Lidské papilomaviry a nádory hlavy a krku

SOUHRN

V posledních letech dochází k nárůstu incidence nádorů hlavy a krku, které nejsou spojeny s anamnézou kouření a alkoholu. Tyto nádory jsou způsobeny infekcí vysoce rizikovými typy lidského papilomaviru (HPV) a postihují zejména tonzily a kořen jazyka. Od nádorů způsobených primárně abúzem tabáku se odlišují rozdílným biologickým chováním i výrazně lepší prognózou. HPV status je významným prognostickým faktorem, nicméně dosud není prediktivním faktorem pro výběr léčebné modality. V současnosti probíhá řada studií pro pouze HPV-pozitivní nebo HPV-negativní dlaždicobuněčné karcinomy orofaryngu.

KLÍČOVÁ SLOVA

lidský papilomavirus • nádory hlavy a krku • dlaždicobuněčný karcinom • prognóza • prediktivní faktor • p16 protein

SUMMARY

Vosmik, M., Klozar, J., Laco, J., Muzik, J., Chrobok, V. Human papillomaviruses and head and neck cancer In recent years, an increasing incidence of tumors of head and neck region that are not associated with a history of smoking and alcohol was captured. These tumors are almost regularly caused by an infection of high risk human papillomavirus (HPV) and affect mostly the tonsils and the base of the tongue. Compared to tobacco-related cancers they differ markedly in biologic behaviour and carry better prognosis. Although a strong prognostic factor, HPV status is still not a predictive factor for the selection of treatment modality, but there are many ongoing studies for either HPV-positive or HPV-negative oropharyngeal squamous cell carcinoma.

KEY WORDS

human papillomavirus • head and neck cancer • squamous cell carcinoma • prognosis • predictive factor • p16 protein

Pod pojmem zhoubné nádory hlavy a krku rozumíme obecně nádory horních dýchacích a polykacích cest. V 90 % jde o dlaždicobuněčný karcinom v různých variantách,(1) méně často se jedná o jiné typy nádorů, vycházející z velkých i malých slinných žláz, a vzácněji nacházíme histopatologické jednotky, jako jsou např. sarkomy, lymfomy, extramedulární plazmocytomy, neuroendokrinní karcinomy apod. Vznik dlaždicobuněčných karcinomů ORL oblasti je s výjimkou karcinomu nosohltanu tradičně spojován především s dlouhodobou expozicí tabáku a alkoholu. V posledních letech se ovšem v rámci všech dlaždicobuněčných karcinomů začala vydělovat skupina nádorů, jejichž vznik je způsobený infekcí vysoce rizikovými typy lidského papilomaviru (HPV). Jde o nádory, které se objevují především v oblasti orofaryngu – tedy patrových tonzil a kořene jazyka. U těchto nádorů kromě rozdílné etiopatogeneze pozorujeme i rozdílné klinické chování, výrazně lepší odpověď na léčbu i příznivější celkovou prognózu.

EPIDEMIOLOGICKÁ DATA

V České republice bylo podle dat z Národního onkologického registru v roce 2011 diagnostikováno 1566 nových zhoubných nádorů hlavy a krku u mužů a 506 u žen, v relativních číslech data odpovídají incidenci 30,4 nového případu na 100 000 mužů

a 9,4 na 100 000 žen.(2) Z hlediska zastoupení mezi všemi zhoubnými nádory (mimo kožní karcinomy) nádory hlavy a krku zaujímají 5,2 % u mužů a 1,9 % u žen. Tento trend má celkově vzestupnou tendenci. U mužů došlo mezi rokem 2001 a 2011 k vzestupu o 8,2 %, u žen pak dokonce o 41,1 % (Obr. 1). Pokud se podíváme na podrobnější data ohledně karcinomu tonzily a karcinomu kořene jazyka, uvidíme v grafech zřetelně výraznější nárůst incidence (Obr. 2, 3). Zvláště u karcinomu tonzily jde o nárůst incidence mezi roky 2001 a 2011 o 58,6 %. Tato data ostře kontrastují zejména se setrvalým trendem incidence do této doby nejčastějšího nádoru v oblasti hlavy a krku – karcinomu hrtanu (Obr. 4).
Obdobně alarmující nárůst incidence karcinomu orofaryngu jako v ČR zaznamenaly i další evropské země a USA.(3–6) Za příčinu nárůstu incidence je považován jednoznačně HPV.(6, 7) Ve švédské studii byl retrospektivní analýzou vzorků karcinomů tonzily prokázán jednoznačný nárůst podílu HPV pozitivních karcinomů. Zatímco ve vzorcích ze 70. let 20. století byl HPV prokázán ve 23 %, v letech 2000–2007 byl podíl HPV pozitivních karcinomů 79 % a ve vzorcích pouze z posledních dvou let 2006–2007 byl tento podíl dokonce 93 %.(8)

ETIOPATOGENEZE HPV-POZITIVNÍHO DLAŽDICOBUNĚČNÉHO KARCINOMU

HPV jsou DNA viry, jejichž přirozenou hostitelskou tkání je dlaždicobuněčný epitel kůže a sliznic. Podle svého onkogenního potenciálu jsou HPV rozděleny na nízce rizikové typy a vysoce rizikové typy. Nízce rizikové typy (např. 1, 2, 4, 6, 7, 11 atd.) mohou způsobovat benigní nádory typu bradavic, dlaždicobuněčných papilomů a kondylomat. Vysoce rizikové typy (nejčastěji 16 a 18, dále např. 31, 33, 35 atd.) jsou pak příčinou karcinomů v oblasti hrdla děložního, pochvy, vulvy, penisu, anální oblasti, ale též v oblasti hlavy a krku, zejména orofaryngu, méně často pak v oblasti dutiny ústní a hrtanu.(9–11) Za hlavní cestu přenosu jsou pokládány orogenitální a oroanální sexuální praktiky.(12) Kancerogenita lidských papilomavirů je obecně spojována s integrací virové DNA do genomu postižené buňky. Následně transkribované virové onkoproteiny E6 a E7, které blokují tumor supresorové proteiny p53 a retinoblastomový protein (pRb), jsou odpovědné za zastavení buněčného cyklu v kontrolním bodě G1/S, protein p53 také v G2/M kontrolním bodě. Tento mechanismus je poměrně dobře prostudován u karcinomů děložního hrdla, nicméně u karcinomu orofaryngu je stále ještě předmětem výzkumu.(13) Při studiu mutací DNA u HPV pozitivních a negativních karcinomů Seiwert a kol. hodnotili 617 kandidátských genů u 120 nádorových vzorků, kde u 42,5 % byla prokázána HPV pozitivita. Rozdíl v počtu mutací nebyl významný – 15,2 mutace u HPV negativních oproti 14,4 u HPV pozitivních. Rozdíl však byl ve spektru mutací. U HPV negativních karcinomů spektrum mutací odpovídalo mutacím u dlaždicobuněčných karcinomů plic a jícnu (TP53, CDKN2A, MLL2, CUL3, NSD1, PIK3CA a NOTCH). U HPV pozitivních byly nalézány specifické mutace DDX3X, CYLD, FGFR a PI3K pathway alterace a mutace v DNA-reparačních genech (ATM, BRCA1/2, Fanconi anemia genes), které teoreticky mohou být spoluodpovědné za radioa chemosenzitivitu HPV pozitivních

nádorů.(14)

Rozdíly jsou zaznamenávány i v nádorovém mikroprostředí. HPV negativní nádory jsou spojeny s mnohem horší neoangiogenezí a tím pádem s rizikem hypoxie v nádoru.(15) Nádorová hypoxie je spojena s horší odpovědí na léčbu zářením, tzv. kyslíkovým efektem,(16) může však ovlivňovat i lokální imunitní interakce v nádoru.(17) U HPV pozitivních nádorů je zaznamenán i vyšší počet CD8+ tumor infiltrujících lymfocytů(18) a buněk s expresí PD-L1 (programmed death receptor ligand 1),(19) což může také ovlivnit imunitní odpověď organismu na tyto nádory.

MOŽNOSTI PRŮKAZU HPV V NÁDORU

Pro přímý průkaz HPV v nádoru je možné použít molekulárněbiologické metody, které testují přítomnost genetického materiálu viru ve vzorku. Pro průkaz přítomnosti viru je nejcitlivější metodou polymerázová řetězová reakce (PCR), která umožňuje amplifikaci cílových oblastí přímo virové DNA. S využitím různých detekčních postupů lze následně určit i typ nalezeného viru. Transkripční aktivita viru může být dále prokázána pomocí detekce E6/E7 mRNA s využitím reverzní transkripce a následné PCR. Metoda je velice přesná, ale vzhledem k nutnosti izolace mRNA je limitace kvalitou formalinem fixovaných tkání. Preferuje se izolace ze zamražené nádorové tkáně. Pro přímý průkaz HPV DNA a mRNA v histopatologických řezech je možné využít i metodu in situ hybridizace. U této metody je však popisována nižší senzitivita, umožňuje však posoudit topografii infikovaných nádorových buněk.
Za nepřímý průkaz přítomnosti, resp. transkripční aktivity HR-HPV je pokládáno imunohistochemické testování zvýšené exprese proteinu p16. K overexpresi proteinu p16 dochází zpětnovazebně při inaktivaci retinoblastomového proteinu pRb virovým onkoproteinem E7. Výhodou této nepřímé metody je nízká cena a rychlost vyšetření. Nevýhodou je v některých případech nejednoznačnost vyšetření, která vynutí použití některé z výše popsaných molekulárněbiologických metod, a také skutečnost, že některé zhoubné nádory, např. high grade serózní karcinomy ovaria, jeví také často difúzní a silnou expresi p16, ačkoli žádnou souvislost s HPV infekcí nemají.

CHARAKTERISTIKY PACIENTŮ S HPV POZITIVNÍMI KARCINOMY OROFARYNGU

Typicky je HPV pozitivní primární nádor prokazován v oblasti patrové tonzily a kořene jazyka. Proti HPV negativním nádorům jsou nádory častěji zachycovány v nižším T-stadiu, ale častěji s pozitivními regionálními uzlinami. Postižené regionální uzliny navíc bývají často cystické.(20) Vzdálené metastázy se častěji objevují ve více orgánech najednou a v netypických lokalizacích (játra, skelet, kůže, mozek, intraabdominální uzliny

apod.).(21)

Gillisonová na základě case-control studie hodnotí pacienty s HPV pozitivními nádory orofaryngu jako pacienty mladšího věku, vyššího vzdělání i vyšší socioekonomické úrovně, kteří anamnesticky méně kouří, mají nižší příjem alkoholu a mají i méně vedlejších onemocnění. Naopak tito pacienti mají volnější sexuální návyky (časnější zahájení sexuálního života, větší počet sexuálních partnerů pro vaginální sex, větší počet sexuálních partnerů pro orální sex, historie příležitostného sexu, nepoužívání bariérové antikoncepce atd.). Rozdíl proti HPV negativním nádorům z hlediska pohlaví není, v obou skupinách bylo zastoupení mužů a žen 5,7 : 1.(12) V České republice studie Tachezy a kol. potvrdila ve 100 % HPV pozitivitu u pacientů – nekuřáků, nicméně HPV status nebyl ovlivněn pohlavím a věkem pacientů, celkovým počtem sexuálních partnerů či praktik orogenitálního

sexu.(22)

PROGNOSTICKÝ VÝZNAM HPV PRO NÁDORY HLAVY A KRKU

Při analýze výsledků léčby s ohledem na HPV status se ukázalo, že právě HPV status je velice silným prognostickým faktorem. Tento fakt se však zdá být omezený pouze na karcinomy orofaryngu.(23, 24) Informace o prognostickém významu HPV statusu u karcinomu tonzily jsou známy od konce 90. let minulého století.(25, 26) Přesnější data o prognostickém významu HPV statusu daly retrospektivní analýzy studií, jejichž primární cíl byl zcela jiný. Jednou z nich byla studie RTOG 0129, jejímž primárním cílem bylo porovnání akcelerované radioterapie vůči standardní frakcionaci při konkomitantní chemoterapii v obou ramenech. Zatímco rozdíl v léčebných výsledcích ani v jednom ze sledovaných parametrů nebyl statisticky významný, retrospektivní analýza prokázala u karcinomů orofaryngu statisticky významný rozdíl jak v přežití bez známek progrese nemoci, tak v celkovém přežití, podle HPV a p16 statusu. Tříleté celkové přežití pro HPV pozitivní karcinomy orofaryngu bylo 82,4 % oproti 57,1 % pro HPV negativní karcinomy (p < 0,001).(27) Podobná retrospektivní data byla publikována i ze studie DAHANCA 5, která primárně randomizovala pacienty podstupující konvenční radioterapii k léčbě konkomitantním radiosenzibilizátorem nimorazolem oproti placebu.(28, 29) V této studii imunohistochemická pozitivita proteinu p16 byla spojena s vyšší pravděpodobností pětileté lokoregionální kontroly (58 % oproti 28 %; p = 0,0005) i celkovým přežitím (62 % oproti 26 %; p = 0,0003).
Prognostický význam HPV statusu je natolik silný a nezávislý, že při HPV pozitivitě ztrácejí význam tradičně uváděné prognostické faktory, jako jsou např. počet postižených lymfatických uzlin, extrakapsulární uzlinové šíření nebo grading nádoru.(30, 31) Ačkoliv je obecně HPV status brán jako prognostický faktor bez ohledu na léčebnou modalitu, v hodnocených souborech je naprostá většina pacientů ozařována primárně nebo pooperačně a velice málo pacientů je pouze operováno.(32) Důvodem je i časné metastazování HPV pozitivních karcinomů do lymfatických uzlin, které je indikací pooperační radioterapie či chemoradioterapie.
U pacientů v dobrém biologickém stavu s recidivujícími a metastatickými dlaždicobuněčnými karcinomy hlavy a krku, nevhodných k lokální léčbě (chirurgický výkon, případně reoperace, nebo radioterapie či reozáření), je obvykle indikována paliativní léčba systémová s cílem oddálení progrese nemoci a prodloužení přežití, případně zmírnění obtíží pacienta.
Standardním schématem systémové paliativní léčby pro recidivující/metastatické nádory hlavy a krku je podle mezinárodních doporučených postupů(33, 34) kombinace cetuximab-cisplatina-5-fluorouracil, která ve studii EXTREME oproti samotné chemoterapii cisplatina-5-fluorouracil prokázala prodloužení přežití pacientů ze 7,4 na 10,1 měsíce (p = 0,04). (35) V České republice je úhrada cetuximabu schválena pouze pro metastatické a relabující karcinomy dutiny ústní, u kterých byl vliv na prodloužení přežití největší.(36) Retrospektivní analýza stude EXTREME hodnotila vliv HPV na výsledky léčby u karcinomu orofaryngu. Zatímco HPV status i p16 status měly vliv na přežití pacientů, byť zejména kvůli počtu pacientů, statisticky nesignifikantní, trend ve zlepšení přežití po přidání cetuximabu byl zaznamenán bez ohledu na HPV status a p16 status.(37)

PREDIKTIVNÍ VÝZNAM HPV STATUSU?

Výše uvedená data o velmi dobré odpovědi na radioterapii a chemoterapii u HPV pozitivních karcinomů orofaryngu vedly k úvahám, zda může HPV status ovlivnit léčebný přístup. Je nutné deklarovat, že zatím nelze HPV status považovat za prediktivní faktor pro výběr léčebného přístupu. Výjimkou snad může být jen HPV status u uzlinových metastáz z neznámého primárního nádoru, kdy případná HPV pozitivita může navést pátrání po primárním ložisku i léčbu do oblasti orofaryngu. Na druhou stranu je třeba uvést, že HPV status je v současnosti zařazen prakticky do všech významných studií s nádory hlavy a krku minimálně jako jeden ze stratifikačních faktorů. Probíhá ale také řada studií, které jsou již primárně zaměřeny na nádory HPV-pozitivní nebo naopak HPV-negativní. Proto lze ve velmi brzké době předpokládat, že HPV se stane prediktorem léčebného přístupu.
Efekt radioterapie/chemoradioterapie u HPV pozitivních nádorů vedl k úvahám, zda není možné snížit toxicitu léčby při zachovaných léčebných výsledcích. Cestou může být záměna cisplatiny za cetuximab (americká studie RTOG 1016, australská studie TROG 12.01 nebo britská studie De-ESCALaTE HPV) nebo použití indukční chemoterapie a při dobré odpovědi snížení dávky následné radioterapie v rámci konkomitantní léčby (ECOG 1308 nebo Quarterback trial).(38) Naopak pro HPV negativní nádory je k dispozici společný trial DAHANCA a EORTC s názvem 1219 ROG-HNCG. Tato studie fáze III testuje přidání hypoxického radiosenzibilizátoru nimorazolu ke standardní chemoradioterapii s cisplatinou. Východiskem pro tuto studii byla subanalýza dánské studie DAHANCA 5, která prokázala statisticky významný benefit přidání nimorazolu k radioterapii pro nádory p16 negativní, nikoliv však pro p16 pozitivní.(39) V poslední době dochází v léčbě solidních nádorů k rychlému rozvoji imunologické léčby. I pro nádory hlavy a krku jsou již k dispozici výsledky studií, které vedly U. S. Food and Drug Administration (FDA) ke schválení léčby protilátkami proti receptorům pro programovanou buněčnou smrt (tzv. anti-PD-1 terapie) ve druhé linii metastatických/relabujících dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku. První protilátka, pembrolizumab, byla schválena na základě studie fáze 1b Keynote

012, do které bylo zařazeno 192 pacientů s metastatickým/ relabujícím dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku, z nichž 62 % bylo dokonce předléčeno dvěma a více liniemi paliativní systémové terapie. Medián přežití po anti-PD-1 terapii byl přes zmíněnou předléčenost 8,5 měsíce. Celková dopověď byla vyšší pro HPV pozitivní karcinomy – 25 % oproti 14 % pro HPV-negativní karcinomy.(40) Druhou anti-PD-1 protilátkou byl nivolumab, který byl porovnáván v randomizované studii fáze III ve druhé a dalších liniích oproti monoterapii cetuximabem, metotraxátem nebo docetaxelem (podle volby investigátora). Medián celkového přežití pacientů v rameni s nivolumabem byl 7,5 měsíce oproti 5,1 měsíce (p = 0,01), jednoleté přežití bylo 36,0 % v rameni s nivolumabem oproti 16,6 %. I v této studii byl hodnocen možný vliv HPV pozitivity, zde v podobě nepřímého markeru p16. Větší přínos imunoterapie byl zaznamenán v podskupině p16 pozitivních (HR 0,56; 0,32–0,99) než u p16 negativních (HR 0,73; 0,42–1,25).(41) Pro imunoterapii zatím nelze dělat předčasné závěry, neboť léčebný efekt je zaznamenáván u HPV (či p16) pozitivních i negativních metastatických/relabujících dlaždicobuněčných karcinomů ve druhé linii. Nicméně vzhledem k ceně těchto preparátů je možné, že vyšetření HPV statusu bude jednou z podmínek podání imunoterapie u nádorů hlavy a krku.

MOŽNOSTI PREVENCE HPV POZITIVNÍCH NÁDORŮ HLAVY A KRKU

Pro diagnózu karcinomu hrdla děložního, který je v naprosté většině případů spojen také s infekcí HPV, jsou doporučení pro sekundární i primární prevence poměrně dobře zpracovány, byť už ne obecně dodržovány. Sekundární prevence u karcinomu hrdla děložního znamená vyhledávání prekanceróz a časných karcinomů v rámci pravidelných preventivních a screeningových prohlídek, při kterých jsou prováděna i cytologická vyšetření stěrů z čípku. Analogicky podobná vyšetření toho času pro karcinom orofaryngu nejsou vhodná ani reálná. Naproti tomu o primární prevenci, která znamená zabránění infekce HPV, je možné diskutovat. Méně reálná je možnost edukací ovlivňovat sexuální praktiky či počty sexuálních partnerů, navíc na rozdíl od jiných sexuálně přenosných virových onemocnění ani kondom či jiná bariérová antikoncepce nemají pro zabránění přenosu HPV takový efekt, stále větší prostor ovšem dostává téma očkování proti HPV.
V současné době byly donedávna na českém trhu k dispozici dvě vakcíny, bivalentní (Cervarix, GlaxoSmithKline) a kvadrivalentní (Silgard, Merck Sharp & Dohme). Obě tyto vakcíny snižují riziko infekce high risk typy 16 a 18, kvadrivalentní vakcína je navíc rozšířena o low risk typy 6 a 11. V roce 2016 přichází k dispozici ještě jedna očkovací látka (Gardasil 9; Merck Sharp & Dohme), která kromě typů 6, 11, 16 a 18 zahrnuje ochranu i proti dalším pěti typům: 31, 33, 45, 52 a 58. Všechny zmíněné očkovací látky byly primárně vyvíjeny jako primární prevence proti karcinomu děložního hrdla a proto i v České republice je vakcinace primárně doporučována většinou jen dívkám, a to ještě před zahájením sexuálního života, nejlépe ve věku 9–13 let. V poslední době se ovšem stále častěji začíná diskutovat vhodnost očkování i chlapců, byť zatím nikoliv z důvodů nárůstu incidence HPV pozitivních nádorů orofaryngu, ale spíše z důvodů kondylomat a análních karcinomů. Očkování obou pohlaví bylo již doporučeno v USA, Austrálii a Kanadě, v Evropě pak např. v Rakousku.(42) Podporu očkování obou pohlaví vyjádřil i výbor České onkologické společnosti ČLS JEP na svém zasedání 21. 10. 2014 v Brně.(43)

ZÁVĚR

Nárůst incidence HPV pozitivních dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku, postihujících zejména oblast tonzil a kořene jazyka, u nás i v řadě dalších zemí kontrastuje s mírným poklesem karcinomů, v jejichž etiologii se uplatňuje kouření a alkohol. HPV-pozitivní karcinomy jsou nižšího T-stadia, ale mnohem častěji jsou zachyceny s postiženými lymfatickými uzlinami. HPV-pozitivní nádory jsou spojeny s výrazně lepší prognózou, nicméně dosud nelze HPV status pokládat za prediktivní faktor pro výběr léčebné modality. V současnosti probíhá řada klinických studií, které zařazují pouze HPV-pozitivní karcinomy orofaryngu, nebo naopak HPV-negativní karcinomy. Lze proto předpokládat, že HPV status se brzy stane prediktorem léčby. Pozornost si zaslouží i téma prevence těchto karcinomů.

Poděkování: práce byla podpořena programem PRVOUK P37/11 a projektem BBMRI LM2010004.
Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Literatura

1. SANDERSON, RJ., IRONSIDE, JA. Squamous cell carcinomas of the head and neck. BMJ, 2002, 325, p. 822–827.
2. ÚZIS ČR. Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací ČR 2014. http: www.uzis.cz/rychle-informace/zhoubne-nadory-roce-2011.
3. HAMMARSTEDT, L., DAHLSTRAND, H., LINDQUIST, D., et al. The incidence of tonsillar cancer in Sweden is increasing. Acta Otolaryngol, 2007, 127, p. 988–992. 4. LICITRA, L., ZIGON, G., GATTA, G., et al. EUROCARE Working Group Human papillomavirus in HNSCC: a European epidemiologic perspective. Hematol Oncol Clin North Am, 2008, 22, p. 1143–1153.
5. CHATURVEDI, AK., ENGELS, EA., ANDERSON, WF., et al. Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 612–619.
6. GARNAES, E., KISS, K., ANDERSEN, L., et al. A high and increasing HPV prevalence in tonsillar cancers in Eastern Denmark, 2000-2010: The largest registry-based study to date. Int J Cancer, 2015, 136, p. 2196–2203.
7. CHATURVEDI, AK., ENGELS, EA., PFEIFFER, RM., et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 4294–4301.
8. NÄSMAN, A., ATTNER, P., HAMMARSTEDT, L., et al. Incidence of human papillomavirus (HPV) positive tonsillar carcinoma in Stockholm, Sweden: an epidemic of viral-induced carcinoma? Int J Cancer, 2009, 125, p. 362–366.
9. LACO, J., SLANINKA, I., JIRÁSEK, M., et al. High-risk human papillomavirus infection and p16INK4a protein expression in laryngeal lesions. Pathol Res Pract, 2008, 204, p. 545–552.
10. NOVÁKOVÁ, V., LACO, J. Role of human papillomavirus in carcinogenesis of head and neck cancer. Klin Onkol, 2008, 21, s. 141–148.
11. LACO, J., VOSMIKOVA, H., NOVAKOVA, V., et al. The role of high-risk human papillomavirus infection in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma in non-smoking and non-drinking patients: a clinicopathological and molecular study of 46 cases. Virchows Arch, 2011, 458, p. 179–187.
12. GILLISON, ML., D‘SOUZA, G., WESTRA, W., et al. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst, 2008, 100, p. 407–420.
13. SANO, D., ORIDATE, N. The molecular mechanism of human papillomavirus-induced carcinogenesis in head and neck squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol, 2016, 21, p. 819–826.
14. SEIWERT, TY., ZUO, Z., KECK, MK., et al. Integrative and comparative genomic analysis of HPV-positive and HPV-negative head and neck squamous cell carcinomas. Clin Cancer Res, 2015, 21, p. 632–641.
15. HANNS, E., JOB, S., COLIAT, P., et al. Human Papillomavirus-related tumours of the oropharynx display a lower tumour hypoxia signature. Oral Oncol, 2015, 51, p. 848–856.
16. HORSMAN, MR., OVERGAARD, J. The Oxygen Effect. In STEEL GG. (Ed.). Basic Clinical Radiobiology. 2nd ed, 1997, p. 132–140.
17. NOMAN, MZ., HASMIM, M., MESSAI, Y., et al. Hypoxia: a key player in antitumor immune response. A Review in the Theme: Cellular Responses to Hypoxia. Am J Physiol Cell Physiol, 2015, 309, p. C569–579.
18. BADOUAL, C., HANS, S., MERILLON, N., et al. PD-1-expressing tumor-infiltrating T cells are a favorable prognostic biomarker in HPV-associated head and neck cancer. Cancer Res, 2013, 73, p. 128–138.
19. HONG, AM., VILAIN, RE., ROMANES, S., et al. PD-L1 expression in tonsillar cancer is associated with human papillomavirus positivity and improved survival: implications for anti-PD1 clinical trials. Oncotarget, 2016, 47, p. 77010–77020.
20. GOLDENBERG, D., BEGUM, S., WESTRA, WH., et al. Cystic lymph node metastasis in patients with head and neck cancer: An HPV-associated phenomenon. Head Neck, 2008, 30, p. 898–903.
21. HUANG, SH., PEREZ-ORDONEZ, B., LIU, FF., et al. Atypical clinical behavior of p16-confirmed HPV-related oropharyngeal squamous cell carcinoma treated with radical radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82, p. 276–283.
22. TACHEZY, R., KLOZAR, J., SALÁKOVÁ, M., et al. HPV and other risk factors of oral cavity/oropharyngeal cancer in the Czech Republic. Oral Dis, 2005, 11, p. 181–185. 23. RAGIN, CC., TAIOLI, E. Survival of squamous cell carcinoma of the head and neck in relation to human papillomavirus infection: review and meta-analysis. Int J Cancer, 2007, 121, p. 1813–1820.
24. LASSEN, P., PRIMDAHL, H., JOHANSEN, J., et al. Impact of HPV-associated p16-expression on radiotherapy outcome in advanced oropharynx and non-oropharynx cancer. Radiother Oncol, 2014, 113, p. 310–316.
25. PORTUGAL, LG., GOLDENBERG, JD., WENIG, BL., et al. Human papillomavirus expression and p53 gene mutations in squamous cell carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1997, 123, p. 1230–1234.
26. MELLIN, H., FRIESLAND, S., LEWENSOHN, R., et al. Human papillomavirus (HPV) DNA in tonsillar cancer: clinical correlates, risk of relapse, and survival. Int J Cancer, 2000, 89, p. 300–304.
27. ANG, KK., HARRIS, J., WHEELER, R., et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med, 2010, 363, p. 24–35.
28. OVERGAARD, J., HANSEN, HS., OVERGAARD, M., et al. A randomized double-blind phase III study of nimorazole as a hypoxic radiosensitizer of primary radiotherapy in supraglottic larynx and pharynx carcinoma. Results of the Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) Protocol 5-85. Radiother Oncol, 1998, 46, p. 135–146.
29. LASSEN, P., ERIKSEN, JG., HAMILTON-DUTOIT, S., et al. Effect of HPV-associated p16INK4A expression on response to radiotherapy and survival in squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 1992–1998.
30. KLOZAR, J., KOSLABOVA, E., KRATOCHVIL, V., et al. Nodal status is not a prognostic factor in patients with HPV-positive oral/oropharyngeal tumors. J Surg Oncol, 2013, 107, p. 625–633.
31. HONG, AM., MARTIN, A., ARMSTRONG, BK., et al. Human papillomavirus modifies the prognostic significance of T stage and possibly N stage in tonsillar cancer. Ann Oncol, 2013, 24, p. 215–219.
32. HONG, AM., DOBBINS, TA., LEE, CS., et al. Human papillomavirus predicts outcome in oropharyngeal cancer in patients treated primarily with surgery or radiation therapy. Br J Cancer, 2010, 103, p. 1510–1517.
33. NCCN. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Head and Neck Cancers, Version 2.2016; https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/head-and-neck.pdf.
34. GRÉGOIRE, V., LEFEBVRE, JL., LICITRA, L,. et al. EHNS-ESMO-ESTRO Guidelines Working Group. Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS-ESMOESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010, 21(Suppl 5), p. 184–186.
35. VERMORKEN, JB., MESIA, R., RIVERA, F., et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med, 2008,359, p. 1116–1127.
36. Státní úřad pro kontrolu léčiv. http://www.sukl.cz/modules/medication/detail. php?code=0028763&tab=prices.
37. VERMORKEN, JB., PSYRRI, A., MESÍA, R., et al. Impact of tumor HPV status on outcome in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck receiving chemotherapy with or without cetuximab: retrospective analysis of the phase III EXTREME trial. Ann Oncol, 2014, 25, p. 801–807.
38. MASTERSON, L., MOUALED, D., LIU, ZW., et al. De-escalation treatment protocols for human papillomavirus-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis of current clinical trials. Eur J Cancer, 2014,50, p. 2636–2648.
39. LASSEN, P., ERIKSEN, JG., HAMILTON-DUTOIT, S., et al. HPV-associated p16-expression and response to hypoxic modification of radiotherapy in head and neck cancer. Radiother Oncol, 2010, 94, p. 30–35.
40. SEIWERT, TY., BURTNESS, B., MEHRA, R., et al. Safety and clinical activity of pembrolizumab for treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-012): an open-label, multicentre, phase 1b trial. Lancet Oncol, 2016, 17, p. 956–965.
41. FERRIS, RL., BLUMENSCHEIN, GR., FAYETTE, J., et al. Further evaluations of nivolumab (nivo) versus investigator’s choice (IC) chemotherapy for recurrent or metastatic (R/M) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): Check Mate 141. J Clin Oncol, 2016, 34(Suppl), abstr. 6009.
42. STANLEY, M. HPV vaccination in boys and men. Hum Vaccin Immunother, 2014, 10, p. 2109–2011.
43. ČOS ČLS JEP. Zápis ze schůze výboru České onkologické společnost ČLS JEP konané dne 21. 10. 2014 v Brně; http://www.linkos.cz/zapisy-ze-zasedani-vyboru/ zapis-ze-schuze-vyboru-ceske-onkologicke-spolecnost-cls-jep-konane-dne-21-10-2014-v-brne/

O autorovi| 1MUDr. Milan Vošmik, Ph. D., 2prof. MUDr. Jan Klozar, CSc., 3doc. MUDr. Jan Laco, Ph. D., 4RNDr. Jan Mužík, Ph. D., 5prof. MUDR. Viktor Chrobok, Ph. D., CSc. 1Univerzita Karlova, Lékařská fakulta v Hradci Králové a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Klinika onkologie a radioterapie 2Univerzita Karlova, 2. Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 3Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Fingerlandův ústav patologie 4Masarykova univerzita, Lékařská a Přírodovědecká fakulta, Institut biostatistiky a analýz 5Univerzita Karlova, Lékařská fakulta v Hradci Králové a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku e-mail: milan.vosmik@fnhk.cz

Obr. 1. Incidence a mortalita nádorů hlavy a krku (C00-C14, C30-C32)
Obr. 2. Vývoj incidence a mortality karcinomu tonzily v čase
Obr. 3 Vývoj incidence a mortality karcinomu kořene jazyka v čase
Obr. 4 Vývoj incidence a mortality karcinomu hrtanu v čase

Ohodnoťte tento článek!