Léčba systémového lupus erythematodes

Souhrn

Terapie systémového lupus erythematodes (SLE) je složitá. Českou revmatologickou společností byla stanovena Doporučení pro léčbu SLE. Sestávají se ze stanovení správné diagnózy a zhodnocení orgánového postižení, od kterého se pak odvíjí další management léčby. Terapie se liší v akutní či chronické fázi onemocnění (udržovací terapie). Základem jsou režimová a dietní opatření, dále pak imunosupresivní terapie, ve které hrají významnou roli glukokortikoidy. Pokud nejsou kontraindikace, je doporučována terapie antimalariky u všech pacientů s SLE. Další imunosupresivní terapie je vedena podle typu a tíže orgánového postižení. Nedílnou součástí léčby je terapie podpůrná (analgetika, antihypertenzíva, statiny…) a terapie komorbidit. Své místo má i biologická léčba, která je indikována u středně závažných stavů. Pohled na terapii systémového lupus erythematodes musí být komplexní a často multidisciplinární.

Klíčová slova systémový lupus erythematodes • farmakoterapie • biologická léčba

Léčba systémového lupus erythematodes (SLE) se zaměřuje na terapii akutních projevů, chronickou udržovací léčbu a prevenci relapsu. Z dlouhodobého hlediska se zaměřujeme na detekci a léčbu komorbidit a vyplývajících komplikací, ať již samotného SLE či z nežádoucích účinků imunosupresivní medikace (zvláště infekčních, kardiovaskulárních, očních, rozvoj diabetes melitus, osteoporózy a další).
Strategie terapie SLE se opírá o: 1. diagnostiku SLE, 2. sledování aktivity choroby, 3. terapii SLE: a) edukace b) režimová opatření c) klasická imunosupresivní terapie – zohledňuje se tíže postižení, specifika orgánových manifestací, komorbidity, d) biologická imunosupresivní terapie, e) specifická terapie orgánových manifestací (lupusová
nefritida, neurolupus, antifosfolipidový syndrom…), f) podpůrná a symptomatická terapie komorbidit.

Klasifikační kritéria

Z hlediska správného vedení pacienta s SLE je nutná včasná a správná diagnostika, která mnohdy není jednoduchá, což odráží také klasifikační kritéria SLE.
První klasifikační kritéria SLE byla publikována v roce 1971 Americkou společností pro revmatismus (The American Rheumatism Association, následně přejmenována na American College of Rheumatology, ACR). Tato kritéria byla dvakrát revidována, a to v roce 1982 a 1997. (1, 2) Kritéria z roku 1982 byla obohacena o imunologické vyšetření anti-dsDNA a anti-SM protilátek a o typ fluorescence ANA protilátek, zároveň byly vyškrtnuty alopecie a přítomnost Raynaudova fenoménu, které nejsou pro SLE dostatečně specifické. Senzitivita a specificita těchto kritérií činí 96 % (sledováno u pacientů z 18 klinických center).(1) Kritéria byla rozdělena do 11 klinických i laboratorních položek. Pro diagnózu SLE svědčí splnění čtyř bodů.
V roce 2012 byla publikovaná klasifikační kritéria SLICC (Tab. 1).(3) Jsou rozčleněna do dvou částí – klinické a imunologické. Oproti dosavadním kritériím jsou rozšířeny imunologické, neurologické a hematologické nálezy. Pro stanovení diagnózy je třeba splnění čtyř kritérií, z nichž alespoň jedno musí být klinické a jedno laboratorní, nebo se diagnóza opírá o histologicky verifikovanou lupusovou nefritidu a přítomnost ANA či anti-dsDNA protilátek.(4) Kritéria byla validizována na dvou skupinách po 700 pacientech. Jejich senzitivita a specificita byly 94–97 %, resp. 84–92 %. (3) Tato kritéria mají vyšší senzitivitu a menší specificitu než ACR kritéria. Pro diagnostiku je možno používat obojí kritéria.(4)

Sledování aktivity onemocnění

Kontrola aktivity SLE má několik složek – hodnocení klinických projevů a laboratorní metody.(5) Frekvence návštěv u pacientů s SLE s nízkou aktivitou a bez orgánového postižení či komorbidit je doporučována jedenkrát až dvakrát za půl roku. Při orgánové manifestaci je nutno kontroly přizpůsobit aktuálnímu stavu pacienta. Doporučovaná laboratorní a paraklinická vyšetření jsou shrnuta v Doporučeních ČRS.(4) Od poloviny 50. let do let 80. byly desítky pokusů o vytvoření vhodného skórovacího systému pro hodnocení aktivity SLE. Byly většinou neúspěšné. Nároky kladené na hodnocení aktivity SLE byly postupně vyřešeny až začátkem 80. let.(6) Jsou vytvářeny různé skórovací systémy ke sledování dynamiky postižení, detekci remise nebo včasného relapsu, hodnocení kumulativního postižení. Jedná se o indexy SLEDAI, SELENA-SLEDAI, SLAM, BILAG, ECLAM a další.(7) Většina skórovacích systémů hodnotí SLE globálně. Systém BILAG hodnotí orgánové postižení individuálně. Výsledkem je číselná hodnota, která značí aktivitu choroby. Změna hodnot v čase pak predikuje změnu fáze onemocnění a efektivitu terapie.

DOPORUČENÉ SKÓROVACÍ SYSTÉMY K HODNOCENÍ AKTIVITY SLE

SLEDAI

Systém SLEDAI byl vyvinut v roce 1985 v Torontu. Hodnotí pacienty v posledních 10 dnech. Sestává se z hodnocení 9 orgánových systémů a imunologických parametrů formou 24 položek. Za nejzávažnější se považují postižení CNS, vaskulitida nebo oční manifestace (hodnoceno 8 body), středně závažný je nález artritidy, myozitidy či pozitivního močového nálezu a proteinurie (hodnoceno čtyřmi body). Nejnižší hodnocení (dva body) je při některých kožních projevech, serozitidách, slizničních ulceracích, imunologických abnormalitách, nespecifických projevech, jako jsou horečka, leukopenie a trombocytopenie.(4) Rozmezí hodnocení je od 0–105.(8, 9) Jedná se o skórovací systém, který je velmi rozšířený a užívaný v klinických studiích i běžné praxi s event. místními modifikacemi.(10, 11) Modifikace SELENA-SLEDAI (Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment) hodnotí mimo aktivity také tíži vzplanutí – pod skóre tři se jedná o mírnou aktivitu, nad 12 pak o vysokou aktivitu onemocnění.(12, 13) Systém SLEDAI-2000 (také SLEDAI-2K, Systomic Lupus Erythematodes Diasease Activity Index) oproti původnímu skórovacímu systému lépe reflektuje stávající a nové postižení (zvláště raš, alopecii, slizniční ulcerace a proteinurii).(14)

SLICC/ACR

Index SLICC/ACR DI (Systemic lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index) je systém hodnotící poškození orgánu nebo orgánového systému. Byl sestaven v roce 1996.(15) Analyzuje 12 systémů formou 41 položek. Hodnotí se nevratné poškození, a to body 0–2, výjimečně u těžkého postižení ledvin s nutností hemodialýzy až hodnotou 3. Maximální počet je 47. Poškození musí trvat déle než 6 měsíců. Hodnota tohoto indexu se tedy časem pouze zvyšuje nebo zůstává stejná. Mimo postižení orgánů se také hodnotí výskyt malignit. Nerozlišuje postižení v rámci onemocnění SLE či nežádoucí účinky imunosupresivní terapie. Studie sledující význam tohoto indexu tak vnesly větší světlo do prognózy pacientů s SLE a umožnily predikovat morbiditu a mortalitu u jednotlivých ras či orgánových postižení.(16, 17)

Terapie EDUKACE

Důležitou součástí léčby je také edukace pacienta o jeho chorobě, vysvětlení možných nežádoucích účinků jednotlivých léčiv, doporučení režimových a dietních opatření. Léčba nemocného nemůže být nikdy úspěšná, pokud pacient nebude spolupracovat, což znamená, že bude dobře informován o svém onemocnění. REŽIMOVÁ OPATŘENÍ

Fotoprotekce

Pacienti s SLE se mají striktně vyhýbat přímému slunečnímu záření či expozici jinému ultrafialovému světlu.(18, 19) Je nutné užívat ochranné prostředky s vysokým UV filtrem.

Nutrice

Onemocnění SLE nemá jednoznačná doporučení v oblasti výživy. V aktivní fázi choroby je organismus zatížen převahou katabolických procesů a vyžaduje větší přísun kalorií. U nefrotického syndromu s vysokou proteinurií a hypercholesterolémií je nutné doplnění proteinů a omezení živočišných tuků.(20) Studie prokázaly pozitivní vliv omega-3 mastných kyselin na aktivitu onemocnění (hodnoceno indexem SLAM).(21, 22) Zvláštní pozornost je pak nutné věnovat výživě při léčbě imunosupresivy. Při terapii glukokortikoidy je nutno se vyvarovat nadměrného kalorického přísunu a omezit živočišné tuky. Při užívání metotrexátu je nutná substituce kyseliny listové. Hypomagnezémie je občas zaznamenána u terapie cyklosporinem A. Substituce vitamínu D a vápníku u pacientů s SLE má více příčin – omezenou syntézu při fotoprotekci, terapii glukokortikoidy a jiné. Doporučená suplementace vitamínu D u menopauzálních žen a pacientů užívajících glukokortikoidy je 8–12 000 UI.(18)

Vakcinace

Pacienti s SLE jsou imunosuprimovaní a vystavují se tak infekčním komplikacím. Podle doporučení ČRS jsou vhodné vakcinace neživými vakcínami, zvláště proti chřipce, pneumokoku a nově také herpes zoster.

Aerobní cvičení, kouření

Ke správné životosprávě ve všeobecné populaci patří aerobní cvičení. U pacientů s SLE tomu není jinak, navíc jde o prevenci vysokého kardiovaskulárního rizika, udržení dobře funkčního muskuloskeletálního aparátu a nesmíme také opomínat vliv na duševní zdraví a sociální interakci pacientů. Doporučuje se zvláště izometrické cvičení s pozvolnou zátěží.(23) Kouření zásadně zvyšuje kardiovaskulární riziko a existuje jednoznačné doporučení pro pacienty s SLE přestat kouřit. V případě nutnosti je možno využít i specializovaných ambulancí pro odvykání kouření. Je dokonce prokázáno, že kouření snižuje efekt terapie.( Těhotenství

Těhotenství pacientek s SLE by mělo být směřováno do remise onemocnění a průběh pečlivě monitorován jak revmatologem, tak gynekologem, eventuálně genetikem. Je nutné mít na paměti teratogenitu a embryotoxicitu některých imunosupresiv. Informace o rizikovosti těhotenství by měly být jednou z první informací u mladých pacientek s SLE.(12)

FARMAKOTERAPIE

V terapie SLE se užívá celá řada imunosupresivní léků (Tab. 2).(12, 18) Schválení FDA pro terapii SLE však mají pouze glukokortikoidy, kyselina acetylsalicylová a hydroxychlorochin. Nově od roku 2011 se dostává do terapie SLE také biologická terapie.
Strategie léčby se odvíjí od toho, zda jde o léčbu zahajovací či udržovací a zásadní význam má také orgánové postižení. Podrobnosti k indikacím jednotlivých preparátů jsou obsaženy v Doporučeních pro terapii pacientů s SLE (Tab. 3).(18)

BIOLOGICKÁ TERAPIE

V roce 2011 byla v České republice registrovaná biologická terapie SLE, a to monoklonální protilátkou belimumab. Jedná se o rekombinantní humánní monoklonální protilátku IgG1lambda, zaměřenou proti solubilnímu aktivačnímu proteinu B-lymfocytů (BLyS). Studie Bliss 52 a Bliss 76, prováděné u více než 1600 pacientů s SLE, konstatovaly sníženou spotřebu glukokortikoidů a snížení výskytu závažných vzplanutí SLE.(27, 28) Zatím není belimumab indikován u pacientů s aktivní formou lupusové nefritidy a u závažného neurolupusu, nicméně aktuálně probíhají studie, které se zaměřují i na tyto rizikové

pacienty.(29)

TERAPIE SPECIFICKÝCH ORGÁNOVÝCH MANIFESTACÍ

Variabilita orgánového postižení u SLE je velká a specifické orgánové manifestace si vyžadují rozdílný přístup. Velmi často nejsou jednoznačné doporučené postupy a terapie se vede spíše symptomaticky, eventuálně je velmi podobná jako u pacientů v běžné populaci (kardiovaskulární manifestace, hematologické projevy…). Nejvíce sjednocená je terapie lupusové nefritidy. Lze vyjít z doporučení Evropské revmatologické (EULAR) a nefrologické (ERA-EDTA) společnosti.(30) Pro indukční léčbu Afroameričanů se sklonem k těžšímu průběhu nemoci se volí cyklofosfamid, u asijské a kavkazké rasy pak mykofenolát či nižší dávky cyklofosfamidu podávané v kratších intervalech, tzv. režim Eurolupus. Při selhání léčby je doporučeno léčit buď vysokými dávkami CFA, nebo rituximabem. Udržovací léčbu představují pak mykofenolát (pokud nebyl zahajovací terapií) či azathioprin. Toto platí pro lupusovou nefritidu III. a IV. typu, u membranózní formy lupusové nefritidy je doporučováno volit terapii mykofenolátem. Součástí každého léčebného režimu jsou glukokortikoidy, volené v různé dávce a formě podání dle závažnosti stavu.(31, 32)

TERAPIE A SLEDOVÁNÍ KOMORBIDIT

SLE je chronické onemocnění a postupem času existuje vysoká pravděpodobnost rozvoje další komorbidit – jednak souvisejících s onemocněním, jednak s imunosupresivní terapií. Je nutné se zvláště zaměřit na kardiovaskulární komplikace, rozvoj diabetu či osteoporózy, gastrointestinální komplikace či jiné. V mnohých případech je nutná spolupráce s ostatními specializacemi.

Podpořeno grantem IGA Ministerstva zdravotnictví ČR č. NT/13707-4, IGA_ LF_2015_015 a Agentury pro zdravotnický výzkum ČR 15-28659A.
Prohlášení: v souvislosti s tématem práce autoři v posledních 12 měsících nespolupracovala s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. TAN, EM., COHEN, AS., FRIES, JF., et al. The 1982 revised criteria for the classificatin of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum,1982, 25, p. 1271–1277.
2. HOCHBERG, MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 1997, 40, p. 1725–1726.
3. PETRI, M., et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 2012, 64, p. 2677–2686.
4. HORÁK, P., TEGZOVÁ, D., ZÁVADA, J., et al. Doporučení České revmatologické společnosti pro diagnostiku a sledování nemocných se systémovým lupusem erythematodem. Čes Revmatol, 2013, 21, s. 59–70.
5. MERRILL, JT. Measuring disease activity in systemic lupus: progress and problems. J Rheumatol, 2002, 29, p. 2256–2257.
6. LIANG, M., SOCHER, SA., ROBERTS, WN., et al. Measurement of systemic lupus erythematosus activity in clinical research. Arthritis Rheum 1988, 31, p. 817–825.
7. YEE, CS., MCELHONE, K., THE, LS., et al. Assessment of disease activity and quality of life in systemic lupus erythematosus – New aspects. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2009, 23, p. 457.
8. UROWITZ, MB., GLADMAN, DD. Measures of disease activity and damage in SLE. Clinn Rheumatol, 1998, 12, p. 405–413.
9. BOMBARDIER, C., GLADMAN, DD., UROWITZ, MB., et al. Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients. The Committee on Prognosis Studies in SLE. Arthritis Rheum, 1992, 35, p. 630–640.
10. GLADMAN, DD., GOLDSMITH, CH., UROWITZ, MB., et al. Cross-cultural validation and reliability of 3 disease activity indices in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, 1992, 19, p. 608–611.
11. ISENBERG, D., RAMSEY-GOLGMAN, R. Assessing patients with lupus: towards a drug responder index. Rheumatology (Oxford), 1999, 38, p. 1045–1049.
12. HORÁK, P., TICHÝ, T. Systémový lupus erythematodes. In VENCOVSKÝ, J., HORÁK, P., ŠENOLT, L., MANN, H., ŠTĚPÁN, J. PAVELKA, K. Revmatologie. Praha : Maxdorf, 2012.
13. http://www.rheumatology.org/Practice/Clinical/Indexes/Systemic_Lupus_ Erythematosus_Disease_Activity_Index_SELENA_Modification/ 25.1.2014.
14. GLADMAN, DD., IBANEZ, D., UROWITZ, MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol, 2000, 29, p. 288–291.
15. GLADMAN, DD., GINZLER, E., GOLDSMITH, C., et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 1996, 39, p. 363–369.
16. GLADMAN, DD., UROWITZ, MB., GOLDSMITH, C., et al. Assessment of the reliability of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 1997, 40, p. 809–813.
17. STOLL, T., ISENBERG, DA. SLICC/ACR damage index is valid and renal and pulmonary organ scores are predictors of severe outcome in patients with systemic lupus erythematosus. Br J Rheumatol, 1996, 35, p. 248–254.
18. HORÁK, P., TEGZOVÁ, D., ZÁVADA, J., et al. Doporučení ČRS pro léčbu nemocných se SLE. Čes Revmatol, 2013, 21, s. 110–122.
19. GOLD, DG., MILLER, RC., PINN, ME., et al. Chronic toxicity risk after radiotherapy for patients with systemic sclerosis (systemic scleroderma) or systemic lupus erythematosus: association with connective tissue disorder severity. Radiother Oncol, 2008, 87, p. 127.
20. HEARTH-HOLMES, M., BAETHGE, BA., BROADWELL, L., et al. Dietary treatment of hyperlipidemia in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, 1995, 22, p. 450–454.
21. DUFFY, EM., MEENAGH GK., MCMILLAN SA., et al. The clinical effect of dietary supplementation with omega-3 fish oils and/or copper in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, 2004, 31, p. 1551.
22. WRIGHT, SA., OPREY, FM., MCHENRX, MT., et al. A randomised interventional trial of omega-3-polyunsaturated fatty acids on endothelial function and disease activity in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis, 2008, 67, p. 841.
23. ROBB-NICHOLCON, LC., DALTROX, L., EATON, H., et al. Effects of aerobic conditioning in lupus fatigue: a pilot study. Br J Rheumatol, 1989, 28, p. 500.
24. FORMICA, MK., PALMER, JR., ROSENBERG, L., et al. Smoking, alcohol consumption, and risk of systemic lupus erythematosus in the Black Women’s Health Study. J Rheumatol, 2003, 30, p. 1222.
25. GHAUSSY, NO., SIBBITT, W., BANKHURST, AD., et al. Cigarette smoking and disease activity in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, 2003, 30, p. 1215.
26. LEROUX, G., COSTEDOAT-CHALUMEAU, N., HULOT, JS., et al. Relationship between blood hydroxychloroquine and desethylchloroquine concentrations and cigarette smoking in treated patients with connective tissue diseases. Ann Rheum Dis, 2007, 66, p. 1547.
27. NAVARRA, SV., GUZMÁN, RM., GALLACHER, AE., et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2011, 377, p. 721–731.
28. VAN VOLLENHOVEN, RF., PETRI, MA., CERVERA, R., et al. Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: high disease activity predictors of response. Ann Rheum Dis, 2012, 1, p. 1343–1349.
29. PETRI, MA., VAN VOLLENHOVEN, RF., BUYON J., et al. BLISS-52 and BLISS-76 Study Groups. Baseline predictors of systemic lupus erythematosus flares: data from the combined placebo groups in the phase III belimumab.
30. BERTSIAS GK., et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis, 2012, 71, p. 177.
31. HAHN, B., MCMAHON, MA., WILKINSON, A., et al. American College of Rheumatology Guidelines for Screening, Treatment, and Management of Lupus Nephritis. Arthritis Care & Research, 2012, 64, p. 797–808.
32. TOUMA, Z., GLADMAN, DD., UROWITZ, MB., et al. Mycophenolate mofetil for induction treatment of lupus nephritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol, 2011, 38, p. 69–78.
e-mail: andrea.smrzova@atlas.cz

Summary Smrzova, A., Horak, P. Therapy of systemic lupus erythematodes Therapy of systemic lupus erythematodes (SLE) is a complex challenge. The Czech Society of Rheumatology set up recommendations for treatment of SLE. They consist of making the correct diagnosis and evaluating the level of organ damage, which then dictates the subsequent therapy. The therapy differs in the chronic (maintenance therapy) and the acute stages of the disease. The basis of the therapy is composed of dietetic and regimen adjustments, along with immunosuppressive therapy. Glucocorticoids play a significant role here. Unless there are contraindications, antimalarics are recommended in all patients with SLE. Further immunosuppressive therapy is indicated according to the type and severity of organ damage. Supportive therapy is an irreplaceable part of the overall treatment (analgesics, antihypertensives, statins, etc.), along with a therapy of comorbidities. Biological treatment has its place and it is nowadays indicated in cases of medium severity as well. The approach to therapy of systemic lupus erythematodes needs to be complex and multidisciplinary.

Key words systemic lupus erythematosus • pharmacotherapy • biological treatment

O autorovi| 24–26) MUDr. Andrea Smržová, Ph. D., prof. MUDr. Pavel Horák, CSc. Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická

Tab. 1 Diagnostická kritéria SLE
Tab. 2 Imunusupresivní terapie u SLE
Tab. 3 Doporučení pro terapii pacientů se SLE podle závažnosti

Léčba systémového lupus erythematodes
Ohodnoťte tento článek!