Lékový „switch“ v léčbě roztroušené sklerózy mozkomíšní

Konverze, změna nebo switch v léčbě je standardní postup, který není oborově specifický a je běžným manévrem v medicínské praxi při nesnášenlivosti léčby, přecitlivělosti na léčbu nebo její nedostatečné účinnosti, přednostně při manifestaci nežádoucích účinků. Ke konverzi vedou charakteristické nežádoucí účinky vyplývající z podstaty biologické a imunomodulační léčby, která je injekční. Konverze, „switch“ léčby roztroušené sklerózy může znamenat i nevratné ukončení léčby.

Summary

Taláb, R. Medication „switch“ in the treatment of multiple sclerosis

Conversion, change or switch of treatment is a standard procedure that is not specialty-specific and is a common maneuver in medical practice in cases of therapy intolerance, hypersensitivity to a treatment or lack of its efficacy, preferably during manifestation of adverse effects. Characteristic adverse effects resulting from the nature of biological and immunomodulatory treatment, which is injectable, lead to this conversion. Conversion, „switch“ of multiple sclerosis treatment may also mean its irreversible termination.

Konverze, změna nebo switch v léčbě je standardní postup, který není oborově specifický a je běžným manévrem v medicínské praxi při nesnášenlivosti léčby, přecitlivělosti na léčbu nebo její nedostatečné účinnosti, přednostně při manifestaci nežádoucích účinků. Léčba roztroušené sklerózy mozkomíšní (RS) v první i ve druhé léčebné linii v tomto směru není výjimkou. Naopak ke konverzi vedou charakteristické nežádoucí účinky vyplývající z podstaty biologické a imunomodulační léčby, která je injekční. Nežádoucí účinky jsou proto lokální v místě aplikace a celkové. Z těchto důvodů je konverze, „switch“ léčby frekventnější a zásadnější, protože může znamenat i nevratné ukončení léčby RS, chronického onemocnění centrálního nervového systému (CNS).

RS je chronicky probíhající zánětlivé, demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění. Předpokládá se, že v etiopatogenezi sehrává klíčovou úlohu autoimunitní imunopatologická aktivita, která je charakterizována jako zhroucení imunitní tolerance závislé na genetické dispozici, spouštěcích faktorech zevního prostředí a na porušení imunitní regulace.(1) Aktivita onemocnění se projevuje ložisky zánětu, poškozením myelinu, degenerací nervových buněk, oligodendrocytů, astrocytů a dalších mikrogliálních elementů. Proces vede k definitivnímu zničení axonů a k zániku neuronů. Začátek onemocnění je v 80-85 % charakterizován atakami s pozvolna narůstajícím neurologickým deficitem, který v průběhu let nemocného invalidizuje.(2) Histopatologické poznatky prokazují vznik definitivního postižení nervových struktur již v prvních letech onemocnění, což významně determinuje postoj k léčbě. Snahou je co nejčasnější zahájení léčby v době, kdy převažují reverzibilní zánětlivé změny CNS, a eliminování vývoje neurodegenerace, a tak zásadní ovlivnění průběhu choroby.

RS je chronické onemocnění CNS postihující převážně mladé osoby mezi 20.-40. rokem života. U většiny pacientů onemocnění začíná první klinickou událostí (atakou) – klinicky izolovaným syndromem (CIS), zahrnujícím nejčastěji zrakové, senzitivní nebo motorické příznaky. Po různě dlouhé době mohou následovat další ataky neurologických potíží – relaps/remitentní forma (R/R). Pokud RS není léčena nebo je léčba nedostatečně účinná, přechází u většiny pacientů v průměru po 1020 letech do sekundární progrese (S/P) s pozvolným nárůstem neurologické invalidity. V patogenezi onemocnění se uplatňují imunopatologické děje, jejichž aktivita je nejvyšší na začátku onemocnění. Z patogenetických poznatků se v současné době odvozuje i přístup k léčbě. Jednotlivé subtypy RS vyžadují odlišný léčebný přístup.

Časná léčba CIS a relaps/remitentní formy RS je předpokladem oddálení nebo zablokování konverze do sekundární progrese. Imunomodulační léčba léky ovlivňujícími onemocnění (DMD) je pak nejúčinnější v prvních 5-7 letech a doba jejího trvání by měla být u každého pacienta individualizována s ohledem na vývoj a charakter jeho RS. Stanovení markerů umožňuje vyhodnotit co nejexaktněji stav nemocného a biologickou účinnost léčby. Tento kontinuální proces se odehrává ve specializovaných centrech (MSC). Část nemocných navzdory stálému zdokonalování léčebné strategie vyvine S/P formu RS s trvalou pozvolnou progresí disability bez manifestace klinických atak, determinující konverzi na imunosupresivní léčbu. Do této skupiny patří FDA schválená léčba mitoxantronem intravenózně (Edanův protokol), ale i v klinické praxi užívané další protokoly imunosuprese s cyklofosfamidem (Harvardský protokol) nebo dlouhodobá léčba nízkými dávkami azathioprinu.

Strategie konverze neboli switch léčby relaps/remitentní formy RS může být aplikována v rámci jedné skupiny imunomodulačních léků I. nebo II. linie -„switch-in“ – nebo jako konverze z jedné skupiny do druhé – „switch-out“ anebo ukončení léčby (Tab.). Změna léčebné strategie je také ovlivněna vývojem R/R formy RS a její transformací do formy sekundárně/progredientní. Výsledky klinického výzkumu RS a její léčby v posledních 15 letech postupně rozšiřují obě skupiny imunomodulačních léků RS a umožňují při zachování účinnosti a bezpečnosti léčby řešit nejenom celkové a lokální nežádoucí účinky, ale i nedostatečnou biologickou účinnost a nonrespondenty léčby interferonem beta (IFN-beta). Stanovení markerů bioaktivity, postupně zaváděné do klinické praxe MS center v České republice, tak reflektuje doporučení EFNS (European Federation of Neurological Societies) 2005 a 2010:(3) * Provádět testy na přítomnost neutralizačních protilátek (NAbs) u všech pacientů léčených IFN-beta za 12 a 24 měsíců od zahájení léčby. Zatím není přímý průkaz redukce účinnosti léčby IFN-beta v návaznosti na vzestup titru NAbs. Ukazuje se, že pacienti s vysokými titry NAbs ve srovnání s pacienty s negativními NAbs po 2 letech sledování mají vyšší aktivitu onemocnění radiologicky (výskyt Gd enhancujících lézí a T2W lézí na MR) i klinicky (zejména relapse rate = počet klinických atak ve sledovaném čase).(4, 5)

Tab. Schematický přehled možností konverze imunomodulační léčby
v I. a II. linii léčby u R/R formy RS

* V případě pozitivity NAbs ověřit výsledek opakovaným vyšetřením po 3 měsících.
* V případě trvale přítomných zvýšených hodnot titru NAbs posoudit predikci ke „switch-in“ nebo „switch-out“.

Dalším markerem hodnocení biologické účinnosti léčby IFN-beta je Myxovirus rezistence protein A (MxA), jehož syntéza je indukována výhradně IFN-beta. Hodnota MxA po 12 měsících léčby obecně predikuje klinickou odpověď na léčbu IFN-beta.(6) Stanovení těchto markerů vypovídajících o biologické účinnosti a dostupnosti IFN-beta nepochybně významně predikuje konverzi léčby IFN-beta v rámci léků I. linie(7, 8) a do II. linie léčby. Volbou v této skupině – „switch-in“ – je konverze pacienta na léčbu glatiramer acetátem (GA), protože v ČR není v I. linii imunomodulační léčby zaregistrován další lék. Logicky v některých případech při komplexním posouzení stavu a vývoje RS u konkrétního pacienta může být volbou „switch-out“, tj. konverze do druhé linie léčby RS, která se kromě významně rozdílného stupně účinnosti léků této skupiny (eskalace léčby natalizumabem) vyznačuje rozdílnou lékovou formou – intravenózní aplikace natalizumabu a imunoglobulinů a nejnověji tabletová forma – fingolimod. Ve III. fázi klinického zkoušení jsou však velmi blízko registraci i další léky. Ve formě určené k intravenózní aplikaci to jsou alemtuzumab a rituximab a ve formě tabletové kladribin, laquinimod, teruflinomid a fumarát.

Základní důvody, proč je v léčbě RS ať již v I. nebo ve II. linii léčby nutno přistoupit k její konverzi, lze rozdělit do 4 skupin: * nedostatečná účinnost léčby, * intolerance a přecitlivělost na léčbu, * závažnost nežádoucích účinků léčby, * adherence k léčbě.

Nedostatečná účinnost imunomodulační léčby

Hodnocení účinnosti imunomodulační léčby je primárně klinické. Odpovídá počtu atak od zahájení léčby za 12 a 24 měsíců, který by neměl být větší než 1. Stupeň disability hodnocený EDSS by neměl vzrůst o více než 0,5. Zobrazení MR by nemělo vykazovat progresi počtu a velikosti demyelinizačních ložisek v čase. V případě léčby IFN-beta je recentně významné vyhodnotit markery biologické účinnosti: NAbs a mRNA MxA po 12 a 24 měsících léčby. V ČR aktuálně pouze jedna laboratoř stanovuje NAbs (Ústav lékařské mikrobiologie FN V Motole). Zvýšené hodnoty titru NAbs (> 100 TRU/ml) prokazuje snížení nebo ztrátu léčebného účinku IFN-beta a je nepochybně jedním z argumentů ke „switch-in“ na GA nebo „switch-out“ k eskalaci léčby natalizumabem. Další možností „switch-out“ je fingolimod, kde opět základním kritériem volby je aktivita RS hodnocená klinicky a radiologicky. Ke komplexnímu zhodnocení biologické účinnosti INF-beta je vhodné také stanovit hodnotu mRNA MxA, jehož syntéza je indukována výlučně IFN-beta. Měření provádí Laboratoř molekulární diagnostiky, Praha, kde hodnoty mRNA MxA > = 160 (MxA/GAPDH ratio) jsou ekvivalentem dostatečné účinnosti. Ukazuje se, že v korelaci ke klinickému stavu a MR zobrazení, pokud jsou opakovaně prokázány (12. a 24. měsíc léčby) vysoké titry NAbs a nedostatečná syntéza mRNA MxA, tak jsou argumenty pro „switch-in“ na GA nebo „switch-out“ do II. linie imunomodulační léčby.

Intolerance a přecitlivělost na léčbu

Zpravidla je odhalena v prvních měsících léčby a je jasným důvodem pro „switch-in“ v rámci skupiny, tj. mezi IFN-beta a GA. V případě zahájení léčby natalizumabem jsou popisovány nejčastěji hypersenzitivní alergické reakce až do stupně anafylaktického šoku, obvykle do 2 hodin od aplikace infúze. Znamená to stop možnosti léčby natalizumabem a je indikací „switch-in“ nebo „switch-out“.
Zahájení léčby fingolimodem vyžaduje monitorování 6 hodin po první tabletě, kdy se objevuje u 0,4 % nemocných bradyarytmie nebo atrioventrikulární blok a je důvodem pro „switch-in“ nebo „switch-out“. Volba konverze z důvodu intolerance a přecitlivělosti je obdobná u nežádoucích účinků imunomodulačních léků a bude diskutována společně.

Nežádoucí účinky imunomodulačních léků

Nežádoucí účinky imunomodulační léčby mohou být zpočátku mírné a nemusí být hned důvodem ke konverzi léčby. Některé se snažíme ovlivnit symptomatickou léčbou podle jejich charakteru dříve, než přistoupíme ke konverzi léčby. Příkladem je dlouhodobá léčba flu-like symptomového komplexu nesteroidními antiflogistiky a paracetamolem.

„Switch-in“ v I. linii imunomodulační léčby

IFN-beta a GA jsou aplikovány subkutánně nebo intramuskulárně, proto kromě celkových nežádoucích účinků (NÚ) jsou zejména u IFN-beta účinky lokální. IFN-b NÚ celkové: přecitlivělost, astenie, deprese, elevace jaterních enzymů, mírná lymfopenie, flu-like symptomový komplex se zimnicí, třesavkou, bolestmi hlavy a svalů. Lokální: reakce v místě vpichu se zarudnutím, narušením integrity kůže, kožní nekrózy, podkožní abscesy s nutností chirurgického ošetření.

GA

NÚ celkové: reakce přecitlivělosti je vzácná, zrudnutí, ztížené dýchání a bolest na hrudi méně než 4 %, anafylaktická reakce méně než v 1 % léčených. Lokální reakce jsou bolest, vazodilatace a v čase podkožní lipoatrofie zejména v místech vpichu. Switch léčby GA je zpravidla determinován pouze klinickými parametry nedostatečné účinnosti nebo závažnými lokálními reakcemi, proto převažuje „switch-out“ do druhé linie imunomodulační léčby.

„Switch-out“ do II. linie imunomodulační léčby

U pacientů s parciálním nebo nedostatečným efektem léků první volby (hodnoceno neklesajícím počtem relapsů, progresí invalidity, aktivitou na MR) je nutno včas přistoupit k tzv. eskalaci léčby.(9) S každou další atakou jsou spojeny následky v podobě další ztráty axonů a nedostatečného uzdravení, a tím akcelerace hybného handicapu.(2) Pro eskalaci léčby jsou od roku 2007 po schválení FDA k dispozici intravenózně podávané natalizumab a mitoxantron. Od září roku 2010 byl FDA registrován první perorálně podávaný lék na R/R formu RS, fingolimod.

Natalizumab

Je podáván jednou měsíčně v infúzích. Má schopnost snížit počet relapsů až o 68 %. Je registrován přednostně pro druhou linii léčby RS. Nejzávažnější komplikací je možnost výskytu progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), oportunního zánětu bílé hmoty mozkové vyvolaného JC virem. Toto onemocnění způsobené blokádou imunitní surveillance v CNS (což je podstatou vysokého efektu natalizumabu) je ve 20 % u pacientů s RS fatální. Pravděpodobnost výskytu PML se zvyšuje s počtem infúzí natalizumabu a s předchozí imunosupresivní léčbou. Po dvou letech léčby je výskyt PML 1 : 1000 léčených pacientů. Nemocní léčení více než 24 měsíců natalizumabem, kteří prodělali v minulosti imunosupresívní léčbu a mají pozitivní titr protilátek proti JC viru, představují nejrizikovější skupinu pro vznik PML. Tito nemocní mají možnost eliminovat riziko PML volbou switch-in ve II. linii léčby na fingolimod.

Mitoxantron

Léčba je zatížena vedlejšími účinky, proto je indikována na začátku chronické progrese, jako switch v důsledku konverze R/R formy RS do S/P RS. Mitoxantron má své limity v kumulativní dávce pro svou kardiotoxicitu (140 mg/m2 kumulativní dávka). Ukázalo se však, že daleko nejzávažnější komplikací je akutní myeloidní leukémie (TRAL, therapy-related acute leukaemia), která postihuje jednoho z 333 léčených a je ve 25 % případů fatální.(2, 10) Účinek na snížení aktivity RS je dramaticky klinicky efektní i na snížení počtu gadolinium enhancujících lézí na MRI. Z této skupiny léků je cyklofosfamid „off label“, jeho kumulativní dávka představuje 50-85 g. Poslední studie ukazují shodnou účinnost obou látek.(2, 11) Diskutována je možnost použití obou léků krátkodobě na začátku nemoci jako tzv. indukční terapie, která má masivně utlumit zánět tak, aby se dále mohlo pokračovat v léčbě první linie. Je to zvláštní varianta „switch-out“ – zpět do první linie.(2)

Fingolimod

Je prvním perorálním lékem ze skupiny léků dlouhodobě ovlivňujících onemocnění (DMD). Fingolimod je podáván 1krát denně v 1 tobolce a má schopnost snížit počet reapsů až o 54 %. Byl testován také v klinické studii proti interferonu-beta, kde ukázal téměř dvojnásobnou efektivitu, podpořenou výsledky na MRI.(1) Fingolimod byl vyvíjen a testován jako lék první i druhé volby. V USA, Kanadě, Švýcarsku, Austrálii a Rusku je schválen pro použití jako lék 1. volby u relabujícíremitentní RS. V Evropské unii byl schálen jako lék druhé volby v případě známek nepříznivé prognózy onemocnění, jako jsou neúplná remise nebo interval mezi relapsy kratší než 1 rok navzdory léčbě INF-beta nebo GA (switch-out I. linie). Léčba fingolimodem je indikována u pacientů s rychle progredující závažnou formou R/R RS, kteří prodělali nejméně dva relapsy v jednom roce a současně vykazují jednu nebo více gadolinium enhancujících lézí na MR mozku nebo zvýšení objemu T2W lézí ve srovnání s předchozí MRI. Perorální podání léku je pro nemocné s RS pohodlnější, zlepšuje adherenci dlouhodobé léčby, eliminuje vedlejší účinky injekční léčby.(1)

Adherence

Každá dlouhodobá chronická léčba, zejména pak s injekční autoaplikací, je zatížena rizikem poklesu adherence, zejména když se nejedná o léčbu kauzální. Adherence je definována jako chování, které dodržuje dohodnutá doporučení poskytovatele zdravotní péče, zde neurologů specializovaných MS center (celkem 15 v ČR). Adherence k léčbě je vyjádřením toho, kolik z předepsaných dávek pacient ve skutečnosti užil, kolikrát si správně aplikoval injekci biologické léčby. Ukáže-li se, že léková forma nebo léčebný protokol zásadně ovlivňují adherenci konkrétního pacienta, stává se adherence důvodem pro switch v léčbě, ať již uvnitř nebo vně lékové skupiny.

Závěr

Článek nemá ambice detailně řešit jednotlivé léčebné protokoly u RS, ale naopak pokusit se upozornit na vzájemné vazby a možnosti konverze v léčbě s cílem udržet požadovanou účinnost, bezpečnost a co nejvyšší adherenci léčby. Slibnou se jeví nastupující éra nových perorálních léků na remitentní formu RS i přesto, že v Evropské unii je schválen první zástupce, fingolimod, do II. linie imunomodulační léčby. Představuje bez ztráty účinnosti možnost „switch-in“ pro nemocné léčené natalizumabem s triádou rizik pro vznik PML. Pro pacienty nonrespondenty v první léčebné linii s poklesem adherence je možností „switch-out“ v podobě perorální eskalace léčby RS.


O autorovi: MUDr. Radomír Taláb, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Neurologická klinika, MS Centrum

e-mail: radomir.talab@gmail.com

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Lékový „switch“ v léčbě roztroušené sklerózy mozkomíšní
Ohodnoťte tento článek!