Farmakologická léčba u pacientů s fibrilací síní: současnost a (blízká) budoucnost

Základními způsoby léčby pacientů s fibrilací síní (FS) je kontrola srdečního rytmu, kontrola frekvence komor a prevence tromboembolických příhod. Kontrola rytmu a kontrola frekvence jsou podle dosavadních studií rovnocenné způsoby léčby, a to i u pacientů se srdečním selháním. V praxi lze však nalézt skupiny pacientů, u kterých je výhodnější kontrola rytmu, nebo naopak kontrola frekvence.

Souhrn

Kromě klasických antiarytmik se hledají se nové způsoby účinnější a bezpečnější léčby. Nejdále je vývoj antiarytmik III. skupiny, derivátů amiodaronu. Bylo schváleno používání dronedaronu. Kromě samotného ovlivnění výskytu FS se klade důraz na snížení počtu hospitalizací, iktů, kardiovaskulární morbidity a mortality. Je studována řada nových léků ke kontrole rytmu. Velké naděje se vkládaly do možnosti ovlivnění remodelačních změn, tzv. „upstream“ léčby. Metaanalýzy studií nalezly příznivý efekt ACE-inhibitorů, blokátorů angiotenzinových receptorů a statinů. Rutinní podávání těchto preparátů jen z indikace FS však není zatím odůvodněné, snad s výjimkou statinů v prevenci postoperačních arytmií.

Summary

Čihák, R. Pharmacological treatment of patients with atrial fibrillation: The Present and (near) future

Basic options of treating patients with atrial fibrillation are heart rhythm control, chambers rate control and prevention of thromboembolic events. Rhythm control and rate control are equivalent treatment options, as shown in clinical studies so far, even in patients with heart failure. In practice, however, we can find groups of patients, in whom rhythm control is more beneficial or, vice versa, rate control is more beneficial. In addition to conventional anti-arrhythmics we are looking for new more effective and safer treatments options. Furthermost is the development of III group anti-arrhythmic drugs, amiodarone derivatives.

Dronedarone use was approved. Emphasis on reducing the number of hospitalizations, strokes, cardiovascular morbidity and mortality is been made in addition to influencing the occurrence of atrial fibrillation. A number of new rhythm control drugs is been studied. Great hopes were inserted into the option of influencing remodeling changes, so-called „upstream“ treatment. Meta-analysis of studies found a beneficial effect of ACE inhibitors, angiotensin receptors blockers and statins. Routine administration of these drugs after indication of atrial fibrillation only is not yet justified, except perhaps for statins in the prevention of postoperative arrhythmias.

Fibrilace síní je nejčastější setrvalou poruchou srdečního rytmu a nejčastější klinicky významnou arytmií. Náklady na léčbu FS tvoří dnes asi 1 % všech nákladů na zdravotnictví vyspělých států, jako jsou USA, Velká Británie, Francie. Výskyt FS v dospělé populaci se dříve udával 0,4 %, dnes spíše 1,0 %. U jedné ze čtyř osob ve věku nad 40 let dojde během života ke vzniku FS. Výskyt FS stále stoupá a v příštích 50 letech se počet pacientů s FS zvýší 2,5–5krát. Počet FS roste exponenciálně s věkem, „epidemii“ FS však nelze vysvětlit jen stárnutím populace. Vyšší výskyt byl pozorován i po korekci na věk, pohlaví a přidružené choroby.(1, 2) Uvedené údaje se navíc týkají jen diagnostikované FS. Vzhledem k vysokému výskytu asymptomatické arytmie jsou údaje o prevalenci FS pravděpodobně podhodnocené.

FS má různé příčiny vzniku a rozdílnou manifestaci. Podle toho je velmi variabilní i léčba. Akutní ataka symptomatické FS často vyžaduje její ukončení kardioverzí, ať už farmakologickou nebo elektrokardioverzí. U jiných pacientů je nutná prevence recidiv po kardioverzi nebo prevence paroxyzmů FS. Dlouhodobě perzistující FS a málo symptomatická FS se léčí obvykle kontrolou srdeční frekvence.

Konkrétní léčba závisí na etiologii arytmie, přítomnosti a závažnosti kardiálního onemocnění, na dalších nekardiálních onemocněních, věku, na symptomech, typu a trvání arytmie, na frekvenci komorové odpovědi a dalších faktorech. Důležitý je typ arytmie: FS klasifikujeme jako první zachycenou ataku, paroxyzmální FS (končí spontánně, obvykle do 24 hodin, nejpozději do 7 dnů), perzistující FS (končí až po intervenci, medikamentózní či elektrokardioverzi) a dlouhodobě perzistující FS (přetrvávající i po kardioverzích). Termínu dlouhodobě perzistující FS dnes dáváme přednost před názvem permanentní nebo chronická FS, protože v řadě případů lze i tyto formy řešit pomocí nefarmakologické léčby.

Farmakologická léčba fibrilace síní

Léčba FS je farmakologická i nefarmakologická. Pokud je známa a léčitelná vyvolávající příčina (např. onemocnění štítné žlázy), je primární léčba této vyvolávající příčiny. Základními způsoby léčby FS je kontrola rytmu, kontrola frekvence a prevence tromboembolických příhod (Tab. 1).

Tab. 1 – Přehled současné farmakologické léčby pacientů s fibrilací síní

Kontrola rytmu vs. kontrola frekvence

Řada studií porovnávala oba základní způsoby léčby, kontrolu rytmu a kontrolu frekvence (rhythm vs. rate control, Tab. 2). V jednotlivých studiích se ukazuje, že mezi oběma způsoby léčby není rozdíl z hlediska morbidity a mortality.(1, 2) Srovnatelná byla i kvalita života a kognitivní funkce. Ve skupině s kontrolou rytmu docházelo častěji k hospitalizacím a byly častější nežádoucí účinky léčby. K iktům docházelo zejména při přerušení antikoagulace či jejím špatném terapeutickém rozmezí. Antikoagulační léčba byla častěji vysazena u pacientů s kontrolou rytmu. Mezi oběma způsoby léčby nebyl rozdíl ani u pacientů s dysfunkcí levé komory a srdečním selháním.(3) FS se přitom u srdečního selhání podílí na progresi onemocnění a horší prognóze.

Tab. 2 – Přehledy studií porovnávajících kontrolu srdečního rytmu
a kontrolu frekvence komor u fibrilace síní

Jaké tedy z porovnávacích studií vyplývají závěry? U málo symptomatických nebo asymptomatických pacientů postačuje kontrola srdeční frekvence. Symptomy je však třeba hodnotit pečlivě. Řada pacientů si na určité omezení v důsledku FS „přivykla“. Ukazují to data z katetrizačních ablací, kde teprve po kurativním odstranění arytmie pacienti pozorují zvýšení výkonnosti, původně zdánlivě FS neovlivněné. Kontrola frekvence je také výhodnější pro starší pacienty a pacienty s řadou přidružených onemocnění.

Ve studiích se také ukázalo, že pacienti se sinusovým rytmem mají lepší prognózu. Neplatí to však, pokud se sinusový rytmus snažíme udržet současnými antiarytmiky. Je proto třeba hledat nové způsoby léčby, ať už farmakologické nebo nefarmakologické. Je možné, že při použití nových antiarytmik či katetrizačních ablací by byla kontrola rytmu výhodnější. U symptomatických pacientů musíme myslet na nutnost zmírnění obtíží. Toho lze někdy dosáhnout lepší kontrolou srdeční frekvence. Obtíže mohou ale souviset s nepravidelnou akcí srdce i při relativně vyrovnané akci. V těchto případech dáváme přednost kontrole rytmu. Ta je obecně výhodnější u mladších pacientů. Kontrolu rytmu bychom měli preferovat v počátečních fázích léčby. Je-li tato léčba účinná, dobře tolerovaná a provázena malým rizikem nežádoucích účinků, je vhodné v ní pokračovat.

Kontrola rytmu

Antiarytmika používáme k obnově sinusového rytmu (medikamentózní kardioverzi), k prevenci recidiv FS po kardioverzi a k prevenci recidiv arytmie u paroxyzmální FS.

Farmakologická verze

K verzi FS na sinusový rytmus používáme antiarymika skupiny IC a III (propafenon, amiodaron, v zahraničí flecainid, dofetilid, ibutilid). Jejich účinek závisí na trvání arytmie a jejím předchozím výskytu a samozřejmě také na dávce, způsobu a rychlosti podání antiarytmika. Pro riziko nežádoucích účinků je vhodné zahájení léčby při monitoraci EKG. Při i. v. podání propafenonu dochází k verzi v 30–50 % do 1 hodiny, k prevenci rychlé frekvence komor při přeměně FS na flutter (s převodem na komory 1 : 1) je možné předem podat verapamil nebo betablokátor. Rychle dochází k verzi také po i. v. podání ibutilidu, čistého antiarytmika skupiny III. Po i. v. podání amiodaronu dochází k verzi obvykle později. Výhodou amiodaronu je možnost podání i při oběhové nestabilitě a dále jeho bradykardizující efekt.

Podání digitalisu, verapamilu nebo betablokátorů je indikováno jen ke kontrole srdeční frekvence, nikoliv k verzi FS.(1, 2) Pokud obtíže nemocného dovolí pozdější kardioverzi, lze zkusit perorální podávání antiarytmik. Doba do dosažení kardioverze je delší než při i. v. podání. U pacientů s málo frekventními symptomatickými paroxyzmy FS lze zkusit tzv. „pill in the pocket“ léčbu, kdy si pacient při recidivě může vzít sám tablety jen jednorázově. Řešení předpokládá, že předem ověříme bezpečnost perorálního podávání antiarytmika u konkrétního pacienta.

Kromě medikamentózní verze se používá elektrická kardioverze. Její výhodou je zejména vysoká účinnost, převyšující účinnost všech antiarytmik, a také rychlost a možnost použití i při oběhové nestabilitě. Je proto otázkou, jakou roli medikamentózní verze v současnosti má a zda má význam pro tuto indikaci vyvíjet nová antiarytmika, jako např. vernakalant. Při medikamentózní verzi však odpadá hlavní nevýhoda elektrokardioverze, kterou je nutnost analgosedace nebo anestézie, v řadě center za přítomnosti anesteziologa.

Alternativou verze je počáteční zpomalení komorové odpovědi a zahájení podávání heparinu. Pokud nedojde ke spontánní obnově rytmu v odstupu několika hodin, lze pak provést kardioverzi. S rostoucí dobou trvání však roste i riziko embolizace, při trvání nad 48 hodin se doporučuje předchozí 3–4týdenní antikoagulační léčba. Při delším trvání FS může být také verze obtížnější, protože se prohlubují remodelační změny síní.

K recidivě FS po úspěšné kardioverzi dochází často i jen několik minut po verzi (časné, akutní recidivy) nebo v prvních 2 týdnech (subakutní recidivy). Pozdější recidivy jsou již méně časté. Proto je výhodné začít preventivní antiarytmickou léčbu již před verzí. Lze podat antiarytmikum jen i. v. krátce před výkonem (k prevenci akutních recidiv FS), nebo lépe po dobu pětinásobku plazmatického poločasu léku (k prevenci časné a subakutní recidivy). Na druhou stranu je tato léčba spojena s rizikem komorové proarytmie a bradykardií po verzi.

Volba antiarytmik k udržení sinusového rytmu

K prevenci FS se používají antiarytmika skupiny IC propafenon, flekainid, nebo antiarytmika III. skupiny sotalol, amiodaron, v řadě zemí se rutinně používá dofetilid. Antiarytmika skupiny IA (chinidin, procainamid, disopyramid) jsou obdobně účinná jako skupina IC, mají však vyšší výskyt nežádoucích účinků a proto se od jejich používání prakticky ustoupilo. U pacientů s FS vznikající při zátěži jsou vhodné betablokátory, event. sotalol či amiodaron. Betablokátory jsou účinné také u FS při tyreotoxikóze a u pacientů se srdečním selháním.

Před vysazením antiarytmika pro malou účinnost je třeba ověřit, že byla použita jeho dostatečná dávka. Ta by se měla blížit maximální tolerované dávce. Po selhání jednoho antiarytmika je možné zkusit jiný přípravek. Všeobecně by se mělo postupovat od antiarytmika s co nejmenšími vedlejšími účinky po lék s výraznějšími nežádoucími účinky, často zároveň s vyšší efektivitou. Za nejúčinnější antiarytmikum v prevenci FS je považován amiodaron. Jeho širšímu použití však brání pomalý nástup účinku a hlavně vyšší výskyt nežádoucích účinků.

Pokud nestačí monoterapie, lze přistoupit ke kombinované léčbě více antiarytmiky. Nejčastěji se kombinuje betablokátor nebo sotalol či amiodaron s antiarytmikem třídy IC. S rostoucí dávkou antiarytmika a jejich kombinacemi by měla stoupat i opatrnost, protože se zvyšuje riziko proarytmického vlivu.

Kontrola srdeční frekvence

Kontrola srdeční frekvence je alternativou k prevenci recidiv paroxyzmální a perzisObr. tující FS. Je důležitá také u dlouhodobě perzistující arytmie. Za uspokojivou frekvenci komor se obvykle považuje 60– 80 tepů/min v klidu a 90–115 tepů/min při střední zátěži. Rychlá či nevyrovnaná frekvence komor je spojena s výraznější symptomatologií. Ponechání rychlé frekvence komor při FS se může podílet na vzniku srdečního selhání.

Není přesně známo, v jakých hodnotách by se měla klidová hodnota SF při FS správně pohybovat. Z analýzy dat studií AFFIRM a RACE se ukázalo, že pacienti se SF ? 80 (AFFIRM) či ? 100/min (RACE) mají příznivější průběh onemocnění než pacienti se SF nad tyto hodnoty. Výraznější rozdíly v primárních hodnocených ukazatelích (mortalita, hospitalizace pro KV onemocnění, infarkt myokardu) studií však zjištěny nebyly. Stejně tak nebyly zjištěny rozdíly ve výskytu těchto komplikací mezi oběma studiemi, i když ve studii AFFIRM byla průměrná SF výrazně nižší než ve studii RACE (76 vs. 83 tepů/min).

Intenzívní kontrola SF (strict rate control) byla porovnána s méně intenzívní kontrolou (leniente rate control) prospektivně ve studii RACE II. Do studie bylo zařazeno 500 pacientů s chronickou FS. Jako intenzívní kontrola SF se rozumí klidová SF < 80/min, při mírné zátěži pak SF < 110/min. Správnost kontroly SF byla ověřena holterovskou monitorací EKG. Mezi „strict“ a „leniente“ kontrolou SF nebyl nalezen významný rozdíl.(19) Ke kontrole frekvence se používají betablokátory, verapamil, diltiazem a digoxin. Při srdečním selhání je v této indikaci možný také amiodaron. Stejné přípravky se používají i v chronické léčbě. Za bazálních podmínek je efekt antiarytmik srovnatelný, při zátěži je kontrola frekvence digoxinem menší.

Pokud není efekt monoterapie dostatečný, pak je vhodné antiarytmika spolu kombinovat. Se vzrůstajícím počtem léků v kombinační léčbě roste riziko výskytu vedlejších účinků, především ve formě sinusové bradykardie, sinusové zástavy nebo AV blokády vyššího stupně po konverzi FS na sinusový rytmus. Z toho důvodu je vhodné pozvolna zvyšovat dávky a kombinovat přípravky postupně.

U části pacientů je frekvence komor při FS nevyrovnaná, střídá se rychlá a pomalá akce. V těchto případech bývá nezbytné doplnit antiarytmickou léčbu kardiostimulací jako hybridní léčbu. To platí také pro případy, kdy po skončení FS následuje dlouhá pauza. Pokud nedosáhneme účinné kontroly srdeční frekvence i při kombinované léčbě, je třeba zvážit léčbu nefarmakologickou a kontaktovat specializované centrum na léčbu arytmií.

Vliv digoxinu u pacientů s fibrilací síní

Jaká je úloha nejstaršího antiarytmika v léčbě pacientů s FS, digoxinu? Sám o sobě není účinnou prevencí atak FS, ani nevede k její verzi na sinusový rytmus. Pokud po digoxinu pacienti udávají zmírnění obtíží, jde nejspíše o asymptomatické epizody FS o nižší frekvenci. Otázka bezpečnosti používání digoxinu znovu vyvstala po publikaci studie Hallberga a spol.(4) Ve velmi rozsáhlém švédském registru sledovali osud 60 764 pacientů propuštěných v letech 1995–2003 z koronárních jednotek s diagnózou FS, srdeční selhání a FS + srdeční selhání. Digoxin byl podáván 20 % pacientů s FS bez srdečního selhání, a v této skupině byla významně vyšší mortalita (RR 1,42). U pacientů s FS a srdečním selháním digoxin mortalitu nezvýšil. Podávání digoxinu je tedy nezávislým rizikovým faktorem vyšší mortality u pacientů s FS bez srdečního selhání. Podobně již v AFFIRM study bylo podávání digoxinu spojeno s vyšší mortalitou (RR 1,42), ale tento nález se vysvětloval podáváním léčby více rizikovým pacientům. Rozhodně bychom při kontrole frekvence u pacientů s FS bez srdečního selhání měli dávat přednost jiné léčbě.

Nová antiarytmika III. skupiny

Za perspektivní nové antiarymikum byl považován azimilid. Ve studii ALIVE (AzimiLide postInfarct surviVal Evaluation) u 3717 pacientů s recentním infarktem myokardu a srdečním selháním neovlivnil celkovou mortalitu, u méně pacientů došlo ke vzniku FS a byl trend k vyššímu počtu verzí FS na sinusový rytmus. Lék byl tedy bezpečný i u pacientů se srdečním selháním.(5) V řadě dalších studií (A-COMET I, II) však azimilid prokázal jen nevýrazný efekt na FS a jeho role v léčbě arytmií bude patrně malá.

Dronedaron je antiarytmikum příbuzné amiodaronu s komplexním elektrofyziologickým působením (Obr. 1). Neobsahuje však jód a má celkově méně nežádoucích účinků. Účinnost v léčbě FS byla testována v řadě studií (EURIDIS, ADONIS, ERATO). U pacientů s perzistující FS dronedaron snižoval průměrnou srdeční frekvenci při 24hodinové holterovské monitoraci o 12 pulsů/min, a to u pacientů s vyšší srdeční frekvencí i při maximální bradykardizující léčbě. Pokud u pacientů s paroxyzmální FS došlo k recidivě FS, byla frekvence komor nižší o 12–15 pulsů/min. Snížení recidiv FS při dronedaronu v průměru o 27 % je srovnatelné s efektem jiných antiarytmik s výjimkou amiodaronu.(6) Další studie s dronedaronem ANDROMEDA byla koncipována jako mortalitní, podobná např. studii ALIVE s azimilidem. Do studie byli zařazeni pacienti se srdečním selháním NYHA III–IV bez ohledu na výskyt FS.

Obr.
1 – Přehled nových léků pro léčbu pacientů s fibrilací síní

Studie byla ukončena předčasně pro vyšší mortalitu při léčbě dronedaronem. Jako jedno z možných vysvětlení se udává vzestup kreatininu po dronedaronu a následné vysazování ACE-inhibitorů, tedy preparátů snižujících mortalitu.(6) Největší studie, provedená s dronedaronem, je studie ATHENA.(7) Do studie bylo zařazeno 4628 pacientů s FS a rizikovým faktorem tromboembolie. Průměrná doba sledování byla 21 měsíců, dávka 400 mg dvakrát denně. Dronedaron prodloužil dobu do první hospitalizace z kardiovaskulární příčiny či snížil počet úmrtí (kombinovaný primární endpoint studie) o 24 %. Snížil se zejména počet hospitalizací, hlavně hospitalizací pro FS. Nebyla významně ovlivněna celková mortalita, i když byl trend k jejímu poklesu (na rozdíl od studií s antiarytmiky porovnávajících kontrolu rytmu a kontrolu frekvence, kde byl trend k vzestupu mortality), snížení kardiovaskulární mortality však bylo významné (Tab. 3). Preparát je dobře tolerován, počet případů vysazení léků pro nežádoucí účinky byl stejný jako v placebové skupině. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bradykardie, prodloužení QT-intervalu, průjem, nauzea či zvracení, vyrážka a vzestup kreatininu. Výskyt plicních onemocnění a dysfunkce štítné žlázy nebyly odlišné od placeba.

Tab. 3 – Výsledky studie ATHENA
podle předem stanovených ukazatelů

V post-hoc analýzách studie ATHENA se ukázal pokles rizika vzniku iktu (ischemické nebo krvácivé etiologie) o 34 % při léčbě dronedaronem v porovnání s placebem (46 iktů vs. 70 iktů, p = 0,027), a to za standardní léčby antitrombotiky. Optimální prevence tromboembolických příhod u pacientů s FS, podle různých schémat rizikové stratifikace antikoagulační nebo protidestičkovou léčbou, vede k poklesu výskytu iktů o 2/3. U části pacientů dojde ke vzniku iktu i při optimální léčbě kumarinovými preparáty s dodržením stabilní hladiny INR 2,0–3,0. Možnost dalšího snížení počtu iktů u FS dronedaronem je proto velmi zajímavá.

Jaký je efekt dronedaronu na výskyt FS v porovnání s jeho předchůdcem, amiodaronem? Vliv obou antiarytmik porovnávala u 504 pacientů s FS během krátké doby sledování 7 měsíců studie DIONYSOS. Amiodaron byl více účinný než dronedaron (recidivy FS po kardioverzi 24,3 % vs. 36,5 %), ale měl současně vyšší výskyt nežádoucích účinků.(6) Jako další derivát amiodaronu je studován celivaron, který také neobsahuje jód. Celivaron lze používat intravenózně i perorálně. V nejúčinnější po dávce 50 mg vedl k mírnému snížení recidiv FS. Budiodaron (ATI 2042) je perorální analog amiodaronu s rychlým metabolismem. Obsahuje také jód, který může přispívat k vysoké účinnosti amiodaronu. Proto se u budiodaronu očekává také podobná činnost. Nasvědčují tomu pilotní studie, kde budiodaron snížil zátěž FS, hodnocenou podle záznamů z paměti kardiostimulátorů, o 87 %.

Nové definice cíle léčby u pacientů s fibrilací síní

Pacient s FS přichází do ordinace obvykle s obtížemi. Cílem léčby je následně ovlivnit symptomatologii. Jako první se nabízí kontrola rytmu, tedy snížení výskytu FS. Jaká lze použít kritéria hodnocení úspěšnosti léčby? Snížení symptomů není dostatečně spolehlivé, větší část atak FS může být asymptomatických. Používají se proto různé způsoby neinvazívní monitorace EKG až po kontinuální monitoraci subkutánními přístroji a implantovanými kardiostimulátory či defibrilátory. Jako kritéria účinné léčby lze pak hodnotit dobu do první recidivy FS, snížení počtu recidiv FS nebo snížení celkové doby, po kterou má pacient FS („burden“ FS).

FS je krom symptomů spojena také se snížením kvality života, vyšším počtem hospitalizací, rizikem srdečního selhání, rizikem tromboembolických příhod, zejména iktů, a s celkově zvýšenou mortalitou. Studie s léčbou komorové ektopie antiarytmiky před mnoha lety ukázaly, že potlačení extrasystol nemusí být spojeno s poklesem mortality, ale naopak s jejím vzestupem. Také snížení výskytu FS u „rhythm vs. rate control“ studií současně používanými antiarytmiky nevedlo k poklesu morbidity a mortality. Studie ATHENA s dronedaronem jako první antiarytmická studie u pacientů s FS prokázala snížení kardiovaskulární morbidity i mortality. Důležité je snížení počtu hospitalizací o 35 %, protože hospitalizace jsou ekonomicky nejvíce zatěžující součásti léčby pacientů s FS.

Jaké je vysvětlení příznivého efektu? Dronedaron má na výskyt FS podobnou účinnost jako většina dosavadních antiarytmik (propafenon, flecainid) a je méně účinný než amiodaron. Amiodaron přitom v metaanalýzách studií u pacientů po infarktu myokardu a se srdečním selháním nemá vliv na celkovou mortalitu. Také v randomizované studii, porovnávající léčbu amiodaronem a ICD u 2521 pacientů se srdečním selháním (studie SCD-HeFT),(8) nebyl rozdíl mezi léčbou placebem a amiodaronem. Kromě studie ATHENA nejsou k dispozici žádné mortalitní, placebem kontrolované studie s antiarytmiky u FS. Metaanalýzy studií s amiodaronem pak naznačují možnost vzestupu mortality. Tyto metaanalýzy nemohou mít stejnou výpovědní hodnotu jako prospektivní randomizované studie. Zahrnují různě rizikové pacienty s odlišnými formami FS.

Kdyby se však platnost těchto metaanalýz považovala za stejně důležitou, lze odhadovat, že při léčbě 1000 pacientů dronedaronem místo amiodaronem by se během roku projevilo o 228 více recidiv FS, o 9,6 méně úmrtí a u 62 pacientů by nemusela být vysazena léčba pro nežádoucí účinky.(9) Nejčastějším vysvětlením příznivého efektu dronedaronu je nízký výskyt nežádoucích účinků. Nelze vyloučit ani další, dosud neznámé mechanismy působení. Lze jen spekulovat, zda by použití dronedaronu ve studiích „rhythm vs. rate control“ vedlo k lepšímu efektu kontroly rytmu. V každém případě se však ukazuje, že u pacientů s FS si kromě ovlivnění symptomů a snížení výskytu FS musíme klást další cíle léčby: ovlivnění počtu hospitalizací, kardiovaskulární morbidity a mortality.

Nové možnosti kontroly rytmu léky ovlivňujícími iontové kanály

Za perspektivní se považují antiarytmika, která působí selektivně nebo především na iontové kanál
y myokardu síní, ale málo nebo vůbec ovlivňují myokard komor. Jedná se zejména o inhibici kanálu IKur, které vede k prodloužení efektivní refrakterní periody v síních. Takto působící léky se souhrnně označují jako látky prodlužující repolarizaci v síních (atrial repolarization-delaying agents, ARDAs).
Zatím nejvíce dat v této skupině je pro vernakalant (RSD 1235). Podobně jako jiná antiarytmika ovlivňuje kromě IKur také další kanály. Při i. v. podání v 10–15minutové infúzi v dávce 3 mg/kg vedl během 80 minut k přerušení FS u 61 % případů proti 5% účinnosti placeba, a to u pacientů s trváním FS do 72 hodin. Také u pacientů s pooperační FS vedl k ukončení arytmie až u 47 % nemocných oproti 14% úspěšnosti v placebové skupině.

Nejčastější nežádoucí účinky jsou gastrointestinální. Vernakalant je tedy vysoce účinný při intravenózním podání v kardioverzi FS (na rozdíl od ibutilidu však není účinný u flutteru síní) s trváním arytmie do 3, maximálně 7 dnů. V současné době probíhá v této indikaci schvalovací proces jak v USA, tak v Evropě (FDA, EMEA). Ve fázi II jsou klinické studie, hodnotící efekt vernakalantu při p. o. podávání. Testované dávky se pohybují od 300 do 600 mg dvakrát denně.(6) Dalšími studovanými léky ze skupiny ARDA je XEN-D0101 (Xention) a AVE 0118. AVE 0118 v experimentu na kozách prodlužuje refrakteritu síní, a to více v levé síni (která se považuje v patogenezi FS za důležitější) než v síni pravé. Působí přitom více v remodelované síni než v síni normální. Klinická data s tímto preparátem nejsou k dispozici.

AZD 7009 ovlivňuje kromě IKur řadu jiných kanálů včetně INa. V experimentu tento preparát prodlužuje refrakteritu síní, snižuje vyvolatelnost FS a vede k verzi FS na sinusový rytmus. V klinické studii u 122 pacientů pak při i. v. podání vedl k verzi FS u 45–58 % nemocných. Podobně jako vernakalant působil více u FS s trváním do 1 týdne a má menší efekt u flutteru síní. Další studie s AZD 7009 byly ukončeny pro jeho nežádoucí účinky, kardiální (proarytmické) i nekardiální.(6) Kromě blokátorů draslíkových kanálů se objevují také nové léky z řady blokátorů sodíkových kanálů. Pilsicainid podle dosavadních studií nemá vyšší účinnost než dosud používané léky této skupiny (propafenon, flecainid). Ranolazin je původně lék určený k léčbě anginy pectoris. Kromě INa ovlivňuje také další kanály a omezuje zvýšení intracelulárního sodíku a vápníku při ischémii. Ve studii MERLIN-TIMI 36 u 6560 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevací ranolazin neovlivnil významně úmrtí z kardiovaskulární příčiny, infarkt myokardu nebo recidivy ischémie jako kombinovaný ukazatel. Vedlejším nálezem bylo snížení výskytu některých tachykardií, zejména nesetrvalých komorových.(9) V experimentu ranolazin vede k prevenci i ukončení indukované FS, probíhají první klinické studie v této indikaci.

Z dalších látek, ovlivňujích iontové kanály, probíhají experimentální studie s blokátory draslíkového kanálu ovlivněného acetylcholinem, IKAch. Zvýšený vagový tonus tento kanál stimuluje a zkrácením akčního potenciálu síní pak může vyvolat FS. IKAch ovlivňují některá již používaná antiarytmika včetně amiodaronu. Látky označené jako KB130015 a NIP-151 v experimentu ovlivní, zabrání či ukončí vyvolanou FS.

Dlouho se zkouší ovlivnění FS blokátory Ca kanálů. Verapamil v experimentu zabrání vzniku FS snížením koncentrace intracelulárního Ca2+. V klinice je však ověřené jen snížení AV vedení při FS verapamilem či diltiazemem, a tedy jejich bradykardizující efekt. Studují se nové látky jako JTV519, které zásahem do řetězce regulace Ca2+ – zatím opět jen v experimentu – potlačí vyvolatelnost FS. Do metabolismu Ca2+ lze zasáhnout také inhibitory výměny Na+/ Ca2+. KB-R7943 zabrání intracelulárnímu přetížení Ca2+ nezávisle na hladině mimobuněčného vápníku a omezí zkrácení refrakterní periody FS vyvolanou stimulací. Uznávaným mechanismem vzniku FS je dilatace a zvýšené napětí stěny síní. Zvýšené napětí pak ovlivní funkci různých iontových kanálů. Blokádou kanálů aktivovaných zvýšením napětí gadoliniem lze také potlačit vznik FS vyvolané stimulací.(6)

Nové možnosti kontroly srdeční frekvence při FS

V porovnání s novými možnostmi kontroly rytmu jsou novinky v kontrole frekvence jen omezené.
Studuje se vliv agonistů adenozinových receptorů A1. Tecadenoson (CVT-510) je pro tyto receptory vysoce specifický agonista, s poločasem vylučování přibližně 30 minut. Prodlužuje vedení AV uzlem v dávkách, které neovlivní tlak nebo nezpůsobí bronchospazmus. Je účinný v akutní léčbě supraventrikulárních arytmií, kde součástí okruhu je AV uzel. Probíhá klinická studie u FS. Dalším preparátem této skupiny je seBlokáda lodenoson, který má delší poločas – 150 minut.(6)

Ovlivnění mezibuněčného spojení

FS je spojena s remodelací síní a změnami jejích elektrofyziologických i strukturálních vlastností včetně změn mezibuněčného spojení. Látky, které ovlivňují mezibuněčná spojení a proudění iontů či malých molekul v místech spojení cytoplazmy sousedních myocytů, se označují jako „gap junction“ modulátory. Kanály mezibuněčného spojení jsou tvořeny dvěma hexamery molekul konexinu, tzv. konexony. Pro srdeční myocyty jsou specifické izoformy konexinu 40 a 43, myocyty síní pak obsahují zejména konexin 40. Změnou exprese nebo vlastností konexinů lze měnit vodivost přes myocyty. Rotigaptid (GAP-486) je peptid, který v experimentu na psech zabrání vzniku FS vyvolané ischémií a mitrální insuficiencí. Není jasné, zda by „gap junction“ modulátory měly stejný efekt v remodelovaných síních při chronických formách FS jako u modelů s akutně vyvolanou FS. Teoreticky by urychlením spojení mezibuněčnými kanály mohly vést také k proarytmickému vlivu.(6)

Upstream léčba pacientů s FS

Tzv. „upstream“ léčba je časným zásahem do patogeneze vzniku FS, do procesu remodelace síní a celého srdce, spojené se vznikem a udržováním FS. Sama FS pak vede k dalším remodelačním změnám a prohlubuje je, uzavírá se bludný kruh. Mezi netradiční způsoby ovlivňování remodelace síní, a tím i FS patří léky ovlivňující systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAS), tedy inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-inhibitory) a blokátory angiotenzinových receptorů AT-1 (ARB). FS vede k další dilataci síní, která aktivuje lokální syntézu angiotenzinu II a přes něj spouští systém proteinkináz. Ty podporují vznik hypertrofie myocytů, syntézu kolagenu a apoptózu. Fibróza pak způsobuje nehomogenitu vedení v síních a umožňuje vznik reentry okruhů. Angiotenzin také ovlivňuje funkci iontových kanálů, zánětlivé změny a způsobuje poruchy mezibuněčného spojení (Obr. 2).

Obr. 2 – Schéma působení blokátorů systému renin-angiotenzin-aldosteron jako „upstream“ léčba fibrilace síní

Příznivý vliv ACE-inhibitorů a ARB na vznik FS byl pozorován při retrospektivní analýze řady studií, a to v léčbě hypertenze a především u srdečního selhání. Podle metaanalýz dat blokáda systému RAS sníží riziko FS o 20–30 %.(10) V léčbě hypertenze nejsou údaje o pozitivním vlivu ACE-inhibitorů či ARB tak přesvědčivé. Pozitivní nálezy přináší hlavně studie LIFE, která ukazuje příznivější vliv losartanu než atenololu na snížení počtu nově vzniklých epizod FS, i když ovlivnění hypertenze oběma preparáty bylo srovnatelné. Ve studii HOPE u pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod podávání ramiprilu během 4,5 roku sledování neovlivnilo výskyt FS. U podobně rizikových pacientů, ale s podstatně vyššími hodnotami krevního tlaku ve studii VALUE, léčba ARB snížila výskyt nově vzniklé FS, podávání amlodipinu pak FS neovlivnilo.(11) Krom primárně preventivního vlivu na vznik FS některé práce naznačovaly také možnost sekundární prevence. V prospektivní studii GISSI-AF u 1442 pacientů s dokumentovanými epizodami FS nebo kardioverzí pro FS, kardiovaskulárním rizikem či diabetem či dilatací síní došlo při ročním sledování k recidivě FS u 52 % nemocných. Podávání valsartanu recidivy FS neovlivnilo. Nepotvrdil se tedy sekundárně preventivní vliv. Efekt byl podobný ve všech sledovaných podskupinách.(12)

Je možné, že roční sledování je příliš krátká doba na příznivý efekt, ale je také možné, že při sekundární prevenci a již vzniklých strukturálních změnách je již „příliš pozdě“. Pozitivní vliv by se také mohl uplatnit jen při současné léčbě antiarytmiky, např. amiodaronem.
Studie ACTIVE-I byla (podobně jako studie ATHENA s dronedaronem) zaměřena na novější cíle při léčbě FS, tedy morbiditu. ACTIVE-I byla součástí studií antitrombotické léčby u FS (ACTIVE-W a ACTIVE-A). Celkem 9016 pacientů průměrného věku 69,5 roku s dokumentovanou FS a alespoň jedním rizikovým faktorem tromboembolie dostávalo irbesartan či placebo. Irbesartan neovlivnil primární cíle studie, tedy úmrtí z kardiovaskulární příčiny, infarkt myokardu nebo iktus. Došlo však k poklesu počtu hospitalizací pro srdeční selhání o 14 %. Vysvětlením bude patrně nižší TK v léčené skupině o 2,6/1,9 mmHg.(13) Jaké je tedy současné postavení ACE-inhibitorů a ARB v léčbě pacientů s FS? Podávání těchto preparátů v samostatné indikaci FS není odůvodněné. Léčba srdečního selhávání blokádou systému RAS sníží mortalitu a také výskyt FS. Při léčbě hypertenze mají ACE-inhibitory a ARB příznivý vliv na FS hlavně u těžších forem s hypertrofií srdce, kde regrese hypertrofie při léčbě vede k poklesu napětí stěn a sníží se výskyt FS.

Jednou z nejpoužívanějších lékových skupin v medicíně jsou statiny. Primárním cílem je ovlivnění lipidů, ale důležitý je také jejich pleiotrofní efekt, zejména protizánětlivý, a ve svém důsledku antiarytmický vliv. V metananalýze celkem 6 randomizovaných studií u celkem 3557 pacientů byl hodnocen také vliv statinů na výskyt FS. Podávání statinů vedlo k výraznému poklesu rizika FS (RR 0,39, p = 0,02). Celkově statiny snížily riziko recidivy arytmie u pacientů s anamnézou FS a u postoperačních případů FS.(14) V metanalýze 3 randomizovaných a 10 observačních studií na prevenci postoperačních FS bylo zahrnuto 17 643 nemocných. Riziko vzniku postoperační FS kolísalo mezi 25–30 %. U 58 % pacientů byly podávány statiny, které snížily výskyt FS celkem o 22–34 %.(15) Celkově se dá shrnout, že statiny jsou zatím indikovány v prevenci postoperačních FS, v ostatních případech není pro jejich podávání u FS zatím dostatek důkazů.

Řada studií se zabývala také možností ovlivnění supraventrikulárních i komorových arytmií omega-3 mastnými kyselinami. Mechanismem působení by mohlo být ovlivnění autonomního nervového systému, ovlivnění iontových kanálů a protizánětlivý vliv. Kromě toho mohou snížit napětí stěn síní změnou pružnosti membrán, vyšší obsah mastných kyselin v membránách myocytů sníží výskyt vyvolané FS. Účinkem omega3 mastných kyselin se zabývala řada klinických prací. Ve švédské studii byl sledován vliv omega-3 vícenenasycených mastných kyselin obsažených v rybím mase na vznik FS a flutteru síní. V prospektivní studii u celkem 47 949 osob průměrného věku 56 let byla pomocí podrobného dotazníku sledována spotřeba rybích výrobků. Během 5,7 roku sledování došlo ke vzniku FS u 566 (1,2 %) osob. Spotřeba ryb riziko FS neovlivnila, celkově však byl výskyt FS velmi nízký.(16) V metaanalýze studií pak většina observačních studií nalezla snížení rizika náhlé smrti i komorových arytmií. Některé studie pak popisují nárůst komorových arytmií u pacientů bez ICHS, a tedy možný proarytmický vliv.(17) Zatímco je tedy obecně konzumace ryb zdraví prospěšná, příznivé ovlivnění arytmií a FS není zatím prokázáno.

Kromě léků ovlivňujících systém RAS jsou zkoumány další látky omezující fibrózu myokardu. Pirfenidon snižuje syntézu kolagenu, snižuje tvoření profibrotických cytokinů a snižuje proliferaci fibroblastů. V experimentu vedlo třítýdenní podávání pirfenidonu ke snížení fibrózy v levé síni a následně prodloužení refrakterity síní a snížení nehomogenity depolarizace.(6)

Závěr

Kromě dosud běžně používaných, klasických antiarytmik ke kontrole frekvence a kontrole rytmu při FS se intenzívně hledají možnosti účinnější a bezpečnější léčby. Po mnoha letech se do praxe zavádí nové antiarytmikum. V USA byl (FDA) schválen a je již užíván dronedaron, preparát byl schválen také v Evropě (EMEA). V letošním roce by měl být k dispozici také v ČR, rozšíření bude záviset hlavně na ekonomické nákladnosti léčby. Očekává se uvedení do praxe u vernakalantu pro verzi FS. U dalších antiarytmik probíhají klinické studie, pro většinu preparátů jsou zatím jen experimentální data. Metaanalýzy studií nalezly příznivý efekt „upstream“ léčby FS, inhibitorů ACEinhibitorů, blokátorů angiotenzinových receptorů a statinů. Rutinní podávání těchto preparátů jen z indikace FS není oprávněné, s výjimkou statinů v prevenci postoperačních FS. Podávání digoxinu ke kontrole frekvence komor by mělo být vyhrazeno zejména pro FS při srdečním selhání, protože u pacientů bez srdečního selhání může zvyšovat mortalitu.

Rozšiřují se také možnosti prevence tromboembolických příhod. Dabigatran je stejně účinný nebo ve vyšší dávce účinnější než warfarin a má přitom dle dávky srovnatelné nebo nižší nežádoucí účinky. Z nefarmakologické léčby FS jsou vysoce účinné katetrizační ablace a perioperační ablace. Počet výkonů provedených oběma metodami rychle stoupá.
Celkově se dá říci, že od publikace posledních evropských a amerických guidelines pro léčbu pacientů s FS v r. 2006 došlo k podstatnému vývoji. Je čas na nová guidelines: ta evropská lze očekávat koncem roku 2010, česká guidelines pak budou brzy následovat.


O autorovi: MUDr. Robert Čihák, CSc.
IKEM, Praha, Klinika kardiologie, Oddělení arytmologie

e-mail: robert.cihak@ikem.cz

Ohodnoťte tento článek!