Léčba systémového lupus erythematodes

Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění nejasné etiologie, projevující se řadou imunologických abnormalit a potenciálem k postižení řady orgánů.

Souhrn

Léčba musí být vedena tak, aby přiměřeně reagovala na aktuální klinické projevy onemocnění a předešla orgánovému postižení, ale zároveň minimalizovala riziko nežádoucích účinků. Článek shrnuje zavedené terapeutické postupy i současné trendy v léčbě SLE.

Summary

Závada, J. Therapy of systemic lupus erythematosus

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory autoimmune disease of unknown etiology with a potential to damage of numerous organs. Treatment of SLE must be individually tailored to ensure appropriate and timely response to measures of clinical activity and to prevent end-organ damage, while minimizing the risk of adverse events. The article summarizes established and emerging therapies for SLE.

Obecné principy léčby systémového lupus erythematodes

Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění nejasné etiologie, projevující se řadou imunologických abnormalit a potenciálem k postižení řady orgánů. Postihuje zhruba 1 promile populace (především mladší ženy), je proto relativně vzácné a jeho léčbu by měl vést specialista, nejčastěji revmatolog, ve spolupráci s multidisciplinárním týmem odborníků se zkušenostmi se specifickými orgánovými projevy SLE. Úkolem lékařů primární péče je tak především identifikace a včasné odeslání pacientů s možnou první manifestací nebo závažnější reaktivací SLE do specializovaného centra, monitorace mírně aktivního onemocnění a především včasná diagnostika a prevence komplikací léčby a komorbidit.

SLE je onemocnění s velmi variabilním průběhem a je charakteristické různě dlouhými periodami zvýšené aktivity chorobného procesu a spontánních remisí.(1, 2) Pro racionální léčbu je proto nutné celoživotní sledování a neustálé posuzování dostupných indikátorů aktivity onemocnění a pátrání po známkách orgánového postižení. K tomu nám mohou posloužit některé laboratorní a imunologické testy (např. sedimentace, krevní obraz, močový sediment, hladina sérového kreatininu, složky komplementu C3 a C4, titr anti-dsDNA), klinické a zobrazovací vyšetření i skórovací indexy (např. SLEDAI nebo BILAG).(3-10)

Léčba musí být vedena tak, aby přiměřeně reagovala na aktuální klinické projevy onemocnění a předešla orgánovému postižení, ale zároveň minimalizovala riziko nežádoucích účinků. To je často velmi nesnadný úkol. Neexistuje totiž žádný globální a spolehlivý prediktor vývoje onemocnění a u každého pacienta je třeba všechny výše zmíněné ukazatele hodnotit dohromady.

Léčba mírných projevů SLE bez postižení vitálních orgánů

K zvládnutí mírnějších muskuloskeletálních a kožních projevů SLE vystačíme často s nesteroidními antirevmatiky, antimalariky a nižší dávkou glukokortikoidů.(11) Pokud jsou tyto projevy závažnější a nereagují dostatečně na výše zmíněnou léčbu, přidáváme obvykle do kombinace imunosupresiva. Není zcela jasné, zda je potřebné pacienty preventivně léčit při vzestupu imunologických ukazatelů (C3 a C4 v séru, titry anti-dsDNA a anti-Cq).(12,13)

Lze tak sice předejít klinickým relapsům,(14) ale na druhé straně hrozí nebezpečí nežádoucích účinků plynoucích z příliš agresivní léčby. Protože ultrafialové záření může vyvolat kožní i systémovou aktivaci SLE, pacienti by se měli vyvarovat oslunění, používat ochranné oděvy a opalovací krémy s vyšším ochranným faktorem k prevenci fotoprovokace.(15)

Léčba závažných a život ohrožujích projevů SLE s orgánovým postižením

Při postižení vitálních orgánů je většinou potřeba agresivní léčba za použití vyšších dávek glukokortikoidů a imunosupresivních nebo cytotoxických léků.(11) Při závažných projevech SLE se obvykle začíná intenzívní „indukční“ léčbou k zastavení probíhajícího poškození orgánů, obnově jejich funkce a kontrole imunologické aktivity. Poté následuje „udržovací“ fáze léčby k prevenci reaktivace onemocnění za použití nižších dávek cytotoxických léků a jejich méně toxických alternativ. Obvyklé léčebné strategie u postižení vitálních orgánů shrnuje Tab.

Tab. – Doporučená léčba při orgánovém postižení v rámci SLE

Volba konkrétního imunosupresiva/cytotoxického léku se odvíjí od závažnosti a charakteru orgánového postižení. Nejběžněji používané léky i některé klinické situace jsou diskutovány níže. Přes rutinní používání jednotlivých farmak a jejich kombinací v klinické praxi existuje jen omezený počet randomizovaných studií (provedených většinou na relativně malých souborech pacientů), které by prokazovaly jejich účinnost na různě definovaná cílová kritéria. Je proto třeba je indikovat s rozvahou, protože jejich používání může být spojeno se závažnými nežádoucími účinky.

Léčba proliferativní lupusové nefritidy

U pacientů s podezřením na lupusovou nefritidu (LN) většina autorů doporučuje renální biopsii k potvrzení diagnózy, stanovení typu LN a poměru aktivních a chronických změn k posouzení prognózy a nastavení adekvátní terapie. K monitoraci léčebné odpovědi lze v indikovaných případech zvážit rebiopsii, ale ve většině případů se používá sledování klinických parametrů, jako jsou změny v proteinurii, sérovém kreatininu, glomerulární filtraci, aktivitě močového sedimentu a koncentrací anti-dsDNA a C3 komplementu.

Pro léčbu nejzávažnější – proliferativní – formy LN existuje patrně nejvíce dat z randomizovaných kontrolovaných studií ze všech orgánových komplikací SLE.(16-23, 25-38) Podle současných doporučení zůstává nadále kombinace pulzů cyklofosfamidu a metylprednizolonu léčbou volby pro vysoce aktivní proliferativní lupusovou nefritidu.(11) Mykofenolát mofetil lze zvážit jako alternativu v indukční léčbě u vybraných pacientů s LN pod pečlivým dohledem. U pacientů bez odpovědi na standardní terapii může být užitečný rituximab. V udržovací léčbě LN obvykle používáme azathioprin nebo mykofenolát. Alternativou mohou být pulzy cyklofosfamidu á 3 měsíce.

Léčba neuropsychiatrického lupusu (NPSLE)

NPSLE vzniká řadou patogenních mechanismů, které může být velmi nesnadné odlišit klinicky, laboratorně i pomocí zobrazovacích metod. Může se jednat o imunitně zprostředkované neuronální poškození, anebo primárně o ischemické postižení na podkladě mikroangiopatie a tromboembolického postižení, často za přítomnosti antifosfolipidových protilátek. V prvním případě léčíme pacienty primárně imunosupresí, v druhém případě používáme antikoagulační léčbu a usilujeme o kontrolu hypertenze. Základem imunosupresivní léčby NPSLE jsou pulzy intravenózního metylprednizolonu a i. v. cyklofosfamidu.(24)

Léčba antifosfolipidového syndromu (APS) u lupusu

Antifosfolipidové protilátky (APLA) jsou často přítomny u pacientů se SLE a jsou spojeny se zvýšeným rizikem trombookluzívních příhod. U těchto pacientů je vhodná primární nebo sekundární prevence trombózy, ale klinické rozhodování je často komplikováno rizikem např. krvácivých komplikací. Vyšší účinnost perorální antikoagulační léčby nad samotným aspirinem v prevenci trombózy u (netěhotných) pacientů se SLE s APLA a trombózou byla prokázana v retrospektivních kontrolovaných studiích.

Dvě randomizované studie(41, 42) neprokázaly nadřazenost velmi intenzívní (cílové INR 3,1-4,0) nad středně intenzívní warfarinizací (INR 2-3) v sekundární prevenci a zvýšené riziko krvácení u vysoce intenzívní antikoagulace (28 % vs. 11 %). Nicméně u opakování arteriálních a venózních trombóz při středně intenzívní léčbě je nadále doporučován režim s cílovým INR 3-4.(11) U těhotných pacientek s APS je warfarin kontraindikován a podáváme aspirin a heparin.

Těhotenství a SLE

Léčba těhotné pacientky s lupusem bývá vždy komplikovaná. SLE může ovlivňovat těhotenství a těhotentství naopak může vést k mírným a středně závažným relapsům onemocnění, často s postižením kůže, kloubů a autoimunitními cytopeniemi. Přítomnost lupusové nefritidy a anti-fosfolipidových protilátek zvyšuje riziko preeklampsie, hypertenzních komplikací, potratu a předčasného porodu, nízké porodní váhy a retardace intrauterinního růstu.(43)

Na podkladě transplacentárního přenosu anti-Ro/SSA a anti-La/SSB protilátek může vzniknout vrozený převodní blok.(44) Prednizolon a další nefluorované glukokortikoidy, nízká dávka aspirinu, případně azathioprin a cyklosporin A mohou být v těhotenství u pacientek s lupusem používány,(11, 45) ale jejich bezpečnost ani účinnost nebyly prokázány v randomizovaných studiích. Více dat podporuje použití hydroxychlorochinu,(45-47) které je v těhotentsví relativně bezpečné. Mykofenolát, metotrexát a cyklofosfamid jsou v těhotenství kontraindikovány.

Léčba komorbidit

Součástí péče o nemocné se SLE je také léčba a prevence komorbidit, které mohou být způsobeny samotnou chorobou i její léčbou. Jedná se především o infekce, hypertenzi, dyslipidémii, diabetes mellitus, akcelerovanou aterosklerózu, osteoporózu a avaskulární nekrózu kosti.(47-52) V indikovaných případech je tak na místě léčba statiny, antihypertenzívy, redukce váhy, aerobní cvičení a zákaz kouření.

U pacientů se SLE, kteří jsou dlouhodobě léčeni glukokortikoidy nebo mají prokázanou asymptomatickou přítomnost antifosfolipidových protilátek či alepoň jeden rizikový faktor aterosklerózy, by mělo být zváženo podávání preventivní nízké dávky kyseliny acetylsalicylové.(11) Pacienti na dlouhodobé kortikoterapii by také měli dostávat k prevenci osteoporózy kalcium, vitamín D, případně bisfosfonáty.(53, 54) Ačkoliv se estrogeny mohou podílet na vzplanutí aktivity SLE, nebylo prokázáno, že by kontraceptiva s estrogeny či hormonální substituční léčba (HRT) zvyšovaly riziko relapsů.(55-57)

Léky nejčastěji používané ve farmakoterapii SLE

Nesteroidní antirevmatika

Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou běžně podávána pacientům s mírnějšími projevy SLE především k symptomatickému ovlivnění muskuloskeletálních projevů, případně mírné serozitidy nebo systémových projevů, jako je horečka. Léčba NSA má své známé nežádoucí účinky (především gastrointestinální, kardiovaskulární a renální), a proto by měla být podávána jen po omezenou dobu a s přihlédnutím k rizikovému profilu jednotlivých pacientů. V některých situacích může být také obtížné odlišit toxicitu léčby NSA od projevů SLE – např. některé renální komplikace (pokles glomerulární filtrace, intersticiální nefritida a nefrotický syndrom na podkladě minimálních změn glomerulů), jaterní (hepatitida) a neuropsychiatrické komplikace (bolest hlavy, zmatenost, aseptická meningitida).

Glukokortikoidy

Glukokortikoidy (GK) jsou nadále hlavním a suverénním léčebným nástrojem pro zvládnutí celé škály aktivních projevů SLE. Léčbu glukokortikoidy u pacientů se střední a vysokou aktivitou zahajujeme obvykle vyšší perorální dávkou (0,5-1 mg/kg/den), při závažných stavech případně několika intravenózními pulzy metylprednizolonu (á 500-1000 mg/den). Dávku GK poté postupně redukujeme tak, aby onemocnění bylo pod kontrolou a minimalizovalo se riziko nežádoucích účinků. Snižovat dávku GK začínáme obvykle po 4-6 týdnech léčby tak, abychom za 2-3 měsíce dosáhli již dlouhodobě přijatelné dávky 0,25 mg/kg obden.

U závažnějších orgánových komplikací a k prevenci reaktivace onemocnění po snížení dávky GK je často potřeba glukokortikoidy kombinovat s dalšími imunosupresivy. Ačkoliv je vždy naší snahou glukokortikoidy po zklidnění onemocnění zcela vysadit, řada pacientů vyžaduje dlouhodobé podávání nízkých dávek GK (5-10 mg/den), aby se zabránilo reaktivaci SLE. Dlouhodobější léčba glukokortikoidy musí být vždy spojena s prevencí sekundární osteoporózy.

Antimalarika

Léčba antimalariky je namístě především u mírnějších, především kožních a muskuloskeletálních projevů SLE. V našich podmínkách je nyní dostupný pouze hydroxychlorochin, který se obvykle podává 1-2krát denně po 200 mg. Hydroxychlorochin má dlouhodobý účinek v prevenci závažnějších relapsů SLE(58, 59) a jeho podávání je relativně bezpečné i v těhotenství.(46, 47) Při dlouhodobé léčbě hydroxychlorochinem je nutné pravidelné oční sledování (před léčbou a dále alespoň 1krát ročně), vzhledem k riziku ukládání antimalarik do rohovky a sítnice.

Alkylační léky: cyklofosfamid

Cyklofosfamid (CFA) je dosud považován za standard léčby těžších forem SLE, především u pacientů s proliferativní formou lupusové nefritidy(16-23) a neurolupusem.(24) Cyklofosfamid je také na základě extrapolace z menších, většinou nerandomizovaných observačních případových studií pokládán za lék volby u dalších závažných projevů SLE, jako je postižení plic, vaskulitida a těžká trombocytopenie. Na základě randomizovaných studií v National Institutes of Health (NIH)(16-18) je pro tyto situace zaveden intravenózní pulzní režim s dávkami CFA 0,75 až 1 g/m2 tělesného povrchu v indukční (1krát měsíčně po dobu 6 měsíců) i v udržovací léčbě (1krát á 3 měsíce po dobu 2 let od zahájení terapie).

Léčba CFA má ale řadu nežádoucích účinků a především evropská centra proto používají kratší léčebné režimy s nižšími dávkami CFA pouze v indukční léčbě; jako udržovací léky pak méně toxická imunosupresiva, především azathioprin. Tuto strategii podpořily výsledky klinické studie Euro-Lupus Nephritis Trial,(22, 23) ve které bylo randomizováno 90 pacientů k modifikovanému NIH protokolu nebo k nízkodávkovanému CFA (6 pulzů CFA 500 mg i. v. á 2 týdny), po němž následovala udržovací léčba p. o. azathioprinem.(22)

Účinnost obou léčebných režimů byla srovnatelná. Mezi nežádoucí účinky léčby cyklofosfamidem patří nauzea, zvracení, alopecie, infekční komplikace, selhání gonád, hemoragická cystitida a karcinom močového měchýře, útlum kostní dřeně, jaterní poškození a při vysoké kumulativní dávce vyšší incidence malignit. Pacienti léčení CFA by měli být dlouhodobě zajištěni kotrimoxazolem v rámci profylaxe pneumocystové pneumonie. Při infúzi s CFA je vhodné pacienty hojně hydratovat a podávat mesnu k prevenci poškození sliznice močového měchýře.

Inhibitory syntézy purinů (azathioprin a mykofenolát mofetil)

Azathioprin (AZA) je považován za osvědčený steroidy-šetřící lék pro závažnější extrarenální projevy lupusu, ale data potvrzující jeho reálný vliv na snížení dávky glukokortikoidů pro pacienty bez postižení ledvin jsou omezená. Několik randomizovaných studií a observačních studií prokázalo účinnost AZA v udržovací léčbě pacientů s lupusovou nefritidou.(25-27) Azathioprin může způsobit řadu nežádoucích účinků, především útlum kostní dřeně a jaterní poškození. Ke zlepšení bezpečnosti jeho podávání lze preventivně stanovit enzym thiopurin-metyltransferázu (TPMT), jejíž nedostatek může vést k závažným projevům toxicity AZA (výrazný deficit TMPT je přítomen zhruba u jednoho z 300 pacientů).(28)

Azathioprin se obvykle podává v dávce 1-3 mg/kg hmotnosti a je třeba jej užívat s opatrností u pacientů s jaterním a renálním postižením a nepodávat souběžně allopurinol.
Mykofenolát mofetil (MMF) je reverzibilní inhibitor inosin-monofosfát-dehydrogenázy (IMPDH), což je enzym limitující rychlost obratu novotvorby purinových bazí. Působí především na lymfocyty, které jsou závislé na metabolické cestě de novo syntézy purinů, zatímco ostatní buňky mohou použít alternativní cesty. MMF byl s úspěchem testován především v léčbě lupusové nefritidy (LN).

Několik randomizovaných studií(32, 33, 37, 38) prokázalo srovnatelnou nebo vyšší účinnost a nižší riziko komplikací při použití MMF ve srovnání s CFA v léčbě proliferativní lupusové nefritidy. Někteří experti proto považují MMF za srovnatelný s CFA v léčbě proliferativní lupusové nefritidy. Jako první volbu lze MMF zvážit především u mladých žen v reprodukčním věku se středně závažnými projevy LN. MMF byl také úspěšně použit v terapii dalších projevů SLE, včetně membranózní nefropatie, refrakterní trombocytopenie a plicní a kožní aktivity.(30, 31, 39, 40)

Metotrexát

Metotrexát (MTX) je antagonista kyseliny listové a obvykle se používá u mírně až středně aktivního lupusu s dominujícími kloubními projevy a bez závažnéno orgánového postižení, obvykle v nižší dávce (10-15 mg jednou týdně). U pacientů se SLE byla publikována data podporující účinnost metotrexátu podávaného v léčbě aktivní artritidy a kožních projevů(60-64) i jeho efekt na snížení dávky glukokortikoidů.(65)

Leflunomid

Leflunomid je inhbitor de novo syntézy pyrimidinů schválený k léčbě revmatoidní artritidy. Výsledky několika menších, nekontrolovaných studií svědčily pro příznivý efekt leflunomidu na aktivitu SLE(66-68) včetně renálního postižení, ale zkušenosti s leflunomidem v léčbě SLE jsou poměrně omezené.

Kalcineurinové inhibitory (cyklosporin A a takrolimus)

Cyklosporin A (CyA) a takrolimus blokují transkripci interleukinu 2 (IL-2), který inhibuje aktivaci T-lymfocytů. Cyklosporin je používán v transplantologii i pro léčbu různých nefropatií způsobujících nefrotický syndrom. Cyklosporin je proto považován za vhodnou alternativu CFA a MMF především u membranózní formy lupusové nefritidy.(69) Několik menších studií zaznamenalo stabilizaci renální funkce a pokles proteinurie u pacientů s proliferativní i membranózní lupusovou nefritidou léčených cyklosporinem i takrolimem(69-71) CyA také může být efektivní u pacientů s autoimunitní trombocytopenií při SLE.(72) Léčba kalcineurinovými inhibitory může být komplikována jejich nefrotoxickým účinkem a dekompenzací hypertenze, proto je potřeba pacienty průběžně sledovat, včas zareagovat snížením jejich dávky, případně monitorovat jejich sérové hladiny. Masti obsahující kalcineurinové inhibitory jsou účinné v léčbě některých kožních projevů SLE.(73)

Intravenózní gamaglobuliny

Imunosupresivní účinek intravenózních imunoglobulinů (IVIg) se vysvětluje interakcí s Fcgama receptory na efektorových buňkách a přítomností anti-idiotypových protilátek proti cirkulujícím autoprotilátkám, které způsobují negativní zpětnou vazbu vedoucí k utlumení patogenní imunitní odpovědi. IVIg se obvykle podávají v dávce 400 mg/kg/den v 5 po sobě následujích dnech, nejčastěji pro léčbu těžké, na konvenční léčbu nereagující trombocytopenie. Případové studie popisují účinnost IVIg i u dalších refrakterních projevů SLE, včetně krvácení do plic, leukocytoklastické vaskulitidy a polyradikulopatie.

Biologická léčba

Rituximab Rituximab (RTX) je chimerická protilátka anti-CD20 vedoucí k dlouhodobé depleci B-lymfocytů (obvykle po dobu 4-12 měsíců) při zachování normálních hladin zralých plazmatických buněk. Podle publikovaných zkušeností řady specializovaných center(74, 75) lze podáním rituximabu dosáhnout parciální nebo kompletní klinické odpovědi asi u 50 % pacientů s vysoce aktivním SLE s nejrůznějšími orgánovými manifestacemi (cytopenie, nefritida, postižení CNS a plic), kteří nereagovali na konvenční imunosupresivní léčbu.

Používané léčebné protokoly se liší jak ve způsobu dávkování (4krát 375 mg/m2 á 1 týden, nebo 2krát 1000 mg á 2 týdny), tak kombinací RTX s dalšími imunosupresivy (steroidy +- CFA nebo MMF). Proběhlé randomizované studie ale superioritu rituximabu nad konvenční léčbou zatím jednoznačně neprokázaly, proto je rituximab považován za indikovaný pouze v indukční léčbě refrakterních závažných orgánových projevů SLE.

Další biologické léky

Ve fázi klinického zkoušení je také řada dalších biologik antagonizujích funkci B-lymfocytů, kostimulačních molekul a cytokinů. V současnosti se antagonisté TNF nepovažují v léčbě SLE za indikované, protože sice mohou mít příznivý klinický efekt, ale v některých případech vedly k indukci či aktivaci onemocnění a vzestupu titrů autoprotilátek.(76)

O autorovi: MUDr. Jakub Závada
Revmatologický ústav, Praha

e-mail: zavada@revma.cz

Léčba systémového lupus erythematodes
Ohodnoťte tento článek!