Léčení malobuněčného karcinomu plic

Doc. MUDr. Miloš Pešek, CSc.,

Pneumologická klinika FN, Plzeň

MUDr. Jindřich Fínek,

RTO FN Plzeň

Klíčová slova:

rizikové faktory • diagnostické kroky • limitovaná a extenzivní nemoc • TNM klasifikace • léčebné kombinace • radioterapie • chemoterapie • prognostické faktory • paraneoplastické projevy

Malobuněčný karcinom je známý jakožto nejzhoubnější morfologický typ ze všech karcinomů plic. Přibližně každý pátý nemocný s karcinomem plic má zjištěnu tuto prognosticky zvlášť nepříznivou variantu choroby. Hlavním rizikovým faktorem vzniku je především kouření tabáku. Tento faktor se uplatňuje více než u ostatních typů karcinomu plic. Vzestup jeho incidence je v současnosti patrný zejména u žen. K dalším rizikům patří expozice azbestu, pasivní kouření, expozice radonu a chlorovaným metyléterům. Nejčastějšími symptomy jsou kašel (41 %), hubnutí (35 %), dušnost (33 %) a bolest na hrudi (33 %). Často se vyskytuje i chrapot, dysfagie a syndrom horní duté žíly, které jsou důsledkem častého šíření nádoru do mezihrudí (3). Ještě před několika desetiletími, v době, kdy nebyla k dispozici účinná léčba, se uváděla střední doba přežití od diagnózy v rozmezí pěti až dvanácti týdnů. Skutečnost, že vzdálené metastázy lze v době stanovení diagnózy prokázat u dvou třetin pacientů a tzv. velmi limitovaná nemoc (1. stadium, bez známek postižení nitrohrudních uzlin) má naopak jen cca 5 % pacientů, umožňuje pochopit, proč lokální či lokoregionální léčebné postupy (operace, radioterapie) nebyly u naprosté většiny nemocných účinné. Vzhledem k vysoké proliferační aktivitě těchto nádorů a jejich časté časové diseminaci se léčbou volby stala kombinovaná chemoterapie. Chirurgická léčba a radioterapie se u tohoto typu karcinomu plic indikuje téměř výlučně v kombinaci s chemoterapií.

Morfologové rozlišují tyto podtypy malobuněčného karcinomu: malobuněčný karcinom, smíšený malobuněčný – velkobuněčný karcinom, kombinovaný malobuněčný karcinom obsahující příměs buněk vzhledu epidermoidního či žlázového karcinomu.

Diagnostický postup – jednotlivé kroky:

Diagnostický postup – 1. krok

Anamnéza, symptomy včetně hubnutí, kvalita života, PA a bočný skiagram hrudníku, EKG, laboratoř – základní screening, ALP, LDH.

Verifikace typu tumoru:

cytologické vyšetření pleurálního výpotku, punkce podkožní mízní uzliny, fibrobronchoskopie.

Nemocný únosný k dovyšetření a k aktivní onkologické léčbě (chemoterapie, radioterapie, resekční terapie)?

Alternativa I. – tumor morfologicky ověřen:

Nemocný únosný k aktivní léčbě?

ANO

Dovyšetření

Ne

Symptomatická léčba či paliativní RT. Vícečetná meta do skeletu a/nebo CNS

Alternativa II. – tumor morfologicky neověřen:

Nemocný únosný k aktivní lečbě?

ANO

Ad pracoviště vyššího stupně

NE

Symptomatická léčba. Vyšetření při celkově špatném stavu nepřínosné

Diagnostický postup – 2. krok – když ověřen malobuněčný ca:

-fibrobronchoskopie, event. rigidní bronchoskopie s punkcí uzlin,

-ultrasonografie břišních orgánů, retroperitonea a nadklíčků,

-CT či MR mozku – symptomatičtí pacienti,

-scintigrafie skeletu – symptomatičtí pacienti, event. trepanobiopsie,

-CT hrudníku – u stadií léčitelných pravděpodobně chirurgicky či radioterapií (možno i spirální CT či MR – Pancoastův tumor, rozlišení event. podskupin u T4 nemoci),

-CT břišních orgánů a nadledvin při nejasném sonografickém nálezu.

Diagnostický postup – 3. krok – není-li tumor morfologicky ještě ověřen:

-transparietální biopsie,

-torakoskopie ev. levá přední mediastinotomie u nemocných s tumory levého horního či hlavního bronchu, susp. metastázy paraaortálně,

-explorace mezihrudí – mediastinoskopie.

Předoperační vyšetření – je-li chirurgická léčba využitelná:

-funkční vyšetření plic – spirometrie, RV, bodytest, event. DLCO, spiroergometrie, krevní plyny,

-nemocní s významnější ventilační poruchou a plánovanou bilobektomií či pneumonektomií – izotopové vyšetření ventilace a perfúze – operační prognóza,

-interní či kardiologické vyšetření – echokardiografie, event. transezofageální,

-vyšetření anesteziologem.

Rozdělení na limitovanou a extenzivní nemoc

VALG systém (Veteran Administration Lung Cancer Group) – LD – nádorové postižení lokalizované na jeden hemitorax včetně stejnostranné nadklíčkové oblasti, za tyto hranice se šířící nemoc znamená již nemoc extenzivní!

IASLC v r. 1989 – International Association for the Study of Lung Cancer provedla předefinování:

LD – nádor postihující jeden hemitorax včetně postižení stejnostranných a/nebo druhostranných hilových, mediastinálních a nadklíčkových uzlin. Pacienti se stejnostranným pohrudničním výpotkem bez ohledu na přítomnost maligních buněk patří rovněž do této skupiny.

ED – jakýkoliv rozsah nemoci nad definici LD (15).

Nová TNM klasifikace

TNM klasifikace bronchogenního karcinomu používaná u nás v současné době (vydána byla v r. 1994) vychází z 2. revize 4. vydání klasifikace zhoubných novotvarů vypracované UICC – International Union Against Cancer. Používání TNM klasifikace v klinické praxi je hodnoceno jako vysoce přínosné z několika důvodů: pomáhá klinikovi při plánování léčby, dává určité informace o prognóze, pomáhá vyhodnocovat léčebné výsledky, usnadňuje výměnu informací mezi jednotlivými centry, přispívá ke stálému výzkumu lidských zhoubných nádorů aj.

TNM klasifikace, jak již vyjadřuje samotný název, popisuje anatomický rozsah nádoru na základě určení tří složek:

T (rozsah primárního nádoru),

N (nepřítomnost či přítomnost a rozsah metastáz v regionálních lymfatických uzlinách, tj. v uzlinách nitrohrudních, skalenických a supraklavikulárních),

M (nepřítomnost či přítomnost vzdálených metastáz).

Po stanovení T, N a M kategorie je nádor zařazen do jednoho ze stadií.

Je nutné zdůraznit, že všechny nádory musí být ověřené histologicky jako karcinom. TNM klasifikace se v zahraničí používá pouze k popisu nádorů ze skupinynemalobuněčných bronchogenních karcinomů. Pro stanovení T, N a M kategorií je nezbytné klinické a zobrazovací vyšetření a bronchoskopie a/nebo chirurgická explorace.

Aktualizovaná TNM klasifikace plicní rakoviny

Původní TNM klasifikace navržená P. Doneiwem byla převzata Mezinárodní unií proti rakovině (UICC) v r. 1966 a umožňovala klasifikovat pacienty do relativně homogenních prognostických skupin a dávala možnost optimálního výběru způsobu léčby. Praktická aplikace byla rozvinuta Americkým výborem proti rakovině (AJCC), ale některé nepřesnosti, které se objevily v jejím používání byly postupně revidovány – v roce 1986 a 1997. Aktuální verze zohledňuje prognostické odlišnosti i u jednotlivých stadií, což má za následek jejich vnitřní členění.

T – primární nádor

TX – primární nádor se nemůže hodnotit, ale pro nádor svědčí přítomnost nádorových buněk ve sputu anebo bronchoalveolární laváži; nádor není zjistitelný RTG nebo bronchoskopickým vyšetřením,

TO – bez známek primárního nádoru,

Tis – karcinom in situ,

T1 – nádor rovný nebo menší než 3 cm v největším rozměru obklopený plícemi nebo viscerální pleurou, bronchoskopicky limitovaný maximálně po lobární bronchus,

T2 – nádor s největším průměrem více než 3 cm a/nebo postihuje hlavní bronchus 2 cm anebo více distálně od bifurkační kariny a/nebo postihuje viscerální pleuru a/nebo nádor s doprovodnou atelektázou a/nebo obstrukční pneumonitidou v menším rozsahu než celé plicní křídlo,

T3 – nádor jakékoli velikosti se šířením do: stěny hrudníku (včetně superior sulcus tumor), diafragmy, mediastinální pohrudnice, parietálního perikardu nebo nádor méně než 2 cm od bifurkační kariny, kterou však nepostihuje anebo nádor doprovázený atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou celého plicního křídla a/nebo postih mediastinálního tuku nebo frenického nervu,

T3a – atelektáza nebo obstrukční pneumonitida bez ostatních kritérií,

T3b – jsou přítomna ostatní kritéria,

T4 – nádor jakékoli velikosti, který se šíří do: mediastina, srdce, velkých cév, trachey, žaludku, těla obratle anebo bifurkační kariny anebo nádorové vícečetné uzly ve stejném laloku nebo maligní pleurální výpotek,

T4a – ostatní atributy T4,

T4b – invaze do bifurkační kariny nebo maligní pleurální výpotek.

N – regionální lymfatické uzliny

NX – regionální lymfatické uzliny nemožno hodnotit,

N0 – bez metastáz v regionálních lymfatických uzlinách,

N1 – metastázy v homolaterálních peribronchiálních a/nebo homolaterálních hilových lymfatických uzlinách, intrapulmonálně lymfatické uzliny včetně postižení přímým šířením,

N2 – metastázy v homolaterálních mediastinálních a/nebo subkarinálních uzlinách,

N3 – metastázy v kontralaterálních mediastinálních, kontralaterálních hilových, homolaterálních nebo kontralaterálních skalenových nebo supraklavikulárních lymfatických uzlinách.

M – vzdálené metastázy

MX – vzdálené metastázy nemožno hodnotit,

M0 – vzdálené metastázy nepřítomny,

M1 – vzdálené metastázy přítomny včetně metastatických ložisek v jiných homolaterálních nebo kontralaterálních lalocích plic.

pTNM

(patologická) klasifikace

-kategorie pT, pN, pM souhlasí s T, N, M kategoriemi

pN0, pN1 – pro potvrzení tohoto N stadia je potřebné vykonat analýzu minimálně 6 lymfatických uzlin z různých etáží mediastina.

Další prognostické faktory

Poměr vyšetřených a pozitivních lymfatických uzlin:

-pN (N2/N1) uzliny jsou fixované (f) nebo volné; přítomnost mikrometastáz v uzlině (mi) – méně než 0,2 cm v průměru.

Nemá-li výpotek charakter exsudátu nebo není-li hemoragický, je-li jeho cytologické vyšetření opakovaně bez průkazu maligních buněk a vylučuje-li klinické hodnocení výpotek podmíněný nádorem, pak výpotek nemůže být použit jako kritérium klasifikace a nádor musí být zařazen do kategorie T1, T2 nebo T3.

Někteří autoři (4, 9) zpochybňují rozdělení na LD a ED. Jedním důvodem je fakt, že zlepšené přežití (5 let až 26 %) je patrné pouze u nemocných s lokalizovanou nemocí, pacienti s chorobou lokoregionální se prognózou prakticky neliší od nemocných s chorobou extenzivní či diseminovanou.

Rozlišení mezi extenzivní nemocí, nemocí nevhodnou k aktinoterapii nitrohrudního nádoru a nemocí limitovanou, vhodnou primárně k chirurgické léčbě či k časné konkomitantní chemoradioterapii.

Nejsou-li při iniciálním vyšetření patrny vzdálené metastázy, zvětšení podkožních mízních uzlin ani symptomatologie signalizující postižení CNS, následují postupně tato vyšetření:

-sonografie či CT břišních orgánů (játra, nadledviny, retroperitoneum),

-scintigrafie skeletu,

-CT mozku,

-CT hrudníku včetně CT, ev. sonografie nadklíčků.

Pokud se neprokážou vzdálené metastázy, zbývá rozhodnout o volbě primární chirurgické léčby (st. I., T1-2 N0 M0), eventuálně konkomitantní chemoradioterapii. Samotná chemoterapie se u limitované nemoci v současnosti pokládá za metodu méně účinnou a bývá proto vyhrazena nemocným s nemocí extenzivní či s nitrohrudním nádorem nevhodným k radioterapii.

Současné vyhlídky nemocných s ma-lobuněčnými karcinomy quoad vitam a quoad sanationem

Pacienti s ověřenou extenzivní formou nemoci (vzdálené metastázy) mají vyhlídky na dosažení remise nádorové nemoci cca 50 – 70 %. Dosažení parciální či kompletní remise je příznivým prognostickým ukazatelem, střední doba života nemocných se pohybuje v rozmezí 7 – 11 měsíců. Dva roky od zahájení léčby přežije cca 10 % nemocných, déle než 5 let žije méně než 5 % nemocných s takto pokročilou chorobou (6).

Nemocní s limitovanou nemocí, léčení samotnou chemoterapií, mají vyhlídky na dosažení remise choroby cca 80 %. Střední délka života od stanovení diagnózy se udává v rozmezí 12 – 14 měsíců, déle než 2 roky žije cca 20 % nemocných, déle než 5 let žije kolem 10 % nemocných.

Pacienti s limitovanou nemocí léčení konkomitantní chemoradioterapií mají v současnosti relativně nejlepší vyhlídky na dlouhodobý život či na vyléčení. Frekvence jejich léčebných odpovědí přesahuje 90 %, střední doba života od diagnózy se blíží 2 rokům, 5 let přežívá cca 25 % takto léčených.

Primární operace s následnou chemoterapií 4 – 5 cykly chemoterapie má relativně nejlepší vyhlídky co do vyléčení i délky života (2, 10, 18).

Doporučené léčebné kombinace

chemoterapie:

CDE – cyklofosfamid 1 g/m2, d. 1, doxorubicin 45 mg/m2, d. 1, etoposid 100 mg/m2, 1. – 3. den, opakovat od 22. dne

CAV – cyklofosfamid 1 g/m2, d. 1, doxorubicin 50 mg/m2, d. 1, vincristin 1,4 mg/m2, opakovat od 22. dne

PE – cisplatina 80 mg/m2 d. 1, etoposid 100 mg/m2 d. 1, 3, 5, opakovat od 22. dne

VAP – etoposid 60 mg/m2 d. 1. až 5., doxorubicin 30 mg /m2 d. 1, cisplatina 80 mg/m2 d. 1, opakovat od 22. dne

CAVE – cyklofosfamid 1 g/m2 d. 1, doxorubicin 50 mg /m2 d. 1, vincristin 1,5 mg/m2 d. 1, etoposid 60 mg/m2 d. 1. – 5., opakovat od 22. dne

Role radioterapie u malobuněčného plicního karcinomu (SCLC)

Je-li v léčbě velmi časných stadií nemalobuněčného plicního karcinomu postavení radioterapie hned za chirurgií, v léčbě SCLC mnozí onkologové účelnost radioterapie zpochybňovali pro vysoký počet distálních metastáz neovlivnitelných lokálním ozářením. Radioterapie je však schopna prodloužit přežití u limitovaného onemocnění snížením pravděpodobnosti lokoregionální recidivy. Pravděpodobnost lokální nitrohrudní progrese u nemocných léčených samostatnou chemoterapií činí 60 %, ozáření ji snižuje na polovinu. Profit z ozáření mají mladší nemocní do 55 let, kterým prodlužuje dvouaž tříleté přežití o 5 až 6 %.

Z toho vyplývá indikace radioterapie. Závisí na efektu předcházející chemoterapie, neboť byla-li odpověď na chemoterapii dobrá, je pravděpodobné delší přežití a tedy dožití se lokální progrese. Naproti tomu nemocní s krátkou pravděpodobnou dobou přežití po chemoterapii se efektu lokálního ozáření nedožijí.

Malobuněčný plicní karcinom je vysoce radiosenzitivní onemocnění, data z dob před podáváním cytostatik ukazují vysoké procento odpovědí. Onemocnění těchto nemocných však velice rychle generalizovalo a vedlo v krátké době k úmrtí nemocného.

Dávka a ozařovaný objem

Dlouhou dobu se dávka 40 Gy považovala za dostatečnou i k navození lokální kontroly u SCLC. Tabulka však ukazuje, že dávka je pro získání lokální kontroly třeba vyšší.

S dávkou nepřímo souvisí ozařovaný objem. Standardní objem zahrnuje primární tumor, bezpečnostní lem, svodnou lymfatickou oblast. Mnohdy se k němu připojuje profylaktické ozáření velkých objemů, jako kontralaterální hilové oblasti a celého mezihrudí. V roce 1980 dokazuje Perez et al., že vynechání kontralaterálního hilu a přilehlého mediastina zvýší procento nitrohrudní progrese nádoru z 33 na 69 %. Při využití velkých ozařovaných objemů, kdy se do primárního svazku dostává mícha, musíme počítat s jejím krytím.

Při ozařování velkých polí se většinou využívá techniky dvou protilehlých polí, proto zadní blok kryjící míchu přispívá ke snížení dávky v mezihrudí a snižuje efekt velkoobjemového ozáření. Jako optimální se jeví technika velkoobjemového ozáření do LD 40 Gy s následným zvýšením dávky v objemu původního tumoru, či nyní perzistujícího tumoru do dávky 60 Gy v závislosti na stavu nemocného a předchozí podané chemoterapii.

O otázce optimální frakcionace u SCLC se vedou dlouhá léta diskuze. Tento nádor se svým malým raménkem na křivce přežití a vysokým proliferačním indexem se zdá být optimální pro akcelerovanou radioterapii, kdy se snižuje celková doba léčby. Tento způsob léčby je však více toxický, zejména je-li kombinován s chemoterapií (konkomitantní léčba), či na ni přímo navazuje.

Chemoradioterapie

Konkomitantní chemoradioterapie malobuněčného karcinomu plic – limitovaná nemoc

Cisplatina 30 mg/m2, 1. – 3. den

Etoposid 120 mg/m2, 1. – 3. den

Opakovat od 22. dne za současného ozařování.

Radioterapie

Ozařovaný objem

Technika: 2 kontralaterální pole s přechodem na dvě pole konvergentní, event. druhá uvedená technika již od počátku podle CT a izodozního plánu. Nejlépe izocentricky.

Dávky a frakcionace: D/fr. = 1,8 Gy, 5 frakcí/týden, celkem 25 frakcí, tj. do tot. ref. D = 45 Gy. Limit dávky v míše 36 Gy, jeho dodržení bude zajištěno uvedenou změnou techniky nebo blokem ze zadního pole.

Tři týdny po ukončení kombinace pokračovat chemoterapií, např. schéma výše uvedené VAP, nebo samotný vepesid – cisplatina, v třítýdenních intervalech, max. 3 cykly, následně indikovat u nemocných v kompletní remisi profylaktické ozáření mozku.

Další doporučené léčebné postupy

1. Profylaktické ozáření mozku

Dle současného konsenzu lze mít za prokázané, že PBI snižuje frekvenci výskytu metastáz a vede k prodloužení života takto léčených (1). Předpokladem předchozího dosažení kompletní remise choroby u nemocných s limitovanou nemocí, za vhodné se pokládá i u nemocných extenzivní chorobou, opět za předpokladu doložené kompletní remise. Nejlepší účinnost má – je-li aplikováno časně, to jest do 5 měsíců od zahájení léčby, prodlužování intervalu mezi základní léčbou a PBI vede ke snížení efektivity tohoto postupu.

2. Radioterapie po předchozí chemoterapii

U nemocných s limitovanou nemocí se za optimum či standard již považuje konkomitantní chemoradioterapie, jak je uvedeno výše. U nemocných léčených z různých důvodů iniciálně samotnou chemoterapií je radioterapie indikována, nedojde-li k remisi či je-li patrná pouze parciální remise nemoci. Po skončení chemoterapie, kterou se podařilo navodit kompletní remisi, nemá pro nemocné následná léčba zářením již další pozitivní přínos.

Fujimori (9) při volbě předoperační chemoterapie udává rozdílnou prognózu nemocných se stadii I, II až IIIa, podobně jako Karrer (10) při volbě chemoterapie pooperační, z těchto důvodů se jeví vhodnější užívat běžné TNM klasifikace než rozdělení na limitovanou a extenzivní chorobu.

Příznivé prognostické faktory onemocnění

Patří k nim nižší stadium onemocnění, dobrá kvalita života, normální hodnoty sérové LDH, natria, alkalické fosfatázy a bikarbonátů. Z těchto hodnot lze vypočíst tzv. Manchester skóre (2). Vyšší počet metastatických ložisek je nepříznivým prognostickým faktorem, horší vyhlídky pro délku života jsou i metastázy do jater či mozku ve srovnání s postižením skeletu či měkkých tkání (2). Větší objem tumoru než 100 cm3 je rovněž nezávislým prognosticky nepříznivým faktorem (11).

K nepříznivým prognostickým faktorům nepatří syndrom horní duté žíly ani stejnostranný pohrudniční výpotek. Pacienti starší 70 let mají dle výsledků některých studií horší životní vyhlídky patrně v souvislosti s nutnou redukcí dávek cytostatik pro toxicitu, nicméně nemocní léčení konkomitantní chemoradioterapií neměli při porovnání s mladšími horší prognózu.

Muži mají dle některých zpráv horší vyhlídky než ženy. Přítomnost některých paraneoplastických projevů, např. syndrom ektopické produkce ACTH, signalizují špatnou prognózu, zatímco nemocní s Eaton – Lambertovým syndromem mohou mít naopak prognózu lepší.

Kvalita života a aktivita alkalické fosfatázy mají kvantitativní prognostický význam ve vztahu ke stupni abnormality. Z laboratorních parametrů jsou dle některých autorů nezávislé prognostické nepříznivé faktory – snížení hodnot sérových chloridů a leukocytóza. Naopak významným příznivým prognostickým ukazatelem je nezvýšená aktivita sérové LDH.

Nepříznivým histologickým ukazatelem prognózy je i přítomnost velkobuněčné nádorové populace ve vzorku. Prognostický význam jedenácti neuroendokrinních a epiteliálních markerů nebyl prokázán, stejně tak nepřinesla v tomto ohledu další informace DNA analýza a určování S – fáze frakce pomocí průtokové cytometrie (2).

Snížení neuron – specifické enolázy po chemoterapii a její normální aktivita v séru 28. den po zahájení chemoterapie jsou nezávislé prognosticky příznivé faktory pro přežití.

Anti-Hu protilátky – protilátky proti neuronům, které jsou zřejmě zodpovědny za paraneoplastické poruchy (encefalopatie, senzorická neuronopatie). Častěji se nacházejí u limitované nemoci (dále LD), u těchto nemocných dochází častěji ke kompletní remisi po léčbě a mohou tak signalizovat delší přežití postižených.

Predikce časné mortality související s chemoterapií s její především hematologickou toxicitou. Vrchol incidence lokálních komplikací se objevuje mezi 7. až 10. dnem od zahájení chemoterapie. Vysoké riziko úmrtí je spojeno s nízkou kvalitou života, hepatomegalií patrnou při fyzikálním vyšetření. Časná mortalita nemocných na začátku chemoterapie souvisí se zvýšením aktivity alkalické fosfatázy v séru, zvýšením sérové močoviny, snížením sérového albuminu a sérových chloridů. K rizikovým faktorům lze počítat také režim obsahující více než dvě cytostatika, věk nad 50 let a při předchozí léčbě proběhlé závažné septické komplikace. Také leukocytóza nad 10 000/mm3 na začátku chemoterapie je prognosticky nepříznivá i z hlediska výskytu chemoterapií navozených komplikací. Každé další cytostatikum užité v kombinované terapii rovněž zvyšuje riziko závažných i lokálních komplikací. U nemocných s extenzivní nemocí (dále ED) a špatnými prognostickými parametry se osvědčilo snížit dávku léků na polovinu se zdvojnásobením frekvence jejich podávání. Dosud není jednoznačně zodpovězena otázka profylaktického podávání antibiotik, podávání růstových faktorů sice snižuje incidenci febrilních neutropenií, ne však mortalitu sdruženou s terapií. Podávání růstových faktorů při konkomitantní chemoradioterapii může ve zvýšené míře vyvolat závažné trombocytopenie.

Řešení problémů spojených s léčbou pacientů s malobuněčným karcinomem

1. Počet cyklů chemoterapie

U nemocných s LD se při dobré odpovědi i toleranci podává obvykle 4 až 5 cyklů, konkomitantní chemoradioterapie má být následována 2 až 3 cykly chemoterapie. Extenzivní nemoc bývá léčena při dobrém efektu a toleranci obvykle 6 cykly chemoterapie.

2. Chemoterapie druhé linie

Její volba záleží na tom, jde-li o onemocnění na primární léčbu rezistentní, či jde-li o senzitivní či refrakterní relaps. Obecně je chemoterapii II. linie třeba zvažovat u všech nemocných s dobrou kvalitou života a příznivými laboratorními ukazateli. Při recidivě, která se objevila déle než 6 měsíců od dosažené remise choroby, je možno podat původní léčebné schéma. U časných recidiv a rezistentních forem choroby je na místě aplikace např. kombinace paclitaxel – carboplatina, CODE či Hycamptin (3, 5, 7, 12, 13, 16, 17).

3. Radioterapie plicního tumoru a mezihrudí

Pokládá se za nezávislý příznivý prognostický faktor. Lze ji indikovat v rámci konkomitantní chemoradioterapie, dále pak následně po chemoterapii LD tam, kde došlo k částečné odpovědi na léčbu či u ED, kde po chemoterapii vymizely extratorakální projevy onemocnění. Její přidání k terapii nemoci, následně po chemoterapií dosažené kompletní remisi, přináší nemocnému snad jen malý, pokud vůbec nějaký profit. Z důvodů odlišení kompletní a parciální remise či recidivy nádoru pokládáme na rozdíl od Felda a spol. (8) přestážování včetně kontrolních bronchoskopií za užitečné.

4. Léčba metastatického postižení mozku

V úvahu přichází obvykle radioterapie, kombinovaná či následovaná chemoterapií. U solitárních či ojedinělých lézí přichází v úvahu i radiochirurgie (léčba gama nožem).

5. Syndrom horní duté žíly

Zpravidla není nutná aplikace stentu, chemoterapie či konkomitantní chemoradioterapie mívají promptní efekt. Nemocní nevhodní pro kombinovanou chemoterapii mohou krátkodobě profitovat i z paliativního ozáření mezihrudí.

6. Nádorový pohrudniční výpotek

U malobuněčného karcinomu je obvykle dobře léčitelný systémovou chemoterapií, stejnostranný není považován za prognosticky nepříznivý faktor. Po prvním cyklu chemoterapie může dojít ke krátkodobé progresi výpotku, která souvisí patrně s masivním rozpadem nádorových buněk po chemoterapii. Tento stav si může vyžádat hrudní punkci či krátkodobou hrudní drenáž.

Nejčastější paraneoplastické projevy u malobuněčného karcinomu

Syndrom nadprodukce antidiuretického hormonu se v laboratorním obraze projevuje hyponatrémií, vysokou koncentrací natria v moči a nízkou osmolaritou séra. Nemocný může mít nechutenství, bolesti hlavy a zvracení, při poklesu sérových hodnot natria se objevují i neurologické příznaky, mentální alterace či koma.

K léčbě, kromě protinádorové léčby, náleží i omezení příjmu tekutin, infúze hypertonických roztoků, diuretika; nutná je pravidelná bilance tekutin a korekce změn hodnot krevních minerálů.

Neurologické projevy – mohou to být senzorické, senzomotorické či autonomní neuropatie a encefalomyelitidy. Patří sem i Eaton – Lambertův syndrom, jeden z myastenických syndromů, jehož patogeneze spočívá v protilátkou vyvolaném poškození presynaptických kalciových kanálů. Bývá přítomna svalová slabost a zvýšená únavnost, nejvíce jsou postiženy svaly končetin. K léčení kromě léčby protinádorové patří kortikoidy a látky, které zvyšují uvolňování acetylcholinu z nervových zakončení.

Léčba paraneoplastických symptomů onemocnění – většinou ustupují v průběhu účinné chemoterapie či chemoradioterapie. Naproti tomu u Eaton – Lambertova syndromu lze využít guanidinhydrochlorid, aminopyridin, plazmaferézu či imunosupresivní léčbu. Takto postižení nemocní nesmějí dostat aminoglykosidy, beta-blokátory, blokátory kalciového proudu, ani antiarytmika (chinidin, prokainamid, disopyramid), aby nedošlo ke vzniku akutní myastenické krize.

Závěrem lze říci, že v rozmezí 70. – 90. let nedošlo k významnému zlepšení prognózy nemocných s malobuněčným karcinomem plic (14) ani výsledky studií využívajících vysokodávkovanou chemoterapii s transplantací periferních kmenových buněk nejsou, pokud jde o profit nemocných z takové terapie, zatím přesvědčivé. V posledních letech se však začíná více využívat chemoterapie druhé linie s použitím cytostatik III. generace; rámec klinických studií ještě nepřekročil výzkum nových léků (inhibitory metaloproteináz, inhibice vaskulogeneze, monoklonální protilátky proti gangliosidům buněčné membrány, inhibitory růstových receptorů atd.). Nicméně u nemocných s časnými stadii nemoci lze konkomitantní chemoradioterapií a profylaktickým ozářením mozku dosahovat již nadějných výsledků.

Literatura

1. Alexopoulos C. G., Vaslamatzis S. M., Patha E., Taranto L.: Central Nervous System Involvement and the Role of Prophylactic Cranial Irradiation in Small Cell Lung Cancer. The Oncologist, Vol. 2, Number 3, 1997, p. 153–159

2. Clark R., Ihde D. C.: Small-Cell Lung Cancer: Treatment Progress and Prospects. Oncology, Vol. 12, Number 5, 1998, p. 647–658

3. Demetri G., Elias A., Gershenson D., Fossella F., Grecula J., Mittal B., Raschko J., Robertson J.: NCCN Small-Cell Lung Cancer Practice Guidelines. Oncology, vol. 10, Number 11, Suppl. p. 179–194

4. Dillman R. O., Chico S.: Improved survival for patients with non-small cell lung cancer, but not small cell: analysis of 1337 patients diagnosed 1984–1993. Proceedings of ASCO, Vol. 16, 1997, Lung Cancer, p. 466a, No 1676

5. Einhorn L. H., Loehrer P. J.: Hoosier Oncology Group Studies in Extensive and Recurrent Small Cell Lung cancer. Seminars in Oncology, Vol. 22, No 1, Suppl 2, 1995: p. 28–31

6. Glisson B. S.: Advances in the Treatment of Limited Small-Cell Lung Cancer. American Society of Clinical Oncology, 2000 Educational Book, Thirty-Sixth Annual Meeting, May 19–23 2000, New Orleans, LA, 1092 – 9118/00, p. 667–671

7. Hansen H. H.: The Emerging Role of Topotecan in the Treatment of SCLC. Satellite Symposium New Perspectives on Small Cell Lung Cancer Chemotherapy, Abstracts 8th World Conference on Lung Cancer, 1997, p. 12–13

8. Feld R., Pater J., Goodwin P. J., Grossman R., Coy P., Murray N.: The Restaging of Responding Patients With Limited Small Cell Lung Cancer. Is It Really Useful? Chest, 103, 4, 1993, p. 1010–1016

9. Fujimori K., Yokoyama A., Kurita Y., Terashima M.: A pilot phase 2 study of surgical treatment after induction chemotherapy for resectable stage I to IIIA small cell lung cancer. Chest (UNITED STATES) April 1997, 111 (4), p. 1089–1093, ISSN: 0012-3692

10. Karrer K., Shields T. W., Denck H., Hrabar B., Vogt-Moykopf I., Salzer G. M.: The importance of surgical and multimodality treatment for small cell bronchial carcinoma J Thorac Cardiovasc Surg l989, 97, p. l68–l76

11. Kobayashi M., Yana T., Takada M., Kusunoki Y., Matsul K., Masuda N., Hirashima T., Komiya T., Kawase I., Fukuoka M.: Tumor volume (TV) as a prognostic predictor in limited stage (LS) small cell lung cancer (SCLC). Proceedings of ASCO, Vol. 16, 1997, Lung Cancer, p. 472a, No 1699

12. Kubota K., Nishiwaki Y., Kakinuma R., Hojo F., Matsumoto T., Ohmatsu H., Sekine I., Yokozaki M., Goto K., Ebi N., Kodama T.: Dose-Intensive Weekly Chemotherapy for Treatment of Relapsed Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology, Vol 15, No 1 (Jan), 1997: p. 292–296

13. Lane S. R., Fitts D. A., Ross G., Fields S. Z.: Relationship between tumor response and survival in small-cell lung patients treated with intravenous topotecan as second-line therapy. Lung Cancer, Proceedings of ASCO, vol. 17, 1998, p. 492a, No 1896

14. Pešek M., Čertíková G., Fínek J., Šefrna F.: Malobuněčný plicní karcinom – stav a výsledky terapie v letech 1990–1997. Studia pneumologica et phtiseologica, 59, 1999, č. 2, s. 77–83

15. Scagliotti G. V.: Symptoms and signs and staging of lung cancer. European Respiratory Monograph: Carcinoma of the lung (S. G. Spiro), Vol. 1, Monograph 1, 1995, p. 91–136

16. Schiller J., von Pawel J., Shepherd F., Gralla R., Kleisbauer J.P., Clark P., Chrysson N., Depierre A., Stewart D.J., Palmer M.C., Carmichael J., Ross G., Krebs J.B., Fields S.Z.: Topotecan (T) versus (vs) Cyclophosphamide (C), Doxorubicin (A) and Vincristine (V) for the Treatment (tx) of Patients (pts) with Recurrent Small Cell Lung Cancer (SCLC): A Phase III Study. American Society of Clinical Oncology, Vol. 17, 1998, p. 456a, No 1755

17. Smit E. F., Fokkema E., Biesma B., Postmus P. E., Groen H. J. M.: A Phase II Study of paclitaxel (p) and carboplatin © in patients (pts) with early relapse small cell lung cancer. Lung Cancer, Proceedings of ASCO Vol 17, 1998, p. 474a, No 1825

18. Takei H., Ohe Y., Tamura T., Shinkai T., Eguchi K., Saijo N., Nakayama H., Asamura H., Kondo H., Tsuchiya R., Naruke T., Matsuno Y.: Indication of surgery for small cell lung cancer based on clinical stage. Proceedings of ASCO, Vol. 16, 1997, Lung Cancer, p. 485a, No 1743

e-mail: pesek@fnplzen.cz

Autor dokumentace: prim. MUDr. Petr Mukenšnábl, Šiklův patologicko-anatomický ústav, LF UK Plzeň

a

b

c

Obr. 1 – Malobuněčný plicní karcinom – cytologie (barvení dle Giemsy), jsou patrné malé oválné až okrouhlé buňky s hyperchromatickými jádry a minimální cytoplazmou.

Obr. 2 – Kombinovaný plicní karcinom – cytologie (barvení dle Giemsy), v levé části velkobuněčná část (jádra méně hyperchromatická).

Tab. 1 – TNM klasifikace bronchogenního karcinomu
používaná u nás v současné době
Rozdělení do stadií
Okultní karcinom TX N0 M0
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium I  T1 N0 M0
T2 N0 M0
Stadium II T1 N1 M0
T2 N1 M0
Stadium IIIA T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1-3 M0
Stadium IIIB každé T  N3 M0
T4 každé N  M0
Stadium IV každé T  každé N  M1

Tab. 2 – Určení stadií bronchogenního karcinomu
podle nové TNM klasifikace z r. 1997
stadium M
okultní ca 0 0
0 in situ 0 0
IA 1 0 0
IB 2 0 0
IIA 1 1 0
IIB 0 1 0
3 0 0
IIIA 1 2 0
0 2 0
3 1,2 0
IIIB jakékoliv T  3 0
4 jakékoliv N  0

Tab. 3 – Dávka pro získání lokalní kontroly
Dávka Lokální kontrola
40 Gy 0 – 31 %
40 Gy 57 – 77 %
45 Gy 61 – 84 %
50 Gy 58 – 75 %
Ohodnoťte tento článek!