Malárie – klinický obraz a léčba

Malárie je protozoární nákaza přenášená komáry a jedna z nejvýznamnějších infekčních nemocí. Endemické oblasti této nákazy zahrnují téměř 100 zemí s asi 2 miliardami obyvatel…

Klíčová slova

malárie • import do ČR • klinický obraz • léčení

Malárie je protozoární nákaza přenášená komáry a jedna z nejvýznamnějších infekčních nemocí. Endemické oblasti této nákazy zahrnují téměř 100 zemí s asi 2 miliardami obyvatel. Na světě ročně onemocní více než 300 miliónů lidí a z nich 2 milióny nákaze podlehnou.

Nejvíce jsou postiženy subsaharská Afrika, indický subkontinent, jihovýchodní Asie, amazonská oblast Jižní Ameriky a některé ostrovy západního Tichomoří. V nemalarických oblastech světa se stále zvyšuje výskyt importované malárie.

Jde o onemocnění, které se po nákaze v malarické oblasti klinicky projeví v zemi, kde se malárie nevyskytuje. V Evropě onemocní ročně importovanou malárií nejméně 10 000 osob. Onemocní občané evropských zemí, kteří tráví dovolenou v exotických zemích nebo vyjíždějí do malarických oblastí za prací či obchodem. Onemocní také občané pocházející z malarických oblastí, kteří z různých důvodu přijeli do Evropy. V ČR se ročně diagnostikuje několik desítek případů a v posledních 12 letech 5 nemocných nákaze podlehlo.

Na Infekční klinice FN Na Bulovce se počet nemocných ošetřovaných pro importovanou malárii během posledních 20 let ztrojnásobil (viz Tab. 1). Zatímco dříve jsme léčili převážně cizince pobývající v ČR za účelem zaměstnání či studia, v posledních 15 letech v souvislosti s rozvojem cestování přibývá onemocnění českých občanů.

Původcem malárie jsou 4 druhy parazitických prvoků rodu Plasmodium, které se pomnožují v červených krvinkách.

Vyvolávají tři základní formy onemocnění: terciánu, kvartánu a tropickou malárii čili tropiku. Nákazu přenášejí samičky komárů rodu Anopheles, které sají za soumraku a v noci. K nákaze postačí i několikahodinový pobyt v malarické oblasti, např. při mezipřistání letadla (tranzitní čili runway malárie).

Vedle nákazy prostřednictvím hmyzího přenašeče je možný přenos krevní transfúzí, přenos jehlou, stříkačkou či lékařským nástrojem kontaminovanými krví osoby s parazitémií a přenos od infikované matky na novorozence. Jsou známy případy letištní malárie, kdy onemocní osoby, které nebyly v malarické oblasti, ale pobývají v okolí letiště, kam přilétají letadla z endemických oblastí a dovezou v kabině či nákladovém prostoru infikovaného komára.

Vývojový cyklus plazmodií je neobyčejně složitý. Při sání infikovaného komára jsou do krevního oběhu inokulovány sporozoity. Rychle se dostávají do jater, kde se množí a vyvíjejí v schizonty obsahující značný počet merozoitů. Množení plazmodií v jaterních buňkách probíhá bez klinických projevů. Po 1 až 3 týdnech mero zoity opouštějí jaterní buňku, dostávají se do krve a napadají červené krvinky. V nich se dále vyvíjejí v prsténkovité trofozoity a schizonty.

Červené krvinky naplněné parazity se rozpadají a ze schizontů uvolněné merozoity napadají další erytrocyty. Při prasknutí erytrocytu se do krve uvolňují kromě merozoitů také metabolické produkty plazmodií. Jde především o malarický toxin, který se svým účinkem podobá endotoxinu gram-negativních baktérií.

Stimuluje makrofágy k nadměrné tvorbě prozánětlivých cytokinů, které působí horečku a ostatní projevy malarického záchvatu. Množení parazitů v erytrocytech probíhá u jednotlivých druhů malarických plazmodií s různou časovou periodicitou a této odpovídá periodicita horečnatých záchvatů.

U terciány se záchvaty dostavují v intervalu 48 hodin, u kvartány 72 hodin, ale u tropiky se dostavují zcela nepravidelně v intervalu 1 až 2 dnů. Některé z merozoitů se mění v gametocyty, které se po nasátí samičkou komára dále vyvíjejí v jejím střevě.

U nákaz vyvolaných Pl. vivax či Pl. ovale z některých schizontů vznikají hypnozoity, které v jaterních buňkách asymptomaticky přetrvávají a teprve po delší době vyvolají onemocnění. Proto někdy dochází k onemocnění terciánou až po několikaměsíční inkubaci nebo za několik měsíců po onemocnění se malarické záchvaty znovu objeví – relaps malárie. Je podmíněn reinfekcí červených krvinek merozoity uvolněnými z hypnozoitů.

Provokujícím faktorem vzniku relapsu mohou být změna klimatu, prochlazení, těhotenství, interkurentní infekce, námaha, trauma i požití nadměrného množství alkoholu. Pl. falciparum napadá červené krvinky různého stáří, a proto při tropické malárii dochází k napadení značného počtu erytrocytů a parazitémie dosahuje vysokých hodnot.

Původci terciány napadají jen mladší erytrocyty a původce kvartány jen starší erytrocyty, a proto u těchto forem malárie parazitémie zůstává nízká. Na povrchu erytrocytů parazitovaných Pl. falciparum se tvoří výrůstky, jimiž se krvinky přichycují k endotelu kapilár a venul.

Parazitované krvinky jsou tak odnímány z krevního oběhu a nedochází k jejich zničení při průchodu slezinou. Hromadí se v kapilárách řady orgánů (mozku, ledvin, jater, plic i myokardu), kde na stagnující parazitované erytrocyty adherují i neparazitované krvinky. Dochází k poruše mikrocirkulace a krevního zásobení životně důležitých orgánů s následným selháváním jejich funkce.

Klinické projevy nákazy záleží na tom, zda je infikován člověk, který se s malárií dosud nesetkal, nebo obyvatel malarické oblasti, který se malárií nakazil opakovaně.

U neimunních osob je základním projevem horečnatý malarický záchvat. Opakované nákazy způsobují částečnou odolnost vůči onemocnění označovanou jako semiimunita. U semiimunních osob nedochází k onemocnění nebo je jeho průběh lehký a často se nákaza projeví pouze asymptomatickou parazitémií.

Obyvatel malarické oblasti však po odjezdu z této oblasti během několika let svou semiimunitu ztrácí a po návratu může onemocnět malárií s těžkým průběhem podobně jako např. neimunní Evropan.

Inkubační doba záleží na druhu infikujícího plazmodia. Kolísá od 8 do 42 dnů, ale u terciány může k onemocnění dojít i za několik měsíců po nákaze. Onemocnění tropikou vzniká v 90 % do 1 měsíce po opuštění malarické oblasti. U terciány do 1 měsíce onemocní pouze 50 % infikovaných osob a u 2 % onemocnění vznikne až po uplynutí 1 roku od odjezdu z malarické oblasti. S prodloužením inkubace se setkáváme u osob, které užívaly malarickou chemoprofylaxi.

Onemocnění charakterizuje horečka, která v prvých dnech bývá nepravidelná a teprve později se u terciány či kvartány objevují pravidelně se opakující malarické záchvaty. Záchvat začíná zimnicí s třesavkou. Teplota rychle stoupá k 40 oC, horečka trvá 6 až 10 hodin a pak rychle klesá. Při poklesu horečky se nemocný nápadně potí.

U tropické malárie je teplotní křivka necharakteristická. Záchvaty se dostavují nepravidelně, trvají déle a horečka může mít i kontinuální charakter. Onemocnění provázejí bolesti hlavy, v zádech, ve svalech, někdy suchý kašel, bolesti břicha i mírný průjem. Téměř vždy nalezneme zvětšení sleziny a jater a často lehký subikterus.

V krevním obraze počet leukocytů bývá v mezích normy. Záhy se objeví nápadná trombopenie a později anémie z rozpadu červených krvinek. Sedimentace erytrocytů je normální či lehce zvýšená. Hladina C-reaktivního proteinu však bývá zvýšená a svádí k diagnóze bakteriálního zánětu.

Aktivita sérových aminotransferáz je jen lehce zvýšená, ale nápadně stoupá aktivita sérové laktátdehydrogenázy uvolňované z rozpadajících se erytrocytů.

K těžšímu průběhu malárie predisponují vyšší věk, těhotenství, splenektomie a imunosupresivní léčba.

Onemocnění terciánou či kvartánou má u jinak zdravých lidí dobrou prognózu. Onemocnění tropikou však u osob, které se s nákazou setkaly poprvé, může ohrozit život. Pokud onemocnění není včas rozpoznáno a léčeno, může kolem 5. dne nemoci dojít k prudkému zhoršení stavu. Rozvíjí se porucha vědomí, šok, známky selhávání ledvin, plic, jater a krvácivé projevy. Tento průběh se označuje jako závažná či maligní malárie.

Pokud v klinickém obraze převládají známky poškození mozku jako rozvoj kómatu, křeče a ložiskové příznaky, jde o mozkovou malárii. Klinické a laboratorní známky závažného průběhu uvádí Tab. 3.

Smrtnost importované tropiky kolísá kolem 1 %, ale u maligní formy i při intenzívní péči dosahuje 20 %.

Rozhodující pro záchranu života je včasná diagnóza a příslušná terapie, kterou je třeba zahájit do 5. dne od vzniku prvých příznaků onemocnění. Lékař má pomyslet na malárii u každého horečnatého onemocnění pacienta, který v posledních týdnech až měsících pobýval v malarické oblasti.

Po onemocnění malárií nevzniká imunita a jsou možné opakované nákazy týmž i jiným druhem plazmodia. Je také možná současná nákaza dvěma druhy malarických plazmodií. Předpokladem správné diagnózy je podrobná cestovní anamnéza. Ptáme se na místo pobytu, výskyt komárů, způsob ochrany před napadením komáry a na užívání chemoprofylaxe. Nezapomeneme na možnost tranzitní malárie.

Laboratorní diagnostika se opírá o mikroskopický průkaz plazmodií v erytrocytech periferní krve odebrané z bříška prstu nebo ušního lalůčku. K nalezení plazmodií slouží tzv. tlustá kapka a k jejich druhovému určení tenký krevní nátěr. Krev odebíráme před nasazením antimalarik. Intenzitu parazitémie hodnotíme buď procentem parazitovaných erytrocytů, nebo počtem asexuálních stadií parazita v 1 ´l krve. Negativní výsledek jednoho vyšetření malárii nevylučuje. Při podezření vyšetření několikrát opakujeme v intervalu 6 až 12 hodin bez ohledu na průběh teplotní křivky.

U semiimunních osob se můžeme setkat s chronickou malarickou infekcí. Ta se projeví déle trvající nízkou asymptomatickou parazitémií a k záchvatu horečky dojde jen vzácně zpravidla v souvislosti s určitou zátěží organismu. Nález nízké parazitémie u semiimunních osob proto neznamená, že malárie je příčinou horečky a klinických příznaků. Může jít pouze o asymptomatickou parazitémii zjištěnou v průběhu jiného onemocnění.

V zahraničí jsou k dispozici rychlé diagnostické testy, které pomocí imunochromatografického průkazu plazmodiových antigenů v kapilární krvi umožňují diagnostikovat malárii během 10 minut a bez použití mikroskopu. Sérologické reakce nemají pro diagnostiku akutní malárie žádný význam.

Příčinami pozdní diagnostiky importované malárie jsou nedostatečná cestovní anamnéza, přesvědčení o plné účinnosti chemoprofylaxe, možnost dlouhé inkubační doby a neobyčejná pestrost klinických projevů nákazy.

Dotaz na pobyt v zahraničí je dnes nedílnou součástí anamnézy u každého nemocného. Chemoprofylaxe podstatně snižuje výskyt a zlepšuje prognózu onemocnění, ale nákazu nevylučuje.

U osob infikovaných Pl. vivax nebo Pl. ovale se asi u třetiny nemocných nákaza projeví po uplynutí více než 6 měsíců po odjezdu z malarické oblasti. Malárie může napodobit nejrůznější onemocnění a klinickým obrazem připomínajícím malárii se může projevit řada jiných nemocí.

Nemocní jsou doporučováni k hospitalizaci často jako horečka nejasného původu, septický stav, akutní viróza, chřipka nebo pneumonie. U nemocných s neprokázanou malárií nejčastěji jde o horečnaté respirační nebo průjmové onemocnění. Pokud tito nemocní onemocněli do 14 dnů po návratu, je vhodné pomyslet na možnost horečky dengue či jiné tropické arbovirózy.

Onemocnění a nákazy, které nejčastěji přicházejí v úvahu při diferenciální diagnostice, uvádí Tab. 4. Průběh malárie může být mitigován chemoprofylaxí nebo užívanými léky, které také působí na malarická plazmodia: tetracykliny, makrolidy, chinolony a kotrimoxazol.

Atypický průběh může být důsledkem smíšené infekce dvěma druhy plazmodií nebo kombinace malárie s další infekcí. Příčiny pozdní diagnostiky importované malárie z hlediska lékaře a nemocného shrnuje Tab. 5.

Předpokladem úspěšné léčby zvláště tropické malárie je včasná a přesná diagnóza a včasné podání účinného antimalarika.

Nemocné s malarickou primoinfekcí hospitalizujeme. Ambulantně léčíme osoby pocházející z malarických oblastí, u nichž důvodně předpokládáme semiimunitu (pobyt mimo malarickou oblast netrvá déle než 3 roky). Ambulantně lze léčit také české občany s prokázanou terciánou, a to za předpokladu sledování jejich klinického stavu a parazitémie. Nemocné hospitalizujeme zpravidla na infekčním oddělení, které spolupracuje s parazitologickou laboratoří, má k dispozici potřebné léky a v případě maligního průběhu zajistí intenzívní péči o nemocného. Etiotropní léčba spočívá v aplikaci antimalarika.

Volba antimalarika záleží na druhu infikujícího plazmodia, na oblasti, kde došlo k nákaze (výskyt rezistence na antimalarika), a na přítomnosti klinických či parazitologických známek maligního průběhu. Zjišťujeme, jakou nemocný užíval chemoprofylaxi a zda již nebyl antimalarikem léčen. Pokud řádně užíval účinnou chemoprofylaxi, předpokládáme rezistenci a k léčbě zvolíme jiné antimalarikum. Ověříme si, zda některé antimalarikum není u nemocného kontraindikováno nebo zda nějaké nesnáší.

Dbáme na správné dávkování s přihlédnutím k tělesné hmotnosti. Doporučená dávka se vyjadřuje buď v podobě báze (např. u chlorochinu, meflochinu či primachinu), nebo v podobě soli (u chininu). Perorální antimalarika se nedostatečně vstřebávají při zvracení, průjmu a také za šoku. Zvrátí-li nemocný lék do půl hodiny po podání, dávku opakujeme. Zvrací-li během 30 až 60 minut po aplikaci, podáme znovu poloviční dávku antimalarika. Antimalarika nikdy nepodáváme na lačno.

Po aplikaci účinného antimalarika dochází během 48 až 72 hodin ke snížení horečky, zlepšení stavu a parazitémie poklesne nejméně o 75 %. Pokud nedošlo ke zlepšení, podali jsme nevhodné antimalarikum, nebo jsme užili správný lék nevhodnou aplikační cestou či v nedostatečné dávce nebo je původce onemocnění na užité antimalarikum rezistentní. Příčinou nedostatečné terapeutické odpovědi může také být přítomnost některé z komplikací, např. pneumo nie, infekce močových cest aj.

Přehled antimalarik dostupných v ČR podává Tab. 6 Antimalarika působí na různá stadia malarických parazitů. K odstranění horečnatých záchvatů se užívají schizontocidní antimalarika účinkující na krevní schizonty. Jsou to chlorochin, chinin, meflochin, atovaquon a artemisiny.

Pomalý schizontocidní účinek mají také sulfonamidy, sulfony, proguanil a některá antibiotika – především tetracykliny a linkosamidy. K prevenci recidiv terciány se užívá primachin, který působí na tkáňové schizonty. Bohužel ve většině malarických oblastí světa není účinná léčba obecně dostupná. V rozvojových zemích řada nemocných buď vůbec není léčena, nebo se léčí nedostatečně účinným lékem.

Pokud se užije účinný lék, podává se v nedostatečné dávce, po nedostatečnou dobu a někdy zbytečně, když se o malárii u nemocného nejedná. Tyto skutečnosti spolu se spontánní genetickou mutací přispívají k celosvětovému nárůstu rezistence plazmodií na antimalarika.

Rezistence znamená schopnost plazmodia přežít a množit se vzdor aplikaci a dostatečnému vstřebání antimalarika v dávce, která obvykle vede k eliminaci parazita. Rozeznáváme tři stupně rezistence uvedené v Tab. 7.

V šedesátých letech minulého století se objevila rezistence Pl. falciparum na chlorochin, který byl do té doby plně účinným, bezpečným a snadno dostupným lékem. Rezistence se rozšířila do většiny malarických oblastí. V současnosti lze chlorochin užít k léčbě tropiky pouze ve Střední Americe západně od Panamského průplavu a na Středním východě.

Později se objevily rezistence Pl. falciparum na kombinaci pyrimethaminu se sulfadoxinem (přípravek Fansidar), na meflochin a také snížená citlivost vůči chininu. Rezistence na meflochin se vyskytuje především v pohraničních oblastech Thajska, v Indonézii, na Filipínách, v některých státech Afriky a v Amazonii.

V těchto oblastech se vyskytují dokonce multirezistentní kmeny Pl. falciparum, které jsou odolné nejméně na 2 antimalarika s odlišnou chemickou strukturou. Přibývá zpráv o snížené citlivosti Pl. vivax na chlorochin a primachin, a to především na některých indonézských ostrovech, v některých oblastech Indie a Jižní Ameriky. Malarická plazmodia jsou dnes vesměs rezistentní na pyrimethamin i proguanil, a proto se tato antimalarika v monoterapii již neužívají.

U terciány a kvartány je lékem volby chlorochin. Dospělému podáme 1. den 4 tablety, za 6 hodin 2 tablety a v dalších 2 dnech vždy 2 tablety denně. Pro děti je prvá dávka 10 mg/kg hmotnosti a následují dávky 5 mg/kg hmotnosti. Pokud se nemocný brzy nevrací do malarické oblasti, protizáchvatovou léčbu terciány doplňujeme protirelapsovou kúrou primachinem v dávce 15 mg báze/den podávanou po dobu 14 dnů.

Před zahájením léčby primachinem vyšetříme aktivitu glukózo-6-fosfodehydrogenázy erytrocytu, neboť u osob s deficitem tohoto enzymu podání primachinu může vyvolat hemolýzu červených krvinek. Při nesnášenlivosti chlorochinu nebo u terciány se sníženou citlivostí na chlorochin lze k léčbě tropiky užít meflochin (postačí dávka 10 až 15 mg/kg hmotnosti a den) či Malarone. V obou případech protizáchvatovou léčbu nutno doplnit protirelapsovou kúrou primachinem.

U terciány získané v oblastech s výskytem snížené citlivosti Pl. vivax na primachin (jihovýchodní Asie a západní Pacifik jižně od rovníku) podáváme primachin v dávce 30 mg báze/den po dobu 14 dnů. Zvýšenou dávku podáváme také nemocným s tělesnou hmotností větší než 80 kg a nemocným s relapsem terciány, který vznikl po předchozí léčbě běžnou protirelapsovou dávkou primachinu.

Vzhledem k téměř celosvětovému výskytu rezistence Pl. falciparum na chlorochin je u tropické malárie lékem volby meflochin.

Dospělému podáme 3 tbl., za 6 hodin 2 tbl. a u nemocných s tělesnou hmotností přesahující 60 kg za 12 hodin po začátku léčby ještě 1 tbl. Dětem starším 3 měsíců a s tělesnou hmotností přesahující 5 kg podáváme 25 mg/kg hmotnosti v 1 až 2 dávkách. Kontraindikací meflochinu jsou přecitlivělost na meflochin nebo příbuzný chinin, epilepsie a psychické poruchy v osobní anamnéze, blokády vedení vzruchu v myokardu a 1. trimestr těhotenství.

K léčbě nekomplikované tropiky můžeme užít také perorální chinin v kombinaci s doxycyklinem nebo přípravek Malarone. Jde o kombinovaný lék, kde 1 tbl. obsahuje 250 mg atovaquonu a 100 mg proguanilu.

Dospělým podáme 4 tbl. denně v 1 až 2 dílčích dávkách s jídlem po 3 dny. Malarone užijeme u nemocných, u nichž je podání meflochinu kontraindikováno, nebo jde o tropiku rezistentní na meflochin. Malarone lze užít i k léčbě dětí s tělesnou hmotností větší než 5 kg v dávkách uvedených v příbalovém letáku. Kontraindikací jeho použití je těžší porucha ledvin.

Malarone nikdy nepodáváme spolu s tetracykliny, neboť tyto výrazně snižují hladinu atovaquonu. Rezistence na Malarone byla dosud zaznamenána jen ojediněle v západní Africe. Tropiku způsobenou Pl. falciparum se sníženou citlivostí na meflochin lze léčit kombinací meflochinu s doxycyklinem, chininu s doxycyklinem nebo přípravkem Malarone. Nemocné s maligní malárií léčíme na jednotce intenzívní péče. Lékem volby je chinin aplikovaný intravenózně.

Začínáme nárazovou dávkou: buď 20 mg soli na kg tělesné hmotnosti v infúzi 5% glukózy trvající 4 hodiny, nebo 7 mg soli na kg hmotnosti aplikujeme infúzní pumpou během 30 minut. Dále pokračujeme dávkou 10 mg na kg hmotnosti v 4hodinové infúzi aplikované po 8 hodinách. Maximální denní dávka je 1,8 g soli.

Od 3. dne léčby denní dávku o třetinu až polovinu snižujeme a co nejdříve přejdeme na perorální léčbu. Nárazovou dávku chininu neaplikujeme nemocným, kteří v posledních 24 hodinách již užili per os chinin nebo meflochin. Chinin vždy podáváme v kombinaci s doxycyklinem nebo klindamycinem.

U nemocných udržujeme tělesnou teplotu pod 38 oC a monitorujeme stav vědomí, diurézu, hodnoty pulsu i krevního tlaku. Sledujeme hodnoty krevního obrazu, hemokoagulace, ledvinné a jaterní funkce, parametry acidobazické i hydrominerální rovnováhy, glykémii a elektrokardiogram. Úspěšnost léčby kontrolujeme denním stanovením parazitémie až do vymizení asexuálních forem z periferní krve.

V prvých 24 hodinách léčby může parazitémie ještě stoupnout. Její vzestup po 36 až 48 hodinách od zahájení léčby však znamená selhání terapie. Parazitémii kontrolujeme také 7. a 28. den po ukončení léčby, abychom včas odhalili rekrudescenci v důsledku snížené citlivosti vyvolávajícího plazmodia na užité antimalarikum. Laboratorní známkou úspěšné léčby je také zvyšování hodnot trombocytů a pokles aktivity sérové laktátdehydrogenázy.

Rekonvalescence malárie trvá několik týdnů. Sledujeme mizení splenomegalie, ústup anémie a normalizaci funkce jater i ledvin. Onemocnění podléhá hlášení. U osob, které se nakazily během pracovního pobytu v zahraničí, může jít o chorobu z povolání. Pokud je nemocný dárcem krve, vyřazuje se z dárcovství. Nemocného upozorníme na skutečnost, že onemocnění nezanechává imunitu a že v případě dalšího výjezdu do malarické oblasti musí dodržovat doporučená profylaktická opatření.

 

Doc. MUDr. Jiří Vaništa, CSc.

FN Na Bulovce, Infekční klinika

IPVZ, Katedra infekčních nemocí, Praha

*

Literatura

JERRARD, J., BRODER, J., HANNA, J., et al. Malaria. J Emer Medicine, 2002, 23, p. 23-33.

KAIN, K., KEYSTONE, J. Malaria in travelers. Inf Dis Clin N Amer, 1998, 12, p. 267-284. KULDA, J., NOHÝNKOVÁ, E. Nové poznatky o biologii původců malárie. Prakt lék, 1995, 75, s. 510-512.

LÖSCHER, T., HOELSCHER, M., NOTHDURFT, H. Malaria – Therapie. Dtsch Med Wochenschr, 2003, 128, S. 1294-1296.

SUH, K., KAIN, K., KEYSTONE, J. Malaria. Canad Med Ass J, 2004, 170, p. 1693-1702. WHO. Severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med, Hyg. 2000, 94 (Suppl. 1), p. 1-31.

**

Ohodnoťte tento článek!