studie s DMDs a IVIG ukázala srovnatelnou účinnost.(18) Opět je popsáno několik mechanismů účinku: IVIG obsahují antiidiotypové protilátky, modulují aktivitu přirozené buněčné i komplementové imunity, interferují s proliferací T- i B-lymfocytů, podporují remyelinizaci. IVIG jsou aplikovány v dávce 0,15-0,20 g/kg jedenkrát měsíčně, z nežádoucích účinků hrozí alergická reakce, vzácněji (zvláště u pacientů s geneticky podmíněným prokolagulačním stavem) také hluboká žilní trombóza či plicní embolie. IVIG představují vhodnou variantu léčby u pacientů s opakovanými infekty (někdy přímo s prokázaným imunodeficitem), které jsou vyvolávajícím faktorem relapsů RS. Dalším důvodem volby IVIG může být nemožnost zavedení účinné imunosuprese nebo nežádoucí účinky injekčních léků 1. volby.

Podle americké organizace FDA (Food and Drug Administration) je oficiálně řazeno mezi léky 1. volby u relaps-remitentní RS (RR-RS) ještě cytostatikum mitoxantron. Tento lék je sice efektem srovnatelný s DMDs, je ovšem spojen s nesrovnatelně vyššími riziky nežádoucích účinků (viz dále) a je v praxi užíván jako eskalační léčba 2. až 3. volby pro vysoce aktivní RS. Do skupiny léků tzv. 2. volby řadíme natalizumab, orální imunosupresiva a cytostatické režimy. Natalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která je namířena proti adhezívní molekule a4b1 integrinu na povrchu lymfocytů. Po navázání na cílovou molekulu brání natalizumab interakci integrinu s molekulou VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule) na endotelu cévy, a tím i dostatečně pevnému přilnutí lymfocytu k cévní stěně, které je zásadní pro vstup buňky do místa zánětu (u RS do CNS). Lék je podáván intravenózně (300 mg) v intervalu 4 týdnů.

Výsledky placebem kontrolované klinické studie byly velmi úspěšné:(19) v prvních dvou letech studie došlo ke snížení počtu relapsů o 68 % u pacientů léčených natalizumabem ve srovnání s placebovou větví. Lék se rychle zařadil do léčebných schémat jako druhá volba pro aktivní RS, případně jako 1. volba u pacientů s vysoce agresivní RS (podle evropských zkušeností se toto týká cca 10 % pacientů, kteří zahajují léčbu RS natalizumabem). Lék však zároveň přinesl riziko závažné komplikace -oportunní infekce CNS zvané progresivní multifokální encefalopatie (PML). Infekci způsobuje JC virus, který perzistuje u více než 90 % zdravých osob v ledvinách nebo kostní dřeni. Reaktivace viru a rozvoj PML byly dosud známé především u těžce imunokompromitovaných pacientů (AIDS, po transplantaci kostní dřeně, apod.). Klinicky se infekce projevuje subakutním (řádově v týdnech) rozvojem poruch kognice, hybnosti, řeči nebo zraku, méně často epileptickým paroxyzmem. Incidence PML při léčbě natalizumabem je 1 : 1000 léčených pacientů (k září 2010 se celosvětově jednalo o 68 případů PML na 71 400 léčených pacientů; informace poskytnuty firmou Biogen Idec).

Ve všech případech došlo k rozvoji PML po minimálně 12 měsících léčby natalizumabem. PML je nevyléčitelnou infekcí, která může vést k úmrtí pacienta (14 případů ze zmíněného počtu 68 PML) nebo k trvalému neurologickému deficitu. Při indikaci léčby natalizumabem je proto pečlivě zvažován možný profit z léčby oproti potenciálním rizikům. Léčba je indikována u velmi aktivní, relabující formy RS, s nižším stupněm postižení (schopnost ujít alespoň 300 metrů bez opory a bez zastavení), kde jednoznačně převažuje riziko zhoršení RS a invalidity nad rizikem PML. Lék je podáván striktně v monoterapii, současně lze podat pouze standardní puls kortikoidů v rámci léčby ataky. Nutností je dobrá spolupráce pacienta, který je poučen o možných příznacích PML, se kterými musí akutně vždy vyhledat neuneurologie rologa. V případě nových neurologických příznaků u pacienta léčeného natalizumabem provádíme nejprve aktuální MR, pokud je PML takto vyloučena, může být ataka přeléčena standardně kortikoidy, viz výše.

V případě trvajícího podezření na PML doplňujeme vyšetření likvoru ke stanovení JC viru. U prokázané PML postup zahrnuje promptní provedení plazmaferézy (odstranění zbývajícího natalizumabu z krve) a monitoraci pacienta, který je následně při obnovování imunitního systému ohrožen ještě syndromem IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome = zánětlivý syndrom imunitní obnovy). IRIS se může projevit podobnými příznaky jako samotná PML a vyžádat si správně načasované podání kortikoidů. I přes riziko PML, kterou se neurologická obec stále učí diagnostikovat a léčit, představuje natalizumab v současnosti nejúčinnější registrovaný lék RS, který je u správně indikovaných pacientů nenahraditelný.

Mezi léky druhé volby patří dále klasické imunosupresivum azathioprin (doporučená dávka 2-3 mg/kg; v ČR jsou v praxi využívány nejčastěji dávky nižší: 50-100 mg denně orálně). Tento lék je v léčbě autoimunitních chorob znám již přes 30 let. Nebyly u něj provedeny dvojitě slepé, randomizované, klinické studie, jaké jsou dnes požadovány u všech nových léčiv, přesto má zřejmý efekt,(20) a je důležitým léčebným přístupem, pokud se nepodaří zahájit léčbu DMDs. Před zahájením terapie azathioprinem vyšetřujeme standardně genomovou deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) na přítomnost alelických variant enzymu thiopurinmetyltransferázy (TPMT). Pacienti – homozygoti pro nefunkční alelu TPMT – metabolizují azathioprin dvěma dalšími možnými metabolickými cestami se zvýšenou tvorbou myelotoxických thioguaninových nukleosidů a jsou tak ohroženi vzácnou komplikací léčby azathioprinem – útlumem kostní dřeně.(21) Stanovení nulové či nízké (heterozygoti) aktivity TPMT, a tím kontraindikace azathioprinu, představuje excelentní příklad využití farmakogenetiky v praxi. Normální aktivita TPMT však nevylučuje nesnášenlivost azathioprinu ani případnou hepatopatii. Vždy je proto potřeba pravidelně kontrolovat pacienty laboratorně. V případě nesnášenlivosti azathioprinu méně často využíváme další imunosupresiva – metotrexát, mykofenolát mofetil, cyklosporin A.

Pokud i přes využití výše uvedených léků první volby (včetně záměny jednoho DMD za druhé – tzv. switch) a druhé volby nadále pokračuje aktivita choroby, zvažujeme využití cytostatických režimů (mitoxantron, cyklofosfamid, autologní transplantace kmenových buněk). Jediným mezinárodně uznávaným cytostatikem s dostatečným množstvím vědeckých podkladů je mitoxantron,(22, 23) u kterého je ovšem stanovena maximální kumulativní (za život pacienta) dávka 100 mg/m2 pro jeho kardiotoxické účinky a nezanedbatelné riziko indukce akutní leukémie (podle různých prací s rizikem 0,7-6,7 : 1000).(24, 25) V případě agresivního průběhu RS volíme po pečlivém screeningu (echokardiografie, rentgen plic, vyloučení infekce včetně asymptomatické infekce močových cest) a kryoprezervace spermatu u mladých mužů nejčastěji režim 20 mg mitoxantronu a 1 g metylprednizolonu v měsíčních intervalech celkem na šest měsíců.

Kontroly krevního obrazu a jaterních testů provádíme za 10-14 dní po každé aplikaci cytostatika. Po ukončení léčby indikujeme kontrolní echokardiografické vyšetření (elektrokardiografie – EKG – není dostačující, ve vztahu k tomuto kardiotoxickému cytostatiku je nutno znát hodnotu ejekční frakce levé komory srdeční). S menší toxicitou lze využít i pulsy cyklofosfamidu(26) v dávce 800 mg/m2 v kombinaci s 1 g metylprednizolonu jedenkrát měsíčně individuálně podle efektu na tři až šest měsíců. Přes dobré empirické zkušenosti s touto léčbou se však jedná o léčebný postup off-label (který není uveden v oficiálních mezinárodních doporučeních pro léčbu RS) a prostor pro jeho využití se navíc po zavedení natalizumabu do léčby RR-RS značně zúžil.

U cca 3 % pacientů probíhá RS velmi agresivně i přes veškeré výše uvedené postupy. Maligní průběh RS je charakterizován četnými atakami s prohlubujícím se neurologickým deficitem a rychlým nárůstem invalidity v prvních pěti letech choroby. Individuálně lze u takového pacienta zvážit adekvátně nejagresivnější léčbu autologní transplantací kmenových buněk.(27) Základní princip této léčby je opět protizánětlivý. Nejprve jsou získány a zamraženy pacientovy vlastní kmenové buňky, následně je vysokodávkovanou chemoterapií zničen stávající autoagresivní imunitní systém, aby nakonec byly kmenové buňky pacientovi opět vráceny a staly se zdrojem nového, potencionálně méně agresivního imunitního systému. Lze v podstatě hovořit o jednorázovém „vyresetování“ imunitního systému. Logicky má taková léčba význam tam, kde hraje imunitní systém stále významnou roli – tedy v prvních pěti letech choroby, u mladých pacientů do 35 let, při ještě přítomných atakách a přiměřeném neurologickém nálezu (schopnost chůze alespoň 100 metrů bez opory a bez zastavení). V případě dobře vytipovaného pacienta lze předpokládat stabilizaci choroby v prvních třech letech po léčbě kolem 70-80 %,(28) což při zvládnutelných rizicích na kvalitních hematologických pracovištích činí autologní transplantaci kmenových buněk důležitou a efektivní možností léčby maligní RS.

Výhledy do blízké budoucnosti v léčbě relaps-remitentní RS

Pro celkovou představu nelze v aktuálním souhrnu na téma léčby RS opomenout nadějné, převážně orální preparáty, které se rychle blíží na trh a jejichž praktické využití očekáváme v nejbližších letech 2011-2013. Jedná se o kladribin, fingolimod (FTY720), fumarát, teriflunomid a laquinimod.
Kladribin – cytostatikum (purinový nukleosidový analog) známé z hematologie s cíleným lymfopenickým účinkem. Ve studii u relabující-remitující RS efekt kladribinu dosáhl 58 % na snížení počtu relapsů oproti placebu.(29) Výhodou léku je podávání tablet pouze několik dnů v roce. Z nežádoucích účinků byly (krom očekávané lymfopenie) pozorovány bolesti hlavy, výsev herpes zoster či infekce horních cest dýchacích. V současné době probíhá klinická studie s kladribinem také u pacientů po CIS.
Fingolimod (FTY720) – funguje jako agonista sfingosin-1-fosfátových receptorů (S1P), které mimo jiných tkání na svém povrchu exprimují také lymfocyty. Pomocí vazby tohoto receptoru opouští za fyziologických okolností lymfocyt lymfatickou uzlinu. Jsou-li receptory zablokovány fingolimodem, lymfocyty zůstávají „uvězněny“ v uzlinách a autoagresivní buňky se tak nedostanou do CNS.

Kromě toho fingolimod prostupuje i hematoencefalickou bariérou a předpokládá se možný neuroprotektivní efekt (proto je zkoušen také u primárně progresivní RS). U relaps-remitentní RS bylo dosaženo účinnosti 54 % na snížení počtu relapsů oproti placebu.(30) Lék je podáván ve formě tablet 1krát denně a byl v září 2010 schválen americkou FDA. Nežádoucí účinky vyplývají z působení fingolimodu na ostatní S1P receptory v organismu – bradykardie až A-V blokáda, makulární edém, hypertrofie bronchiálního svalstva, hepatopatie, vzácně závažné herpetické infekce (ve studii došlo ke dvěma úmrtím na herpetické infekce – generalizaci herpes zoster a herpetickou encefalitidu). Ve vývoji jsou proto preparáty se selektivnějším vlivem pouze na vybraný lymfocytární podtyp S1P receptoru.

Fumarát (BG00012) – ester kyseliny fumarové – je látka využívaná v sousedním Německu již přes 30 let v léčbě psoriázy. Fumarát působí na úrovni lymfocytů (podpora Th2 subpopulací s tvorbou protizánětlivých cytokinů). Je také schopen aktivovat Nrf-2 cestu obrany proti buněčnému stresu (např. při zánětu) a tím může mít i neuroprotektivní efekt. V případě relaps-remitentní RS lék prokázal zjevnou účinnost na snížení počtu aktivních i nových lézí na MR a 32% pokles počtu relapsů oproti placebu.(31) Lék je poměrně bezpečný s výskytem spíše méně závažných nežádoucích účinků (zrudnutí kůže obličeje/těla, pocení, bolesti hlavy, mírná hepatopatie, exacerbace vředové choroby gastroduodenální, vzácně srdeční arytmie) a je podáván orálně 2-3krát denně.

Teriflunomid – představuje metabolit leflunomidu (Arava®) používaného v léčbě revmatoidní artritidy. Má antiproliferační (inhibice 4. enzymu syntézy pyrimidinů) a protizánětlivý efekt. U relaps-remitentní RS prokázal lék významný efekt na snížení aktivity na MR,(32) fáze III klinické studie v současné době probíhá. Lék je podáván orálně 1krát denně. Nežádoucí účinky dosud zahrnovaly běžné infekce, alopecii, nauzeu a průjmy, hepatopatii, reverzibilní neutropenie, vzácně polyneuropatii a pankreatitidu. Také tento lék je aktuálně v klinickém zkoušení v indikaci CIS.

Laquinimod – syntetická imunomodulační látka zvyšující hladiny protizánětlivých cytokinů (interleukin 4 a 10) a naopak snižující hladinu prozánětlivého interleukinu 17. Ve studiích fáze II byl prokázán významný efekt laquinimodu na snížení aktivity na MR i počtu relapsů (33% oproti placebu).(33) I v tomto případě probíhá aktuálně fáze III klinického sledování. Lék je opět považován za relativně bezpečný (mírná hepatopatie, anémie, nespavost), pouze s nezanedbatelným rizikem trombóz v prvních měsících užívání léku (nutné vyloučení prokoagulačních rizik před zahájením léčby). Lék je podáván orálně 1krát denně. Kromě zmíněných preparátů je ve fázi II a III klinického zkoušení řada dalších preparátů (zejména monoklonální protilátky: alemtuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, daclizumab, aj.). Teprve další vývoj ukáže praktické uplatnění všech uvedených léků a jejich zařazení do léčebných schémat u RS, s cílem dosáhnout optimálně účinného léku, s akceptovatelnými nežádoucími účinky a pohodlnou cestou aplikace pro pacienta (která je zásadní pro jeho compliance).

Léčba sekundárně-progresivní RS (SP-RS)

Po 5-15 letech průběhu choroby individuálně RS přechází ve fázi sekundární progrese. V této fázi je hlavní příčinou invalidity především neurodegenerace, zbytkový zánět se podílí stále méně. Efekt protizánětlivé terapie je proto menší ve srovnání s relaps-remitentní RS a navíc velmi individuální. Byl popsán efekt IFN-b,(34) ovšem zdaleka ne tak velký jako u RR-RS a především na počátku přechodu do SP-RS ještě v přítomnosti relapsů.

Cyklofosfamid podáváme podle harvardského schématu v dávce 800 mg/ m2 v kombinaci s 1 g metylprednizolonu jedenkrát měsíčně, v druhém roce každých 6 týdnů a případné následující roky v intervalu 2 měsíců.(35) Při této léčbě dbáme na pravidelné urologické vyšetření v rámci onkoscreeningu (cytologie moče a 6 měsíců a cystoskopie jedenkrát ročně) a dostatečný příjem tekutin v den aplikace (3-3,5 l/24 h). Kumulativní dávka není jednoznačně u cyklofosfamidu stanovena, v běžné praxi považujeme za horní hranici dávku 40-50 gramů cyklofosfamidu za život pacienta.

Francouzské schéma podávání mitoxantronu obdobně jako u RR-RS představuje útočnější protizánětlivou léčbu využívanou především u pacientů s rychlou progresí zpravidla na počátku sekundárně progresivní fáze RS.(22) Mitoxantron může být s efektem aplikován také samostatně v dávce 5 nebo 12 mg/m2 jedenkrát za dva měsíce(36) samozřejmě i v tomto případě po pečlivém onkoscreeningu a echokardiografickém vyšetření. Určitý efekt na stabilizaci progrese může mít také režim pulsního podávání metylprednizolonu (5 gramů 4krát ročně nebo ekvivalentní dávka v kratších intervalech). V tomto případě stejně jako u ostatních léčebných režimů využívajících kortikoidy kontrolujeme v pravidelných intervalech denzitometrii k vyloučení osteoporózy a pacientům preventivně dodáváme vitamín D (alespoň 800 IU denně), hořčík a vápník.

Léčebnou možnost představuje také orální imunosuprese s využitím azathioprinu nebo metotrexátu.
V případě kontraindikace nebo neúčinnosti imunosuprese je možno vyzkoušet také v této fázi RS intravenózní imunoglobuliny v dávce 0,20 g/kg jedenkrát měsíčně.
Optimální interval ke zhodnocení progrese, a tím efektu léčby, je 6 měsíců. Pokud po této době nedojde ke stabilizaci stavu, není na místě pokračovat ve zvolené terapii pro rizika převažujících nežádoucích účinků.

Léčba primárně-progresivní RS (PP-RS)

U zhruba 10 % pacientů probíhá RS od počátku progresivně bez zjevných relapsů. Typicky se jedná o muže s počátkem příznaků kolem 40. roku věku. V patofyziologii této formy RS předpokládáme převahu neurodegenerace nad zánětem od počátku onemocnění. Tím lze také vysvětlit, proč má většina protizánětlivých terapeutických postupů u této formy RS menší nebo prakticky žádný efekt a neexistuje žádné mezinárodní doporučení pro léčbu PP-RS. U individuálního pacienta však ani u této formy RS nelze odhadnout míru aktivity zánětu, proto je zcela na místě vyzkoušet imunosupresivní, pulsní cytostatickou či kortikoidní léčbu, případně i léčbu intravenózními imunoglobuliny, stejně jako u sekundárně progresivní RS. I zde platí interval šesti měsíců k zodpovědnému zhodnocení efektu na zpomalení progrese. V současnosti jsou v rámci klinických studií zkoušeny některé moderní preparáty s potenciálním neuroprotektivním efektem také u primárně-progresivní RS (fingolimod, ocrelizumab).

Symptomatická léčba

Byť není v tomto článku dostatek prostoru na detailní diskuzi k symptomatické léčbě, nelze opomenout, že se jedná o nedílnou a velmi důležitou součást léčby všech forem RS. Zahrnuje intenzívní neurorehabilitaci, farmakologickou léčbu spasticity, sfinkterových a sexuálních dysfunkcí, psychických poruch (deprese, úzkost), neuropatické a neuralgické bolesti, třesu, únavy a dalších.

Závěr

V České republice odhadem žije kolem 18 tisíc pacientů s diagnózou RS. Jedná se především o mladé pacienty v produktivním věku. Včas zahájenou a správně indikovanou moderní léčbou lze významně ovlivnit průběh RS, oddálit případnou invaliditu a zachovat práceschopnost i dobrou kvalitu života těchto pacientů.

Podpořeno výzkumným záměrem MSM 0021620849.


O autorovi: MUDr. Eva Krasulová
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, Centrum pro demyelinizační onemocnění

e-mail: eva.krasulova@vfn.cz

Ohodnoťte tento článek!