Lipidy, hypolipidemika a oční komplikace diabetu

Souhrn

Hyperglykémie poškozuje cévy, mikrocirkulaci i arteriální systém. Současný negativní vliv hyperglykémie a hyperlipidémie na cévní systém se navzájem potencuje. Výsledkem je zvýšené kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem 1. i 2 typu. Vliv zlepšení kompenzace diabetu na snížení kardiovaskulárního rizika u diabetiků prokázaly intervenční studie. Kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem 2. typu vedle intenzívní antidiabetické léčby prokazatelně zlepšuje zejména léčba statiny, kombinace s ezetimibem, ev. fibráty.
Diabetes mellitus je typický příklad onemocnění, které vyžaduje mezioborovou spolupráci. Cílem je snížit invalidizující dopady diabetické retinopatie. Velmi příznivá je v tomto směru situace v České republice, kde se podle dat ÚZIS relativní počet pacientů s diabetickou retinopatií nezvyšuje, a to i přes prodlužování doby trvání diabetu.

Klíčová slova diabetes mellitus • diabetická retinopatie • hypolipidemická léčba

Summary

Kvapil, M., Pithova, P. Lipids, hypolipidemics and eye-affecting diabetic complications Hyperglycaemia damages blood vessels, microcirculation and the arterial system. Concurrent negative influence of hyperglycaemia and hyperlipidaemia on the circulatory system mutually exacerbates both these factors. This results in increased cardiovascular risk in patients with both type 1 and type 2 diabetes. The influence of improved compensation of diabetes on lowering the cardiovascular risk in diabetics was shown by intervention studies. Cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes is, apart from intense antidiabetic treatment, also improved by statins, a combination with ezetimibe, or fibrates. Diabetes mellitus is a typical example of a disease which requires interdisciplinary cooperation. The goal is to limit the debilitating impact of diabetic retinopathy. The situation in the Czech Republic is in this respect very good, because according to data gathered by UZIS, the relative numbers of patients with diabetic retinopathy remain steady, even though the average duration of diabetes is increasing.

Key words diabetes mellitus • diabetic retinopathy • hypolipidemic treatment

Hyperglykémie poškozuje cévy, a to jak mikrocirkulaci, tak arteriální systém. Není však jediným rizikovým faktorem kardiovaskulárních komplikací. Zejména u pacientů s diabetem 2. typu je obvykle přítomna tzv. diabetická dyslipidémie (důsledek inzulínové rezistence). Současný negativní vliv hyperglykémie a hyperlipidémie na cévní systém se navzájem potencuje. Výsledkem je zvýšené kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem 1. i 2. typu.(1, 2) Vliv zlepšení kompenzace diabetu na snížení kardiovaskulárního rizika u diabetiků 1. i 2. typu

prokázaly intervenční studie.(3, 4) Ještě přesvědčivěji bylo prokázáno snížení specifických, mikrovaskulárních komplikací intenzívní terapií diabetu, tedy zlepšením kompenzace u pacientů s diabetem 1. i 2. typu.(5, 6) Kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem 2. typu vedle intenzívní antidiabetické léčby prokazatelně zlepšuje zejména léčba statiny.(7) Nově bylo prokázáno, že ezetimib v kombinaci se simvastatinem vykazuje aditivní snížení kardiovaskulárních komplikací u pacientů s diabetem.(8, 9)

Diabetická retinopatie a lipidy

Diabetická retinopatie je typickou specifickou komplikací hyperglykémie. Její vznik a progrese jsou ovlivnitelné důslednou terapií diabetu.(5, 6) V pokročilých stadiích jsou však možnosti účinné léčby omezené. Standardem je laserokoagulace, vitrektomie, lokální aplikace kortikoidů, nově anti VEGF terapie.(10, 11, 12) V roce 1998 byla uveřejněna velmi zajímavá a inspirativní analýza, ze které vyplývá, že jednotkové zlepšení glykovaného hemoglobinu sníží riziko diabetické retinopatie více u pacientů s diabetem 1. typu (DM1) než u nemocných s diabetem 2. typu (DM2).(13) Snížení glykohemoglobinu o 10 % sníží riziko retinopatie resp. incidenci o 35 % u DM1 a pouze o 24 % u DM2. Nepřímo lze z této analýzy odvodit, že u pacientů s diabetem 2. typu se na vzniku rozvoje diabetické retinopatie podílí více zásadních faktorů než pouze hyperglykémie. Nebo precizněji formulováno, že vznik a progrese diabetická retinopatie jako důsledku hyperglykémie je u DM2 modifikován dalšími faktory, které se liší od DM1.
Korelace mezi přítomností diabetické retinopatie a kardiovaskulárním rizikem je známa dlouho. Při podrobné analýze výsledků studie ACCORD(14) však bylo zjištěno, že závažnost retinopatie a její progrese korelují se zvýšením kardiovaskulárního rizika, a to i při adjustaci na základní rizikové faktory. Retinopatie tak může být vnímána jako časný anatomický důkaz metabolických a hemodynamických změn, které jsou podkladem zvýšeného kardiovaskulárního rizika. Otevírá se tak prostor pro spekulaci o možnosti ovlivnění diabetické retinopatie hypolipidemickou terapií jako jednou ze základních intervencí, která prokazatelně kardiovaskulární riziko snižuje.
Vliv terapie statiny na mikrovaskulární komplikace (diabetickou retinopatii) nebyl doposud v klinických studiích přesvědčivě prokázán. Analýzy, které byly provedeny, nepřinesly žádný klinicky relevantní výsledek. V experimentální práci byl však prokázán nepřímý vliv terapie simvastatinem na některé metabolické parametry související s rizikem diabetické retinopatie.(15) Z tohoto pohledu budou jistě zajímavé výsledky kombinované duální intervence ezetimib/simvastatin ve studii IMPROVE IT ve vztahu k ovlivnění rizika mikrovaskulárních komplikací (diabetické retinopatie), pokud bude tato analýza provedena.(16) Představa o některých společných rizikových faktorech pro diabetickou retinopatii a kardiovaskulární komplikace je tak v současnosti podpořena zejména výsledky studie ACCORD Eye.(17) U pacientů

s typickou diabetickou dyslipidémií (zvýšení triacylglycerolů a snížení HDL-cholesterolu) je kombinovaná terapie statin/fenofibrát vysoce přínosná pro snížení rizika diabetické retinopatie oproti léčbě samotným statinem. Efekt fenofibrátu byl shodný s efektem intenzívní terapie diabetu. V tomto smyslu se upravují v současnosti i registrované indikace pro fenofibrát, který byl nově TGA registrován v Austrálii pro indikaci ovlivnění progrese stávající diabetické retinopatie u pacientů s diabetem 2. typu.(18)

Katarakta a terapie statiny

V roce 1990 byla publikována nevelká experimentální práce, která prokázala vznik subkapsulárních opacit v očních čočkách psů při léčbě statiny.(19) Dávka statinu v této studii byla nesrovnatelně vyšší než běžně používaný ekvivalent při léčně hyperlipidémie u pacientů. Na základě této zprávy byly testovány hypotézy o možném negativním vlivu statinů na riziko katarakty. Studií různé kvality bylo provedeno několik, vždy s negativním průkazem. Nicméně v roce 2013 rozvířila odborné kruhy velká analýza, která naopak dávala do souvislosti vznik katarakty s terapií statiny.(20) K této práci lze dohledat v témže časopise, kde byla publikována, celkem sedm diskusních příspěvků. Přes impresivní výsledky citované studie lze velmi pravděpodobně hovořit pouze o artefaktu, neboť primárně jsou léčeni statiny ti pacienti, kteří mají metabolická rizika vzniku katarakty. Ta jsou přitom velmi těžce postižitelná jednoduchou adjustací. Diskuse je snad uzavřena recentně publikovanou metaanalýzou, která velmi precizně zpracovala veškerou dostupnou literaturu.(21) Tato práce uzavřela, že terapie statiny má protektivní efekt (jak by nezaujatý pozorovatel i očekával). Léčba statiny snižuje pravděpodobnost extrakce čočky pro kataraktu o 36 %, riziko vzniku katarakty o 19 % (NNT = 71).
Naštěstí, i když je diabetes typickým rizikovým faktorem pro rozvoj katarakty, je tento spor či diskuse poměrně irelevantní, neboť lze v současnosti řešit tuto komplikace elegantně implantací nitrooční čočky.

Závěr

Diabetes mellitus je typický příklad onemocnění, které vyžaduje mezioborovou spolupráci. Od jednoduchého průkazu zlepšení rizika diabetické retinopatie(22) se s rostoucím poznáním složitosti vztahů objevují nové a nové konsekvence a interakce. Velmi příznivou možností jsou nové způsoby intervence diabetické retinopatie (fenofibrát), slibnou budoucnost má hledání specifických predispozic na úrovni genových polymorfismů s potenciálem řízené individuální intervence/prevence. (23) Vše s cílem snížit invalidizující dopady diabetické retinopatie. Velmi příznivá je v tomto směru situace v České republice, kde se podle dat ÚZIS relativní počet pacientů s diabetickou retinopatií nezvyšuje, a to i přes prodlužování doby trvání

diabetu.(24)

Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Literatura

1. LIND, M., SVENSSON, AM., KOSIBOROD, M., et al. Glycemic Control and Excess Mortality in Type 1 Diabetes. N Engl J Med, 2014, 371, p. 1972–1982.
2. GUZDER, RN., GATLING, W., MULLEE, MA., BYRNE, CD. Early mortality from the time of diagnosis of Type 2 diabetes: a 5-year prospective cohort study with a local age- and sex-matched comparison cohort. Diabet Med, 2007, 24, p. 1164–1167.
3. NATHAN, DM.; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: overview. Diabetes Care, 2014, 37, p. 9–16.
4. ACCORD Study Group; GERSTEIN, HC., MILLER, ME., GENUTH, S., ISMAIL-BEIGI, F., BUSE, JB., GOFF, DC. JR., PROBSTFIELD, JL., CUSHMAN, WC., GINSBERG, HN., BIGGER, JT., GRIMM, RH., JR., BYINGTON, RP., ROSENBERG, YD., FRIEDEWALD, WT. Long-term effects of intensive glukose lowering on cardiovascular outcomes. N Engl J Med, 2011, 364, p. 818–828.
5. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Progression of retinopathy with intensive versus conventional treatment in the Diabetes Control and Complications Trial. Ophthalmology, 1995, 102, p. 647–661.
6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998, 352, p. 837–853.
7. COLLINS, R., ARMITAGE, J., PARISH, S., SLEIGH, P., PETO, R.; Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003, 361, p. 2005–2016.
8. IMPROVE IT: http://www.cardiosource.org/science-and-quality/clinical-trials/i/improve-it.aspx?w_nav=RI (22. 11. 2014) 9. BLAZING, MA., GIUGLIANO, RP., CANNON, CP., MUSLINER, TA., et al. Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population. Am Heart J, 2014, 168, p. 205–212.
10. ABU EL-ASRAR, AM., AL-MEZAINE, HS. Advances in the treatment of diabetic retinopathy. Saudi J Ophthalmol, 2011, 25, p. 113–122.
11. PAZDEROVÁ, M. Současnost a perspektivy laserové léčby diabetické retinopatie. In KVAPIL, M., (Ed.), Diabetologie. Praha : Triton, 2011, s. 208–218.
12. SOSNA, M.. et al. Diabetický makulární edém. In KVAPIL, M. (Ed.), Diabetologie. Praha : Triton, 2013, s. 235–250.
13. MOLYNEAUX, LM., CONSTANTINO, MI., McGILL, M., et al. Better glycaemic control and risk reduction of diabetic complications in type 2 diabetes: comparison with the DCCT. Diabetes Res Clin Pract, 1998, 42, p. 77–83.
14. GERSTEIN, HC., AMBROSIUS, WT., DANIS, R., ISMAIL-BEIGI, F., CUSHMAN, W., CALLES, J., BANERJI, M., SCHUBART, U., CHEW, EY.; ACCORD Study Group. Diabetic retinopathy, its progression, and incident cardiovascular events in the ACCORD trial. Diabetes Care, 2013, 36, p. 1266–1271.
15. LEE, SG., KIM, JL., LEE, HK., RYU, GW., et al. Simvastatin suppresses expression of angiogenic factors in the retinas of rats with streptozotocin-induced diabetes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2011, 249, p. 389–397.
16. IMPROVE IT: https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/ NCT00202878?term=Improve+IT&rank=1 (22. 11. 2014) 17. ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group; CHEW, EY., AMBROSIUS, WT., DAVIS, MD., DANIS, RP., GANGAPUTRA, S., GREVEN, CM., HUBBARD, L., ESSER, BA., LOVATO, JF., PERDUE, LH., GOFF, DC., JR., CUSHMAN, WC., GINSBERG, HN., ELAM, MB., GENUTH, S., GERSTEIN, HC., SCHUBART, U., FINE, LJ.

Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2010, 363, p. 233–244. 18. https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository. nsf/PICMI?OpenForm&t=&q=fenofibrate (22. 11. 2014) 19. GERSON, RJ., MACDONALD, JS., ALBERTS, AW., et al. On the etiology of subcapsular lenticular opacities produced in dogs receiving HMG-CoA reductase inhibitors. Exp Eye Res, 1990, 50, p. 65–78.
20. LEUSCHEN, J., MORTENSEN, EM., FREI, CR., et al. Association of statin use with cataracts: a propensity score-matched analysis. JAMA Ophthalmol, 2013, 131, p. 1427–1434.
21. KOSTIS, JB., DOBRZYNSKI, JM. Prevention of cataracts by statins: a meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2014, 19, p. 191–200.
22. WHITE, NH., SUN, W., CLEARY, PA., et al. Prolonged effect of intensive therapy on the risk of retinopathy complications in patients with type 1 diabetes mellitus: 10 years after the Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol, 2008, 126, p. 1707–1715.
23. GRASSI, MA., TIKHOMIROV, A., RAMALINGAM, S., et al. Genome-wide meta-analysis for severe diabetic retinopathy. Hum Mol Genet, 2011, 20, p. 2472–2481. 24. http://www.uzis.cz/rychle-informace/cinnost-oborudiabetologie-pece-diabetiky-roce-2012 (22. 11. 2014).

e-mail: milan.kvapil@fnmotol.cz

O autorovi| Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MUDr. Pavlína Piťhová

Ohodnoťte tento článek!