Lékové interakce na úrovni biotransformačních procesů u perorálních kontraceptiv

7. 10. 2010 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Před padesáti lety byl představen první dostupný a spolehlivý přípravek ze skupiny perorálních kontraceptiv, znamenající doslova revoluci v otázce plánovaného rodičovství. Případy lékových interakcí mezi perorálními kontraceptivy a současně podávanými léčivy začaly plnit odbornou literaturu.


Souhrn

Zprvu se zdálo, že tyto interakce nemají společného jmenovatele a jsou velmi nesourodé. Až objasnění funkce enzymatického systému cytochromu P450 a enzymů druhé fáze biotransformace, jako glukuronidace a sulfatace, umožnily kategorizaci a odhad klinické významnosti jednotlivých interakcí perorálních kontraceptiv se současně podávanými léčivými přípravky.

Summary

Ďuricová, J., Dostálek, M. Drug interactions at the level of biotransformation processes in oral contraceptives

Fifty years ago, the introduction of Enovid, which provided convenient and reliable contraception, revolutionized birth control. Reports of interactions between oral contraceptives and other drugs began to trickle into the literature. At first, these drug interactions appeared to be random and unrelated. Increased understanding of cytochrome P450 enzymes and phase II reactions of glucuronidation and sulfatation has permitted preliminary categorization and assessment of the clinical relevance of these drug interactions.

Přibližně před 50 lety byl na trh uveden první přípravek ze skupiny perorálních kontraceptiv, Enovid (noretynodrel 10 mg a mestranol 150 mikrog). Kontraceptiva mají význam nejen k ochraně před nechtěným otěhotněním. Snižují menstruační obtíže, preventivně působí proti vzniku karcinomu ovaria a endometria a proti zánětům v malé pánvi. Cílem kontraceptiv je zabránit oplodnění vajíčka. Mechanismus spočívá v blokádě ovulace útlumem produkce hypofyzárních gonadotropinů vlivem negativní zpětné vazby, v ovlivnění cervikálního hlenu, endometria a vejcovodu, které brání průchodu a nidaci vajíčka. Kontracepční účinek je zajištěn především gestageny, estrogeny zajišťují zejména pravidelnost menstruačního cyklu. Zároveň s uvedením tohoto přípravku na trh se začaly ve vědecké literatuře objevovat i první články popisující četné lékové interakce peroralních kontraceptiv. Porozumění v oblasti interakcí přinesl až podrobnější popis první a druhé fáze biotransformace, zejména potom enzymatického systému cytochromu P450, sulfatace a glukuronidace. Tato kapitola je proto věnována primárně interakcím na úrovni biotransformačních procesů.

Většina perorálních kontraceptiv obsahuje estrogen (ovlivňuje ovulaci) a progestin (ovlivňuje hladinu luteinizačního hormonu a limituje endometriální hyperplazii). Většina současných perorálních kontraceptiv obsahuje 20-35 mikrog estrogenu obvykle ve formě 17-alfa etynylestradiolu. Jen několik perorálních kontraceptiv obsahuje mestranol, 3-metylester etynylestradiol. Ve všech používaných přípravcích se od 1. až do 21. nebo 23. dne menstruačního cyklu podává kombinace estrogenu a gestagenu. Existuje několik typů perorálních kontraceptiv, monofázické preparáty obsahují stejné množství 17-alfa etynylestradiolu a progestinu, u bifázických a trifázických přípravků se poměr jednotlivých složek mění.

V Evropě se první kontracepční preparát pod názvem Anovlar (složení: etinylestradiol 50 mikrog + noretisteron acetát 4 mg) objevil v roce 1961. Prvním preparátem v Československu byl v roce 1965 Antigest (100 mikrog mestranol + metenmanidon acetát 5 mg). Biotransformace perorálních kontraceptiv je děj poměrně komplikovaný a stále není plně objasněn. Mestranol je nejprve biotransformován přes cytochrom P450 (P450) 2C9 na 17-alfa etynylestradiol, již při presystémové eliminaci je však přibližně jedna polovina přítomného 17-alfa etynylestradiolu degradována; tedy pouze jedna polovina se dostává do systémové cirkulace a může tak dosáhnout farmakologického účinku. Efekt presystémové eliminace v sobě zahrnuje biodegradaci ve střevní stěně a v játrech (což svědčí o zapojení P450 3A4,(1) sulfotransferázy(2) a glukuronyltransferázy(3) do biodegradace 17-alfa etynylestradiolu).

Popsána byla též enterohepatální cirkulace konjugátu 17-alLékové fa etynylestradiolu (glukuronidace prostřednictvím glukuronyltransferázy UGT 1A1 a méně prostřednictvím UGT 1A8, sulfatace prostřednictvím sulfotransferázy SULT 1E1), ve střevě dochází následně k hydrolýze konjugátu (zejména prostřednictvím baktérií kmene Clostridium) zpět na volný 17-alfa etynylestradiol.(4, 5) Biotransformace zahrnuje tvorbu estronu, estriolu a estrogenu. Biotransformace 17-alfa etynylestradiolu na degradační produkty biotransformace může vést k tvorbě DNA aduktů, které mohou být v důsledku genotoxicity zodpovědné za rozvoj onkologických onemocnění, zejména rakoviny prsu.(6) Polymorfismus a s tím spojená změna aktivity každého z těchto enzymů, podílejících se na biotransformaci 17-alfa etynylestradiolu, vedou k enormním interindividuálním rozdílům v účinku. Progestiny jsou podobně jako estrogeny biotransformovány přes P450 3A4. Do organismu mohou být podávány jako prodrug, dosegestrel, jenž je bioaktivován pomocí P450 2C9 za tvorby farmakologicky aktivního progestinu.

Lékové interakce s kontraceptivy jsou poměrně hodně studovány (Tab. 1).(7, 8, 9, 10) Indukce aktivity P450 3A4 a UGT 1A1 (a dalších) může vést ke zvýšení biodegradace 17-alfa etynylestradiolu, ke snížení hladiny v organismu a ke ztrátě účinku (na biotransformaci 17-alfa etynylestradiolu se podílí i P450 2C9, 2C19 a 1A2). Snížení hladiny bylo popsáno po podání s induktory aktivity P450 3A4.(11)

Tab. 1 – Klinicky nejvýznamnější farmakokinetické interakce perorálních kontraceptiv s antiepileptiky (AUC, plocha pod koncentrační křivkou léčiva)

Farmakoterapie inhibitory proteáz snížila hladinu 17-alfa etynylestradiolu v organismu prostřednictvím ovlivnění aktivity UGT a P450 3A. Některé z nich můžou naopak hladinu 17-alfa etynylestradiolu zvýšit (blíže Tab. 2). Podání rifampicinu snížilo AUC 17-alfa etynylestradiolu o 66 %, rifabucinu o 35 %, rifampicin zkrátil poločas eliminace ze 7,5 na 3,3 hodiny. Třezalka tečkovaná byla též popsána jako látka indukující aktivitu P450 3A a vedoucí k selhávání účinku perorálních kontraceptiv (poločas eliminace byl snížen o více než 50 %, AUC byla snížena o 40 %).

Tab. 2 – Klinicky nejvýznamnější farmakokinetické interakce perorálních kontraceptiv s inhibitory proteáz

Vzhledem k tomu, že 17-alfa etynylestradiol je substrátem P450 3A4, inhibitory aktivity tohoto P450 mohou biotransformaci léčiva snižovat a zvyšovat tak jeho hladinu v organismu a u citlivějších jedinců navozovat projevy intoxikace, jakými jsou migréna, poruchy srážlivosti krve a podobně (blíže Tab. 3).
Mestranol je demetylován na 17-alfa etynylestradiol P450 2C9, proto mohou silné inhibitory aktivity P450 2C9 demetylaci na aktivní metabolit snížit. Tento efekt byl popsán u sulfafenazolu, sulfonovaných antibiotik, valproátu a flukonazolu (snížil AUC o 30 až 35 %). Podobně desogestrel je bioaktivován P450 2C9 (bylo popsáno i zapojení dalších P450), proto mohou výše jmenované inhibitory opět inhibovat bioaktivaci tohoto proléčiva. Grapefruitová šťáva zvýšila AUC 17-alfa etynylestradiolu o 30 až 37 %.

Tab. 3 – Klinicky nejvýznamnější farmakokinetické interakce perorálních kontraceptiv s azolovými antimykotiky

Ne pouze biotransformace perorálních kontraceptiv může být ovlivněna ze strany současně podávaných léčiv, ale i perorální kontraceptiva mohou biotransformační procesy současně podávaných léčiv ovlivňovat. Klinické studie prokázaly, že perorální kontraceptiva jsou středně silné inhibitory aktivity P450 1A2 (perorální kontraceptiva snížila clearance kofeinu a teofylinu o 55 % a zvýšila jejich AUC o 30 %). Slabší inhibiční vliv byl popsán na aktivitu P450 2C19 (popsána například při současném podání se selegilinem). Perorální kontraceptiva zvyšují aktivitu glukuronyltransferázy.(12) Stále však schází upřesnění, kteří zástupci superrodiny UGT jsou indukováni. Sérová hladina lamotriginu je současným podáním s perorálními kontraceptivy snížena o 64 %. Tato interakce má však cyklický průběh, ke snížení hladiny lamotriginu dochází v období užívání antikoncepce (období aktivní medikace), v průběhu týdne bez aktivní medikace se naopak hladiny lamotriginu postupně zvyšují.
Závěrem bychom rádi zdůraznili, že tato práce nebyla podpořena žádnou farmaceutickou společností či distributorem léčiv a data v ní obsažená nemají sloužit k propagaci konkrétních léčiv či léčivých přípravků. Pro ilustraci pokroků v oblasti výzkumu a vývoje nových léčiv jsou uvedena i některá dnes již neregistrovaná léčiva.


O autorovi: 1Mgr. Jana Ďuricová, 2PharmDr. Miroslav Dostálek, Ph. D.
1Fakultní nemocnice Ostrava, Ústav klinické farmakologie

2Clinical Pharmacokinetic Research Laboratory, Department of Biomedical and Pharmaceutical Sciens, College of Pharmacy, University od Rhode Island, Kingston, RI, USA

e-mail: mdostalek@mail.uri.edu

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?