Levosimendan – klinicky nadějné inotropikum

Levosimendan je látka s pozitivně inotropním a vazodilatačním účinkem, velmi pravděpodobně klinicky snižující mortalitu i morbiditu pacientů v oběhovém selhání. V článku je podán stručný souhrn informací…

MUDr. Hynek Sechovský

FN Motol, Klinika anesteziologie a resuscitace

Klíčová slova

levosimendan • srdeční selhání

Levosimendan je látka s pozitivně inotropním a vazodilatačním účinkem, velmi pravděpodobně klinicky snižující mortalitu i morbiditu pacientů v oběhovém selhání. V článku je podán stručný souhrn informací.

Senzitizátory kalcia jsou látky s pozitivně inotropním účinkem, působící přímo na regulační proteiny aktinového (tenkého) vlákna nebo na tvorbu aktinomyozinových můstků. Levosimendan je v současnosti nejnadějnější látka této skupiny, klinicky používaná v řadě zemí. Dalším významným účinkem levosimendanu je vazodilatace v plicním i systémovém oběhu, včetně koronárního řečiště.

Farmakoterapie srdečního

selhání a kardiotoxicita

K farmakoterapii akutního srdečního selhání se v současné době používají nejčastěji cAMP dependentní inotropika (beta-adrenergní agonisté, inhibitory fosfodiesterázy), diuretika a vazodilatancia. Pro žádnou z těchto skupin však nebylo prokázáno snížení mortality nemocných, u dobutaminu a peroorálních inhibitorů fosfodiesterázy je dokonce pravděpodobné její zvýšení(1, 2, 3, 4). Digoxin není v léčbě akutního srdečního selhání indikován jako první volba, jeho přínos je spíše v léčbě chronického srdečního selhání(5), stejně jako u beta-blokátorů a ACE-I.

Beta-adrenergní agonisté i inhibitory fosfodiesterázy se v krátkodobé perspektivě nepochybně významně podílí na stabilizaci oběhově kompromitovaných pacientů. Jejich účinek je však spojený se zvýšením cytoplazmatické hladiny kalcia i jeho obratu, se zvýšením spotřeby kyslíku myokardem, poruchami rytmu a kardiotoxicitou. Klinicky navíc u beta-mimetik nastupuje při delším podávání rezistence, způsobená pravděpodobně down regulací adrenergních receptorů. Tyto mechanismy pravděpodobně vedou ke zvýšení mortality při dlouhodobějším podávání těchto látek.

Na kardiotoxicitu katecholaminů nepřímo ukazují i studie hodnotící dlouhodobé účinky beta-blokády u pacientů s CHSS. Beta- -blokátory podle nich po 3–6měsíčním podávání vedou ke zlepšení kontraktility myokardu, zvýšení tepového objemu, tepové práce a ejekční frakce levé komory, spolu se snížením PCWP, RAP, tepové frekvence a systémové cévní rezistence(6, 7, 8, 9).

U pacientů po infarktu myokardu je ochranný efekt beta-blokády na riziko úmrtí a reinfarktu již prokázán poměrně přesvědčivě.

===== Nové farmakoterapeutické =====

===== přístupy =====
Nepříliš povzbudivé výsledky cAMP dependentních inotropik vedly a vedou ke hledání nových terapeutických možností a pohledů. Jedním z nich je i otázka efektivity mechanické práce myokardu, počítané obvykle jako poměr mechanické práce myokardu a spotřeby kyslíku, zjištěné pomocí PET.

Nejen nejčastější klinická příčina srdečních selhání, ischémie, totiž vede ke snížení efektivity práce myokardu. Klasická, cAMP dependentní inotropika efektivitu nezvyšují, při delším podávání spíše naopak. V terénu chronického srdečního selhání dokonce beta-blokáda zvyšuje efektivitu práce myokardu, a to i u neischemických příčin(10), ovšem v časovém měřítku týdnů a měsíců.

Kalciové senzitizátory však obnovují patologicky sníženou efektivitu práce myokardu prakticky bezprostředně po podání(11, 12).

Zdá se, že podobně jako ACE-I a beta- -blokátory u chronického srdečního selhání by mohly senzitizátory kalcia přerušovat koloběh vzájemného zhoršování oběhové nedostatečnosti a funkce myokardu, a to i u akutního selhání.

Biochemie

svalových vláken

Pro porozumění mechanismu účinku kalciových senzitizátorů i patofyziologii srdečního selhání je nezbytná znalost biochemie a fyziologie svalových vláken.

Podstatou svalové práce je u kosterního i srdečního svalu cyklická vazba hlavic myozinu na tenké vlákno aktinu, změna úhlu hlavic k vláknu myozinu (spojená se vzájemným posunem vláken) a jejich následné uvolnění. Tento děj regulují proteiny tenkého vlákna – tropomyozin a troponiny C (TnC), I (TnI ) a T (TnT). V klidovém stavu cyklické vazbě mezi aktinem a myozinem brání společně TnI a tropomyozin. TnC reaguje na změny hladiny kalcia a přenáší tuto informaci na ostatní regulační proteiny. Srdeční izomery (cTn) těchto proteinů se strukturou i funkcí mírně liší od proteinů příčně pruhovaných svalů (sTn).

Srdeční izomer, cTnI, se od kosterního liší přítomností regulačního řetězce na N- -konci. Tento řetězec moduluje funkci cTnC a sám je ovlivňován fosforylací cTnI na dvou zbytcích serinu.

TnC, protein detekující kalcium a spouštějící kaskádu kontrakce, se skládá ze dvou globulárních laloků, spojených helikální strukturou. N-koncový i C-koncový lalok obsahují po dvou vazebných místech pro kalcium – místa I a II na N-koncovém a III a IV na C-koncovém laloku TnC. Vazebná místa I a II na N-koncovém laloku mají nižší afinitu, ale větší specifitu ke kalciu. Na zvýšení hladiny kalcia tak reagují později než místa III a IV, a proto jsou regulační oblastí TnC.

U kosterního svalu vazba kalcia na místa I a II způsobí konformační změnu (otevření) celého N-koncového laloku TnC, zpřístupnění vazebného místa pro TnI, navázání TnI na TnC, a tím oddálení TnI a tropomyozinu od aktinu a spuštění tvorby aktinomyozinových můstků. U srdečního svalu je ale místo I strukturálně inaktivováno. Samotná vazba kalcia na místo II nestačí a k otevření N-koncového laloku cTnC a navázání cTnI je, za fyziologických podmínek, zapotřebí i funkční, regulační řetězec cTnI. Zdá se, že tento řetězec přímou interakcí s N-koncovým lalokem cTnC posunuje rovnováhu mezi uzavřenou a otevřenou konformací N-koncového laloku cTnC směrem k otevření a navázání cTnI. Svým způsobem tak regulační řetězec cTnI nahrazuje funkci neaktivního místa I(13).

Fosforylace regulačního řetězce cTnI proteinkinázou A i C však vede ke změně jeho tvaru i konformace, brání interakci s N-koncovým lalokem TnC(13) a fakticky tak odpojuje depolarizaci myocytu od kontrakce. Myocyt tak, oproti kosternímu svalu, do posloupnosti excitace-kalcium-kontrakce zařazuje další regulační stupeň, pro regionální ischémii myokardu velmi výhodný. Za podmínky, že dostatečné množství myocytů zachová souvislost excitace-kontrakce, a tím i srdeční výdej a koronární průtok, mohou ischemické myocyty ušetřit až 75 % spotřeby kyslíku (za mechanickou práci), resp. přesměrovat 75 % spotřeby ATP z mechanické práce na vlastní obnovu. V podmínkách srdečního selhání však tento regulační stupeň může snížením minutového výdeje zhoršovat oběhovou nedostatečnost a uzavírat patofyziologický řetězec vzájemně svázaných poruch funkce myocytu a oběhu.

===== Mechanismy účinků =====

===== levosimendanu =====
Inotropní účinek levosimendanu je dán vazbou na cTnC. Tato vazba je kalcium- -dependentní, levosimendan z cTnC při nízké hladině kalcia disociuje a neovlivňuje proto relaxaci myokardu a klinicky nemění časovou konstantu izovolemické relaxace levé komory(14, 15, 31).

Levosimendan se váže na N-koncový i C- -koncový lalok TnC saturovaného kalciem a nespecificky i na cTnI v celé jeho délce (viz Obr. 1 a 2). Molekulární mechanismy vazby levosimendanu na cTnC nejsou detailně známy. V současnosti se za hlavní mechanismus považuje kalcium-dependentní vazba levosimendanu na N-koncový lalok cTnC, stabilizace vazebného místa I a posun rovnováhy mezi otevřeným a uzavřeným stavem N-koncového laloku TnC směrem k otevřenému(13). Funkce je obdobná fyziologické funkci nefosforylovaného regulačního řetězce cTnI. Náhrada funkce nefosforylovaného regulačního řetězce cTnI je zřejmě důvodem pozorovaného zvýšení efektivity práce myokardu, resp. zvýšení mechanické práce myokardu bez zvýšení spotřeby kyslíku. Levosimendan ve vyšších dávkách selektivně inhibuje fosfodiesterázu III, nicméně v současnosti se nezdá, že by se inhibice PDE III podílela na klinickém inotropním a vazodilatačním účinku levosimendanu.

Kromě inotropního účinku levosimendan navíc vykazuje i vazodilatační, koronarodilatační a antiischemický – kardioprotektivní účinek, zprostředkovaný otevřením ATP-senzitivních draslíkových kanálů myokardu i cév.

ATP-senzitivní kanály existují v různých tkáních, stavech a funkcích. V beta-buňkách pankreatu například regulují sekreci inzulínu. V myokardu existují v sarkolemální i mitochondriální membráně. Otevření mitochondriálních ATP senzitivních K-kanálů se podílí na ischemickém preconditioningu (přivykání)(16). Levosimendan tak tímto mechanismem může působit i kardioprotektivně. Sarkolemální kanály jsou fyziologicky uzavřené, při ischémii se otvírají. Jejich blokáda vede k prodloužení repolarizace a k arytmogennímu nebo proarytmogennímu účinku(17). V hladkých svalových buňkách systémového, plicního i koronárního řečiště jejich otevření vede k vazodilataci.

V klinických studiích byl vazodilatační účinek levosimendanu prokázán, zkrácení repolarizace ovšem prokázáno nebylo, naopak ve studii k určení dávky(19) ve vyšším dávkování došlo k prodloužení QTc o 15 ms. Tento vysledek lze ale vysvětlit použitou rovnicí pro výpočet QTc, která při vyšších srdečních frekvencích QTc nadhodnocuje. Ve studii s konstantní srdeční frekvencí nedošlo v intervalu 75–120 bpm ke změně QTc. V metaanalýze ambulantních EKG záznamů, u 386 pacientů v délce přes 14 000 h, nebyl mezi levosimendanem a placebem nalezen žádný významný rozdíl ve výskytu arytmií(25).

Kardioprotektivní účinek levosimendanu byl prokázán in vivo ve studii u psů, kde významně snížil rozsah experimentálně navozeného infarktu myokardu(30).

===== Farmakokinetika =====
V níže uvedených studiích byla použita dávkovací schémata bolus 3 až 24 mg/kg s následným kontinuálním podáváním 0,05 mg/kg/min až 0,6 mg/kg/min, nebo pouze bolusové podání. Infúze delší než 24 h nebyla spojena s žádným prokazatelným přínosem, naopak při dlouhodobější léčbě došlo k významnému zvýšení srdeční frekvence, zřejmě v souvislosti s tvorbou farmakologicky účinných metabolitů levosimendanu. Levosimendan se proto nedoporučuje podávat déle než 24 h(18).

Levosimendan se z 97–98 % váže na plazmatické proteiny. Jeho perorální biologická dostupnost je zhruba 85 %. Eliminační poločas levosimendanu je zhruba 1 h. Hlavní mechanismus eliminace je konjugace s glutathionem na neaktivní metabolity. Asi 5 % celkové dávky levosimendanu je metabolizováno na aktivní metabolit OR-1896, s eliminačním poločasem 70–80 h. Jeho plazmatická hladina dosahuje vrcholu průměrně za dva dny po ukončení 24 h podávání levosimendanu a na plazmatické proteiny se váže jen ze 40 %. Plazmatická hladina je tak vyšší než u mateřské látky. Aktivními metabolity lze pravděpodobně vysvětlit pozorované přetrvávání hemodynamických účinků levosimendanu po ukončení 24hodinového kontinuálního podávání.

Klinické studie

Ve studiích u zdravých dobrovolníků dochází v závislosti na dávce ke zvýšení CO, EF a vazodilataci. Systolický TK se nemění nebo stoupá, diastolický klesá. V dávkách do 1 mg nedochází ke zvýšení srdeční frekvence, v dávkách nad 2 mg se již zvýšení srdeční frekvence podílí na zvýšení CO. V nízkých dávkách je však zvýšení CO dáno pouze zvýšením SV.

Na vzestupu CO se podílí jak zlepšená kontraktilita, tak i snížení dotížení(21, 22, 23, 24).

Tyto účinky nejsou doprovázeny významným vzestupem spotřeby kyslíku myokardem(19). Zlepšení kontraktility bez zvýšení spotřeby kyslíku myokardem bylo prokázáno i u pacientů se srdečním selháním(20).

Do současné doby byly publikovány čtyři velké studie u pacientů se srdečním selháním, všechny dvojitě slepé, randomizované, porovnávající levosimendan s placebem a/nebo dobutaminem. Řada menších studií jejich výsledky potvrzuje, a to i u pacientů se srdečním selháním s nízkým výdejem a pacientů po kombinovaných kardiochirurgických výkonech.

Studie k nalezení dávky(26), srovnávající levosimendan s placebem a dobutaminem (v dávce 6 mg/kg/min), byla provedena u 151 pacienta s ischemickým srdečním selháním NYHA III. Levosimendan byl podán jako bolus, následovaný kontinuálním 24hodinovým podáváním v pěti dávkováních. Bylo prokázáno významné, na dávce závislé, zvýšení CO, SV, HR a snížení PCWP, SVR, MAP i středního PAP. Levosimendan vždy významně více než dobutamin snížil PCWP, ve dvou vyšších dávkováních i významně více zvýšil CO. Vyšší dávkování však také vedlo k sinusové tachykardii, hypotenzi a prodloužení QTc, vše diskutovanému.

Studie se zvyšováním dávkování(27) proběhla u 146 pacientů hospitalizovaných pro dekompenzované srdeční selhání NYHA III a IV na podkladě ICHS a dilatační kardiomyopatie. Proti placebu bylo prokázáno významné zvýšení SV o 28 %, CI o 39 %, HR o 6 bpm a snížení PCWP o 22 %, spolu se zlepšením subjektivních příznaků – únavy a dušnosti.

Studie LIDO(28) srovnávala levosimendan s dobutaminem u 203 pacientů, hospitalizovaných pro srdeční selhání s nízkým minutovým výdejem, u kterých byla indikována i. v. inotropní podpora. I tato studie prokázala proti dobutaminu významné zvýšení CO, snížení PCWP, diastolického PAP, středního RAP, systolického i diastolického TK i PCR.

HR se zvýšila u dobutaminu a levosimendanu srovnatelně. Subjektivní úleva byla u levosimendanu vyšší, ale ne významně. Beta-blokáda zvýraznila efekt levosimendanu a oslabila efekt dobutaminu. Mortalita po 31 dnu byla u levosimendanu 7,8 % proti 17 % u dobutaminu (p = 0,049), po 180 dnech 26,2 % proti 38 % (p = 0,029). Ve skupině levosimendanu bylo méně dysrytmií a ischémií myokardu, společně s vyšším výskytem hypotenze.

Ve studii RUSSLAN(29) se autoři zaměřili na bezpečnost a efektivitu levosimendanu u pacientů s levostranným selháním, komplikujícím AIM u 504 pacientů. V dávkách 0,1–0,2 mg/kg/min levosimendan neindukoval hypotenzi ani ischémii myokardu. Ve všech dávkách ale významně snížil mortalitu a riziko zhoršení srdečního selhání.

===== Závěr =====
Levosimendan je klinicky velmi nadějné inotropikum s vazodilatačním účinkem, velmi pravděpodobně snižující mortalitu i morbiditu pacientů se srdečním selháním různé etiologie.

Jeho mechanismus účinku je zřejmě založen na přerušení patofyziologických vazeb vedoucích k vzájemnému funkčnímu zhoršování mechanické výkonnosti myokardu a efektivity jeho práce. Přes nadějné výsledky klinických studií je však stále potřeba další klinické ověření získaných výsledků i hlubší porozumění patofyziologii srdečního selhání. Literatura

1. KRELL, MJ., KLINE, EM., BATES, ER., et al. Intermittent, ambulatory dobutamine infusions in patients with severe congestive heart failure. Am Heart J, 1986, 112, p. 787–791.

2. CAPOMOLLA, S., FEBO, O., OPASICH, C., et al. Chronic infusion of dobutamine and nitroprusside in patients with end-stage heart failure awaiting heart transplantation: safety and clinical outcome. Eur J Heart Fail, 2001, 3, p. 601–610.

3. O’CONNOR, CM., GATTIS, WA., URETSKY, BF., et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J, 1999, 138, p. 78–86.

4. PACKER, M., CARVER, JR., et al. For the PROMISE study Research Group. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med, 1991, 352, p. 1468–1475.

5. DEC, GW. Digoxin remains useful in the management of chronic heart failure. Med Clin North Am, 2003, 87, p. 317–337.

6. ANDERSSO, B., HAMM, C., PERSSON, S., et al. Improved exercise hemodynamic status in dilated cardiomyopathy after beta-blockade treatment. J Am Coll Cardiol, 1994, 23, p. 1397–1404.

7. EICHHORN, EJ., HEESCH, CM., BARNETT, JH., et al. Effect of metoprolol on myocardial function and energetics in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol, 1994, 24, p. 1310–1320.

8. OLSEN, SL., GILBERT, EM., RENLUND, DG., et al. Carvedilol improves left ventricular function and symptoms in chronic heart failure: a double-blind randomized study. J Am Coll Cardiol, 1995, 25, p. 1225–1231.

9. WOODLEY, SL., GILBERT, EM., ANDERSON, JL., et al. Beta-blockade with bucindolol in heart failure caused by ischemic versus idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation, 1991, 84, p. 2426–2441.

10. BEANLANDS, RSB., NAHMIAS, C., GORDON, E., COATES, G., et al. The Effects of beta1-Blockade on Oxidative Metabolism and the Metabolic Cost of Ventricular Work in Patients With Left Ventricular Dysfunction A Double-Blind, Placebo-Controlled, Positron-Emission Tomography Study. Circulation, 2000, 102, 17; ProQuest Medical Library p. 2070–2075.

11. UKKONEN, H., SARASTE, M., AKKILA, J., et al. Myocardial efficiency during levosimendan infusion in congestive heart failure. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2000, 68, p. 522–531.

12. SUNDERDIEK, U., KORBMACHER, B., GAMS, E., SCHIPKE, JD. Myocardial Efficiency in stunned myocardium. Comparison of Ca21-sensitization and PDE III-inhibition on energy consumption. European Journal of Cardio-thoracic Surgery, 2000, 18, p. 83–89.

13. Molecular mechanism of levosimendan action: an update Editorial. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 2003, 35, p. 1011–1015.

14. SONNTAG, S., OPITZ, C., WELLNHOFER, E., et al. Effects of the calcium sensitizer levosimendan on stunned myocardium after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Eur Heart J, 2000, 21 (Suppl.), p. 40. (Abstract P387).

15. GIVERTZ, MM., ANDREOU, C., CONRAD, CH. Direct myocardial effects of levosimendan, a novel calcium sensitising agent, in humans with left ventricular dysfunction. Circulation, 1998, 98 (Suppl. 17), I-579.

16. CRESTANELLO, JA., DOLIBA, NM., BABSKY, AM., et al. Opening of Potassium Channels Protects Mitochondrial Function from Calcium Overload. Journal of Surgical Research, 2000, 94, p. 116–123

17. WOLLEBEN, CD., et al. Influence of IK(ATP)-sensitive chanel modulators on ischemia induced fibrillation in isolated rat hearts. J Mol Cell Cardiol, 1989, 21, p. 783–788.

18. KIVIKKO, M. Haemodynamic Effects and Pharmacokinetics of Levosimendan and Its Metabolites In Patiens With Severe Heart Failure. Academic Dissertation, Helsinki 2003.

19. UKKONEN, H., SARASTE, M., AKKILA, J., et al. Myocardial efficiency during calcium sensitization with levosimendan: a noninvasive study with positron emission tomography and echocardiography in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther, 1997, 61, p. 596–607.

20. UKKONEN, H., SARASTE, M., AKKILA, J., et al. Myocardial efficiency during levosimendan infusion in congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther, 2000, 68, p. 522–531.

21. SUNDBERG, S., ANTILA, S., SCHEININ, H., et al. Integrated pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel calcium sensitizer levosimendan assassed by systolic time intervals. Int J Clin Pharmacol Ther, 1998, 36, p. 629–635.

22. LILLEBERG, J., SUNDBERG, S., HÄYHÄ, M., et al. Haemodynamic dose-efficacy of levosimendan in healthy volunteers. E J Clin Pharmacol, 1994, 47, p. 267–274.

23. SUNDBERG, S., LILLEBERG, J., NIEMINEN, MS., LEHTONEN, L. Haemodynamic and neurohumoral effects of levosimendan, a new calcium sensitizer, at rest and during exercise in healthy men. Am J Cardiol, 1995, 75, p. 1061–1066.

24. SUNDBERG, S., LEHTONEN, L. Haemodynamic interactions between the novel calcium sensitiser levosimendan and isosorbide-5-mononitrate in healthy subjects. E J Clin Pharmacol, 2000, 55, p. 793–799.

25. SINGH, BN., LILLEBERG, J., SANDELL, EP., et al. Effects of levosimendan on cardiac arrhythmia: electrophysiologic and ambulatory electrocardiographic findings in phase II and phase III clinical studies in cardiac failure. Am J Cardiol, 1999, 83(12B):16(I)-20(I).

26. NIEMINEN, M., AKKILA, J., HASENFUSS, G., et al. Haemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol, 2000, 36, p. 1903–1912.

27. SLAWSKY, MT., COLUCCI, WS., GOTTLIEB, SS., et al. Acute haemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Circulation, 2000, 102, p. 2222–2227.

28. FOLLATH, F., CLELAND, JG., JUST, H., et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double blind trial. Lancet, 2002, 360, p. 196–202.

29. MOISEYEV, VS., PODER, P., ANDREJEVS, N., et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J, 2002, 23, p. 1422–1432.

30. KERSTEN, JR., MATTHEW, W., et al. Levosimendan, a New Positive Inotropic Drug, Decreases Myocardial Infarct Size via Activation of KATP Channels. Anesth Analg, 2000, 90, p. 5–11.

31. HAIKALA, et al. Troponin C-mediated calcium sensitization induced by levosimendan does not impair relaxation. J Cardiovasc Pharmacol, 1995, 25, p. 794–801.

Použité zkratky: HR – srdeční frekvence, CHSS – chronické srdeční selhání, CO – minutový výdej, CI – srdeční index (indexovaný minutový výdej), EF – ejekční frakce, SV – tepový objem, PCWP – tlak v zaklínění, SVR – systémová cévní rezistence, MAP – střední arteriální tlak, PAP – tlak v a. pulmonalis, RAP – tlak v pravé síni

Obrázky převzaty se svolením z materiálů firmy Abbott.

e-mail: sech@atlas.cz

Ohodnoťte tento článek!