Liraglutid – analog GLP-1

Účinek liraglutidu je postaven na fyziologickém působení. Klinický efekt je buď srovnatelný s dosavadní terapií, nebo je prokazatelně účinnější. Terapie liraglutidem je zatížena minimálním rizikem hypoglykémie, současně pravidelně vede ke klinicky významnému snížení hmotnosti a k poklesu krevního tlaku. Rizika spojená s léčbou liraglutidem jsou na základě aktuálních údajů malá. Výsledky klinických studií vedou k předpokladu i možného dlouhodobého příznivého efektu na kardiovaskulární morbiditu či mortalitu.

Summary

Kvapil, M. The effect of liraglutide is based on physiological processes. The clinical efficacy is either comparable to the current therapy, or significantly better. The liraglutide therapy bears minimum risk of hypoglycaemia, at the same time it leads regularly to a clinically significant weight loss, and also blood pressure decrease. Risks of therapy by liraglutide are, based on the currently available data, small. Results of clinical studies suggest also a possible long-term positive impact on cardiovascular morbidity and/or mortality.

GLP-1 (glukagonu podobný peptid 1) je jedním ze dvou základních hormonů inkretinového systému. Je produkován ve střevních buňkách, má velmi krátký poločas (minuty, je rychle degradován enzymem DPP 4). Na periferii je jeho účinek zprostředkován aktivací receptorů pro GLP-1. GLP-1 zvyšuje sekreci inzulínu a sníží sekreci glukagonu. Klinicky sledovatelným efektem je pak zejména snížení glykémie (zejména postprandiální), snížení chuti k jídlu, zpomalení vyprazdňování žaludku a snížení tělesné hmotnosti. V současnosti jsou využívány dvě cesty k terapeutické utilizaci účinku GLP-1 -prodloužení biologického poločasu endogenně secernovaného GLP-1 (v praxi dosaženo inhibicí DPP 4 – gliptiny, perorální léčba, první a nejrozšířenější sitagliptin) a přímá stimulace receptoru agonistou, který je zejména odolný k degradaci prostřednictvím DPP 4.(1)

Prvním, do terapie diabetes mellitus 2. typu (DM2) zavedeným agonistou receptoru pro GLP-1, byl exenatid. Jelikož se jedná o látku přirozeně se vyskytující ve slinách ještěrky Gila monster, je také často nazýván inkretinové mimetikum. Další molekuly jsou však uměle vytvořené variace na GLP-1. První z nich, která je registrována k běžnému použití, je liraglutid.

Liraglutid

Liraglutid je analog. Jeho molekula je v 97 % shodná s lidským GLP-1. Má vysokou afinitu k receptoru pro GLP-1, který dovede aktivovat (má tedy i vysokou vnitřní aktivitu). Po aktivaci receptoru pro GLP-1 na B-buňce se zvýší syntéza cAMP a následně se zvýší sekrece inzulínu v závislosti na glykémii. Stejnou cestou (A-buňky) liraglutid sníží inadekvátní sekreci glukagonu. Při poklesu glykémie pod normální hodnoty liraglutid sekreci glukagonu neovlivňuje a současně nezvyšuje sekreci inzulínu.(2) Liraglutid snižuje glykémii i tím, že po jeho aplikaci se zpomaluje evakuace žaludku. Při léčbě liraglutidem dochází také ke snížení chuti k jídlu, snížení příjmu energie. Výsledkem je snížení tělesné hmotnosti. Liraglutid neovlivňuje energetický výdej.(27) Liraglutid musí být aplikován přísně podkožně. Jeho absorpce je relativně pomalá, maximálních hladin dosahuje za 8-12 hodin po aplikaci.(3) Variační koeficient po jednorázovém podání je 11 %. Prodloužení účinku je vedle odolnosti vůči enzymu DPP 4 dosaženo zpomaleným vstřebáváním z podkožního depa a vazbou na albumin.(4)

Liraglutid účinně snižuje glykémii postprandiálně i glykémii nalačno, a to v závislosti na dávce. Výsledkem je významné snížení glykovaného hemoglobinu ve srovnání s placebem, a tudíž celkové zlepšení metabolické kompenzace u pacientů s diabetem 2. typu (DM2). Liraglutid aplikovaný jednou denně (s. c. aplikace je možná v kteroukoliv denní dobu, vždy však ve stejnou) zajistí relativně vyrovnané hladiny během celých 24 hodin.(4, 5)

Klinická účinnost -program LEAD

Po prvních klinických zkouškách a definování farmakokinetiky byl s liraglutidem realizován rozsáhlý program LEAD (Liraglutide Effects and Action in Diabetes).

LEAD-1 SU.(6) Cílem této studie bylo porovnání účinku na glykémii a tělesnou hmotnost u pacientů s DM2 v pěti terapeutických větvích. Po aplikaci liraglutidu v dávce 1,2 nebo 1,8 mg došlo k výraznějšímu snížení HbA1c z výchozích hodnot (-1,1 %, výchozí hodnota 8,5 %) ve srovnání s placebem (+ 0,2 %, p < 0,0001, výchozí hodnota 8,4 %) a rosiglitazonem (0,4 %, p < 0,0001, výchozí hodnota 8,4 % ), pokud byly kombinovány s glimepiridem.

LEAD-2.(7) Cílem studie bylo zjištění účinnosti a bezpečnosti při podání liraglutidu v kombinaci s metforminem proti placebu nebo glimepiridu s metforminem u jedinců dříve léčených perorálními antidiabetiky. Hodnoty HbA1c byly významně sníženy ve všech větvích, kde byl aplikován liraglutid ve srovnání se skupinou s placebem (p < 0,0001). Tělesná hmotnost se snížila u všech skupin s liraglutidem (1,8-2,8 kg) ve srovnání s nárůstem hmotnosti u skupiny s glimepiridem (+1,0 kg, p < 0,0001). Výskyt lehkých hypoglykemických příhod ve skupině léčené liraglutidem (~ 3 %) byl srovnatelný s placebem, ale menší než ve skupině léčené glimepiridem (17 %, p < 0,001).

LEAD-3 Mono.(8) Cílem studie bylo zjistit bezpečnost a účinnost liraglutidu v monoterapii u pacientů s DM2. Po 52 týdnech došlo ke snížení HbA1c o 0,51 % (± 1,20 %) ve skupině s glimepiridem, ve srovnání se snížením o 0,84 % (± 1,23 %) u skupiny s liraglutidem v dávce 1,2 mg (rozdíl -0,33 %, 95% CI -0,53-0,13, p = 0,0014) a snížení o 1,14 % (± 1,24 %) ve skupině s liraglutidem v dávce 1,8 mg (rozdíl -0,62, CI -0,83-0,42, p < 0,0001).

LEAD 4 Met+TZD.(9) Cílem studie bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti liraglutidu v kombinaci s metforminem a rosiglitazonem u pacientů s DM2. Průměrné hodnoty HbA1c poklesly více ve skupinách léčených liraglutidem ve srovnání s placebem (pokles o průměrných -1,5 ± 0,1 % při dávce 1,2 a 1,8 mg liraglutidu a snížení o průměrně -0,5 ± 0,1 % u placeba). U pacientů léčených liraglutidem došlo k významnému zvýšení C-peptidu a zlepšení funkce B-buněk (HOMA), dále došlo k významnému snížení poměru proinzulíninzulín.

LEAD 5 met+SU.(10) Cílem studie bylo porovnat účinnost a bezpečnost liraglutidu u pacientů s DM2 ve srovnání s inzulínem glargin v kombinaci s metforminem a glimepiridem. Rozdíl zlepšení HbA1c po léčbě liraglutidem a inzulínem glargin byl v mezích předem definovaného intervalu pro non-inferioritu liraglutidu (1,8 mg). Tato studie je velmi zajímavá incidencí hypoglykemických příhod – byla shodná při léčbě liraglutidem a inzulínem glargin s incidencí u těch, kteří dostali placebo liraglutidu (tedy ve všech třech větvích!). Procentuálně vyjádřený počet nemocných, kteří měli nejméně jednu epizodu hypoglykémie, byl stejný v obou aktivních větvích, při léčbě placebem bylo procento menší.

LEAD 6.(11) V této studii byla srovnávána účinnost a bezpečnost liraglutidu a exenatidu. Do studie byli zařazeni nedostatečně kompenzovaní dospělí pacienti s DM2, kteří užívali maximální tolerované dávky metforminu, sulfonylurey nebo obě antidiabetika současně. Pacienti byli rozděleni na základě předchozího užívání antidiabetik a randomizováni na přídatné podání liraglutidu v dávce 1,8 mg jednou denně (n = 233) nebo exenatidu v dávce 10 mikrog dvakrát denně (n = 231) po dobu 26 týdnů.
Po užívání liraglutidu došlo k významnějšímu snížení hladiny HbA1c oproti exenatidu (rozdíl -0,3, 95% CI -0,47 až -0,18; p < 0,0001) a u více než poloviny pacientů došlo ke snížení hladiny HbA1c na méně než 7 % (54 % vs. 43 %, p = 0,0015). Liraglutid snížil průměrnou glykémii nalačno více než exenatid, ale postprandiální glykémie byla nižší při léčbě exenatidem po snídani a večeři. Oba léky napomáhají redukci hmotnosti (liraglutid -3,24 kg vs. exenatid -2,87 kg). Oba léky byly dobře snášeny. Nauzea byla v průběhu studie méně perzistentní (p < 0,0001) u liraglutidu. Hypoglykémie byly zaznamenány méně často po liraglutidu než po exenatidu (1,93 oproti 2,60 příhody na pacienta/rok, 95% CI 0,34-0,88, p = 0,0131; 25,5 % vs. 33,6 %).

LEAD 6 ukázala, že při užívání 1,8 mg liraglutidu jednou denně došlo k významnému zlepšení kompenzace diabetu oproti užívání exenatidu dvakrát denně 10 mikrog (hodnoceno změnou glykovaného hemoglobinu). Došlo k významnějšímu poklesu glykémie nalačno po liraglutidu. Avšak vzestup postprandiální glykémie byl nižší po snídani i večeři při léčbě exenatidem, ale bez rozdílu po obědě. Tedy -za celkově lepší glykovaný hemoglobin je zodpovědný zřejmě významnější pokles ranní glykémie nalačno při léčbě liraglutidem (ten odpovídá několikahodinové noční nižší glykémii). V tomto kontextu nepřekvapí, že po rozdělení souboru do podskupin byl rozdíl v kompenzaci statisticky významný pro kombinaci agonistů se sulfonylureou, ale ne pro kombinaci se sulfonylureou a s metforminem.

Při léčbě liraglutidem bylo zaznamenáno méně hypoglykémií, a to zejména v době po snídani a večeři. Zřejmě tedy koreluje farmakokinetika exenatidu s účinkem na postrandiální glykémii po snídani a po večeři, ale také koreluje se zvýšeným rizikem hypoglykémie (to by bylo logické, v souboru byli i pacienti léčení sulfonylureou). Z hlediska klinické tolerance je důležité zjištění, že incidence nauzey byla při léčbě nižší (významně) ve srovnání s exenatidem (zdá se, že dyspepsie zčásti koreluje s kolísáním plazmatické koncentrace účinné látky). Na liraglutid se také pacienti dříve adaptovali.

Další studie

V roce 2009 byla uveřejněna v časopise Lancet(12) práce hodnotící možnost použít liraglutid i v prevenci diabetu, resp. jako významný příspěvek v léčbě obezity u nediabetiků (ale i u pacientů s „prediabetem“). Dvacetitýdenní studie srovnávala účinek liraglutidu s orlistatem. Všichni účastníci studie měli dietu s energetickým deficitem 500 kcal/den a zvýšenou fyzickou aktivitu v celém průběhu.
U pacientů užívajících liraglutid došlo k větší redukci hmotnosti oproti placebu a také ve srovnání s orlistatem. Došlo také ke snížení prevalence prediabetu (snížení o 84-96 %) při dávkách 1,8-3,0 mg denně. V této studii bylo prokázáno, že průměrný úbytek tělesné hmotnosti koreluje s dávkou liraglutidu. Je třeba upozornit, že ve studii byly užity dávky, které jsou mimo doporučení SPC. Orlistat byl stejně účinný jako maximální dávky doporučené dle SPC (1,8 mg). Orlistat ve studii XENDOS prokázal účinnost ve smyslu snížení rizika vývoje diabetu, tento nález se zde nepotvrdil.
Recentně byla uveřejněna klinická studie primárně non-inferioritní, která porovnávala terapii liraglutidem v dávce 1,2 a 1,8 mg denně s terapií sitagliptinem u pacientů s DM2. Léčba liraglutidem vedla k významnějšímu poklesu glykovaného hemoglobinu, byla také ale zatížena vyšší incidencí dyspeptických potíží.(13)

Souhrn klinických studií

Liraglutid je stejně účinný nebo účinnější než doposud známá antidiabetická terapie. Pokud za hlavní parametr vezmeme snížení HbA1c, pak je účinnější ve srovnání se 4 mg rosiglitazonu, je-li kombinován s glimepiridem,(6, 14) v kombinaci s metforminem je stejně účinný jako 4 mg glimepiridu,(7) v monoterapii je účinnější než 8 mg glimepiridu.(8) Lze jej velmi dobře kombinovat s metforminem, taktéž s kombinací metforminu (2 g) a rosiglitazonu (8 mg),(9) v této kombinaci zabrání vzestupu hmotnosti po glitazonu. V kombinované léčbě s metforminem a glimepiridem(10) prokázal non-inferioritu vůči kombinaci metforminu s glimepiridem a inzulínem glargin. Při přímém srovnání s exenatidem prokázal vyšší efekt na HbA1c. Je třeba zdůraznit, že účinnost liraglutidu je závislá na dávce,(15) maximálního efektu (který je výše citován) je obvykle dosahováno při dávce 1,8 mg pro die..

Liraglutid snižuje významně glykémii nalačno(16) (v přímém srovnání více než exenatid(11)), taktéž postprandiální glykémii, (v přímém srovnání s exenatidem méně po snídani a po večeři(11)). Konzistentní je nález snížení tělesné hmotnosti, zdá se, že je přímá korelace mezi dávkou a poklesem tělesné hmotnosti.(12, 17, 18) Konstantní je nález snížení systolického krevního tlaku, při rozboru časové křivky lze dokázat, že pokles krevního tlaku je nezávislý na změně tělesné hmotnosti.
Pravidelným nálezem je zlepšení funkce B-buněk, nekonstantní je vliv na inzulínovou rezistenci.(19, 20) Stejně tak vliv na krevní lipidy není zcela uniformní, opakovaně dochází zejména ke zlepšení triacylglycerolů.

Nežádoucí účinky při terapii liraglutidem

Liraglutid se jeví jako velmi bezpečná terapie. Incidence hypoglykémie není vyšší než při léčbě placebem. Je známa pouze jediná situace, která významně zvyšuje riziko hypoglykémie – a to je kombinace se sulfonylureou. V přímém srovnání s glimepiridem je incidence hypoglykémie po liraglutidu významně nižší. Nejčastějším nežádoucím účinkem jsou dyspeptické potíže, zvracení, průjem, nauzea.(21) V kombinaci s metforminem je udávána incidence nejméně jedné epizody u 20,7 % pacientů (12,6 % průjem), v kombinaci se sulfonylureou 9,1 % (7,9 % průjem). Podobně jako i u ostatních agonistů GLP-1 dochází při léčbě k postupnému snížení prevalence těchto nežádoucích účinků, takže při nižších dávkách jsou s odstupem týdnů udávány u méně než 10 % osob. Klinická zkušenost ukazuje relativně dobrou toleranci nauzey ze strany pacienta, což potvrzuje ukončení léčby v dlouhodobých studiích z důvodu nežádoucích účinků pouze v 7,8 % případů.(4)

Liraglutid je uměle upravená molekula lidského GLP-1, nicméně tvorba protilátek byla zjištěna pouze u 8,6 % pacientů a nebyla spojena se sníženou účinností přípravku. Intenzívně byla studována bezpečnost liraglutidu z hlediska nálezu zvýšeného rizika neoplazmat u hlodavců (tumory C-buněk štítné žlázy). Tyto tumory nebyly pozorovány u primátů při léčbě trvající 20 měsíců. Význam tohoto nálezu pro člověka je pravděpodobně velmi nízký, nemůže však být vyloučen. Ve všech dlouhodobých a střednědobých klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky na štítnou žlázu neoplazie (0,5 %), zvýšená hladina kalcitoninu (1 %) a zvětšení štítné žlázy (0,8 %).

Velmi podrobně byla testována možnost ovlivnění depolarizace myokardu liraglutidem, nebyl však prokázán žádný vliv na interval QTc.(22) Nebylo prokázáno, že by léčba liraglutidem byla v příčinné souvislosti se vznikem akutní pankreatitidy, přesto, podle SPC,(4) je doporučeno informovat pacienty o příznacích, které provázejí toto závažné onemocnění. Kontraindikace jsou diabetes mellitus 1. typu, hypersenzitivita na léčivou látku nebo látky pomocné. Liraglutid není doporučen u pacientů s diabetickou gastroparézou či zánětlivým onemocněním střev.

Aplikace liraglutidu

Pozvolné zvyšování dávky liraglutidu je opatření, které vede ke snížení rizika vzniku nežádoucích gastrointestinálních účinků. Proto je doporučováno zahájit terapii dávkou 0,6 mg s. c. jednou denně. Po jednom týdnu by měla být dávka zvýšena na 1,2 mg s. c. jednou denně. Podle klinického účinku je možné zvýšit dávku v dalším průběhu na 1,8 mg jednou denně s. c. Podle SPC nejsou doporučovány dávky vyšší než 1,8 mg pro die. Místo aplikace může být měněno bez úpravy dávkování, je doporučeno však aplikovat do míst, která jsou pro pacienta nejvhodnější (břicho, stehno, proximální část paže). Podle SPC by měla být ke každé nové aplikaci použita nová jehla. Přípravek je distribuován v aplikátorech, po první aplikaci je doba použitelnosti jeden měsíc.(4)

Místo liraglutidu v léčbě diabetu

Liraglutid je účinný a bezpečný lék. V programu LEAD byla doložena jeho efektivita v širokém spektru klinických situací. Jeho účinek roste s dávkou a je účinnější v začátku průběhu diabetu 2. typu. Klinické zkušenosti prokazují, že část pacientů je k léčbě založené na inkretinech krajně vnímavá. Proto ve vztahu k této terapii byla zahájena diskuse o tom, zdali není příčinou různé vnímavosti pacientů různý deficit inkretinů individuálně vyjádřený. Není vyloučeno, že v blízké budoucnosti bude vydefinována skupina nemocných, u nichž budou léky jako liraglutid definovány jako terapie první volby.

Farmakoekonomické hledisko bylo řešeno pomocí modelu CORE s příznivým výsledkem pro liraglutid v kombinaci s glimepiridem proti kombinaci rosiglitazonu s glimepiridem.(23) Z hlediska klinické medicíny jsou výhodné aplikace jednou denně. Relativně malý počet pacientů má zažívací potíže, pro které přeruší léčbu. Velmi dobrý účinek je u pacientů zejména s kratším trváním diabetu, u kterých dochází k současnému snížení glykémie nalačno a postprandiálně. Minimální je riziko hypoglykémie. Pro intenzívní léčbu je zajímavý vysoký potenciál skvělého výsledku v kombinaci s metforminem a bazálním inzulínovým analogem (indikace podle SPC zatím není povolena).

Nejsou ještě výsledky dlouhodobých studií vlivu liraglutidu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Liraglutid snižuje jistě systolický krevní tlak (někdy srovnatelné efekty se studiemi hodnotícími efekty antihypertenzív) a snižuje tělesnou hmotnost. Zlepšuje kompenzaci diabetu a významně přitom snižuje zejména postprandiální glykémii. GLP-1 zlepšuje funkci endotelu (liraglutid také), snižuje reabsorpci sodíku v ledvinách. V jedné práci byl hodnocen přímo vliv na biochemické ukazatele kardiovaskulárního rizika. Liraglutid zlepšil významně PAI-1, BNP, nesignifikantně, avšak v závislosti na dávce snížil hs-CRP. Liraglutid neměl zřetelný vliv na adiponektin, leptin, IL-6, TNF-alfa.(24)

Tepová frekvence je jednoduchým a těsně korelujícím ukazatelem kardiovaskulárního rizika. Zvýšení tepové frekvence (byť skutečně velmi malé, ale konzistentní ve všech studiích) není zcela jasně vysvětleno a jako faktor rizika jde proti výše uvedeným efektům.

Závěr

Terapii založené na inkretinech patří budoucnost. Jsou již vyvinuty látky, které jsou přímými stimulátory receptoru pro GLP-1, přitom to nejsou bílkoviny, takže se podávají perorálně. Ve výzkumu je několik molekul analog GLP-1 a ještě více molekul inhibitorů DPP 4. Ty, podle mého názoru, budou léky širokého užití a první volby v kombinaci s metforminem (sitagliptin – jednou denně s maximální compliance pacienta, nezvyšuje hmotnost, hypoglykémie prakticky nehrozí, doposud bez závažných nežádoucích účinků). Analoga GLP-1 vykazují také velmi dobrý profil vlastností – výborná účinnost, pokles hmotnosti, budou proto jistě preferovány u těch nemocných, kteří mají problém s adherencí k režimovým opatřením.(9, 25)

Liraglutid je novým představitelem léků pro „Novou diabetologii“. Jeho účinek je postaven na fyziologickém působení. Klinický efekt je při dávce 1,8 mg denně buď srovnatelný s dosavadní terapií, nebo je prokazatelně účinnější. Terapie liraglutidem je zatížena minimálním rizikem hypoglykémie, současně pravidelně vede ke klinicky významnému snížení hmotnosti. Přitom celkově lze vyhodnotit rizika spojená s léčbou liraglutidem jako velmi malá. Výsledky klinických studií vedou k předpokladu i jistého dlouhodobého příznivého efektu na kardiovaskulární morbiditu či mortalitu. Lze jen uvítat, že nyní je k dispozici i v České republice.


O autorovi: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Interní klinika

e-mail: milan.kvapil@lfmotol.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!