Maligní melanom

Maligní melanom patří k nejzhoubnějším nádorům kůže. Vzniká neoplastickou proliferací kožních melanocytů – pigmentotvorných buněk. Melanom tvoří 5-7 % všech zhoubných kožních nádorů. Incidence melanomu prudce stoupá. Počet onemocnění maligním melanomem se každých deset let zhruba zdvojnásobí. V současné době připadá v České republice na 100 000 obyvatel 14 nově hlášených melanomů.

Klíčová slova

kožní nádory • UV záření • typy melanomu • včasná diagnostika • sentinelová uzlina

Na rozdíl od maligních epiteliálních kožních nádorů, bazaliomu a spinaliomu, se melanom nevyznačuje lokálně destruktivním růstem, ale nebezpečím časného hematogenního nebo lymfogenního metastazování. Průměrný věk pacienta s melanomem při stanovení první diagnózy je 54 let a obě pohlaví jsou postižena přibližně stejně často. Podle různých literárních pramenů vzniká melanom ve 30-50 % případů na podkladě pigmentového névu, zbytek de novo (na zdravé kůži).

Prognóza onemocnění je závislá na tloušťce melanomu, jeho invazi do kůže, přítomnosti ulcerace primárního tumoru a lymfogenním šíření nádorových buněk do regionálních lymfatických uzlin. Prognóza melanomu je příznivá, pokud se melanom nachází v epidermis nebo horní vrstvě koria (low-risk melanoma). Pokud se melanom rozšiřuje vertikálním růstem do hlubších partií koria nebo již metastazuje, snižuje se rapidně prognóza desetiletého přežití. U maligního melanomu proto platí mnohem více než u jiných zhoubných nádorů, že včasná diagnóza a odstranění primárního nádoru je nezbytnou podmínkou pro úspěšný léčebný zásah.

Faktory podílející se na vzniku melanomu

A. Genetická dispozice – uplatňuje se několik dědičně podmíněných syndromů, jako je FAMMM (familial atypical multiple mole and melanoma) syndrom, syndrom dysplastických névů či xeroderma pigmentosum. Přibližně 5-10 % melanomů se vyskytuje v rodinách s genetickou zátěží pro toto onemocnění.(1)

B. Velké kongenitální névy (Obr. 1), mnohočetné pigmentové névy.

C. Imunosuprese vyvolaná léky nebo onemocněními (HIV).

D. UV záření – na vzniku melanomu se podílí zejména UVB záření. V současnosti se ukazuje, že i dlouhodobé působení UVA záření není pro vznik melanomu zcela bez rizika. UVA spektrum indukuje v kůži řadu patologických procesů, jako je imunosupresivní účinek nebo vznik volných kyslíkových radikálů. UVB záření se podílí na poškození struktury DNA. Pod jeho vlivem se vytvářejí především pyrimidinové dimery a pyrimidin-pyrimidonové fotoprodukty. Výsledkem změny struktury DNA může být blokace transkripce RNA, což vede k aktivaci tumorsupresorového genu p53, který vyvolá apoptózu ozářené buňky. Je-li gen p53 mutován, buňka nemůže podstoupit apoptózu a dojde k mutagenezi a kancerogenezi.

Největší riziko vzniku melanomu na kůži vzniká ve spojitosti s akutním, intermitentním spálením kůže, a to zejména v dětském věku. Chronická UV expozice se podílí zejména na vzniku jednoho typu melanomu, lentigo maligna melanomu. Další faktory podílející se na vzniku tohoto zhoubného nádoru jsou fototyp kůže (ohroženy jsou zejména fototypy I a II), dlouhodobé pobyty v blízkosti rovníku nebo časté dovolené tamtéž.(2) Melanom roste ve dvou fázích: horizontálně-radiální, kdy se atypické melanocyty šíří v epidermis, a vertikální, kdy melanomové buňky pronikají do koria a zde se množí. Do vertikální fáze přejde v průběhu času většina melanomů.

Čtyři základní typy maligního melanomu, které odpovídají i histologickému rozdělení melanomu:

1. Povrchově se šířící melanom (SSM). Reprezentuje až 70 % všech maligních melanomů. U mužů jej obvykle najdeme v horních partiích trupu a u žen na bércích nebo stehnech. Je charakterizován horizontálním růstem, jeho okraje jsou zpočátku relativně pravidelné, ale později získávají typické nepravidelné melanomové kontury (Obr. 2).

2. Nodulární melanom (NM). Tvoří až 20 % všech melanomů a řadí se tak na 2. místo v četnosti tohoto nádoru. Charakterizuje jej rychlý vertikální růst na podkladě melanocytárního névu nebo vzniká na klinicky intaktní kůži (Obr. 3).

3. Lentigo maligna melanom (LMM). Tvoří se na podkladě lentigo maligna, obvykle na obličeji u starších osob. Projev může dosahovat v průměru až 10 cm a k vertikálnímu růstu dochází až po mnoha letech.

4. Akrolentiginózní melanom (ALM). Klinicky se jedná o nodulární melanom nebo povrchově se šířící melanom v charakteristické lokalizaci bez přítomnosti vlasových folikulů, tedy na dlaních, ploskách nebo pod nehty. Prognosticky je tento typ nejrizikovější.

Prognóza onemocnění z hlediska primárního tumoru je závislá na 3 parametrech: tloušťce melanomu, invazi do kůže a přítomnosti ulcerace nádoru. Histologické měření maximální tloušťky nádoru podle Breslowa se udává v milimetrech. Míra invaze do jednotlivých vrstev kůže je rozdělena podle Clarka do tříd I-V a hraje roli pouze u velmi tenkých melanomů (Breslow 1,0 mm). Dalším významným prognostickým faktorem je přítomnost ulcerace primárního tumoru na základě histologického vyšetření.

Prognóza melanomu je příznivá, pokud se melanom nachází v epidermis nebo horní vrstvě koria (low-risk melanoma). Pokud se melanom rozšiřuje vertikálním růstem do hlubších partií koria nebo již metastazuje, snižuje se pro pacienty rapidně prognóza desetiletého přežití. Tak pacienti s tenkým melanomem (do 1 mm) přežívají 5 let v 90 % případů, zatímco pacienti s melanomem 4 mm a tlustším přežívají 5 let pouze ve 40 % případů.

Diagnostika

Anamnéza

Pro maligní zvrat mohou svědčit anamnestické údaje týkající se změn preexistující léze nebo nově vzniklého útvaru: plošný růst léze do šířky (> 5 mm), elevace útvaru nad úroveň kůže, změna barvy (nejčastěji ztmavnutí, zčervenání či nepravidelné rozmístění pigmentu) a nepravidelné okraje. Symptomy typu krvácení, svědění, vznik zánětlivého okraje či ulcerace jsou známkou již pokročilého stadia onemocnění.

Klinické vyšetření

Posouzení léze z hlediska ABCDE pravidel (Tab. 1).(3) Čím více kritérií je pozitivních, tím rizikovější je projev. Při pozitivitě > 2 písmen je vhodné konzultovat dermatologa.

Suspektní léze by měla být vyšetřena dermatoskopicky.(4) Ruční dermatoskop je osvětlená lupa, která umožňuje přímý kontakt optiky přístroje s lézí přes rozhraní imerzního oleje. Odstraní reflex rohové vrstvy, a tudíž umožní vyšetřit struktury v hlubších vrstvách. Zvětšení léze je zhruba 10násobné. Zlom v diagnostice pigmentových projevů přinesla digitální dermatoskopie. Jedná se o zpracování obrazu z dermatoskopického zařízení tvořeného výše popsanou optikou a videokamerou a umožňujícího expertní analýzu. Speciální software posuzuje znaménko nebo jinou pigmentovou změnu podle ABCD kritérií pod zvětšením až 50krát. Data zpracuje, zhodnotí a zároveň porovnává strukturu obrazu s fotografiemi, které má uloženy v paměti, a během několika sekund propočítá riziko.

Histologické vyšetření, doplněné o imunohistochemické barvení. Imunohistologie MM je cenným pomocníkem zejména při rozlišení dediferencovaných kožních nádorů, kterým chybí jejich typické morfologické znaky. Může zpřesnit určení tloušťky nádoru například při regresi nebo při hustém zánětlivém infiltrátu, kdy umožní přesnější identifikaci nádorových buněk. Velký význam má imunohistologie při průkazu mikrometastáz v lymfatických uzlinách nebo při diagnostice metastáz při neznámém primárním tumoru.

Nejvýznamnějším markerem je monoklonální protilátka HMB-45, která je relativně vysoce specifická a je pozitivní ve více než 90 % MM. Další protilátkou je S100 protein, který je citlivější, ale méně specifický než HMB-45. Obarvuje kromě melanocytů také Langerhansovy buňky, buňky potních žláz, nervy, svaly a Schwannovy buňky.

Přesto, že se diagnostické metody stále vylepšují, zobrazovací metody jsou schopné odhalit metastázy v lymfatickém systému a vnitřních orgánech až v pokročilém stadiu. Stále proto hledáme neinvazívní metodu, která by nás včas informovala o hematogenním rozsevu nádorových buněk a pomohla nám tak definovat pacienty, kteří mají vysoké riziko progrese onemocnění. Velké očekávání v tomto směru přineslo zavedení metod molekulární biologie do oblasti nádorových markerů maligního melanomu.

Nádorové buňky se v cirkulaci pacientů vyskytují ve velmi malém množství. K jejich detekci se používají metody molekulární biologie založené na reverzní transkripci (RT) s následnou polymerázovou řetězovou reakcí, vyznačující se vysokou citlivostí a specifitou. Pomocí této techniky jsou vyhledávány mRNA kódující protein specifický pro určitý typ nádorové buňky. Přesnější kvantifikaci mRNA genů umožňuje metoda RT-PCR v reálném čase, která umožňuje kvantifikovat množství melanomových buněk v oběhu, a tím sledovat progresi onemocnění nebo úspěšnost léčby. Toto vyšetření je zatím prováděno na experimentální úrovni pouze na vybraných pracovištích.

Vyšetření sentinelové uzliny

Jednou z nejčastěji zmiňovaných novějších chirurgických technik je operace sentinelové uzliny. Je alternativou ke standardní axilární nebo ingvinální exenteraci uzlin a předpokládá se, že může pacienta ochránit před invazívnějším chirurgickým postupem a s ním spojenými nežádoucími účinky. Operace sentinelové uzliny ale není vhodná pro každého, má svá omezení či nevýhody a musí ji provádět dermatochirurg, který má zkušenosti s touto technikou. Ve slovníku najdeme pojem „sentinel“ jako stráž nebo ochránce. Sentinelová uzlina je tedy první uzlina, která drénuje lokalitu s melanomem. Po předchozím značení sentinelové uzliny izotopem a patentní modří hledá dermatochirurg během operace úplně první lymfatickou uzlinu, která filtruje tkáňový mok z oblasti s nádorem.

Sentinelová uzlina je potom vyňata a vyšetřena histopatologicky.(5) Pokud se nádorové buňky dostanou z nádoru a vyplují z postižené oblasti lymfatickým systémem, je pravděpodobné, že právě sentinelová uzlina -a ne ostatní lymfatické uzliny – bude obsahovat nádorové buňky. Primární myšlenkou při zavedení operace sentinelové uzliny je, že namísto odstranění 10 a více uzlin a jejich vyšetřování na přítomnost nádorových buněk se odstraní jen ta uzlina, u které se dá očekávat, že v ní pravděpodobně patologické buňky budou. Pokud je tato uzlina bez histologického nálezu maligních buněk, je šance, že ostatní uzliny také nejsou postiženy.

Radikální lymfadenektomie lymfatických uzlin

Pokud se v sentinelové uzlině prokáže přítomnost mikroči makrometastáz, je pacient indikován k radikální lymfadenektomii této oblasti. Tento zákrok je indikován i v případě, pokud je klinicky či sonograficky patrná přítomnost jedné či více infiltrovaných lymfatických uzlin.

Na rozdíl od lymfadenektomie např. u karcinomu mamy, kde se jedná o lymfadenektomii diagnostickou, která určuje především další terapeutickou taktiku, je radikální odstranění spádových lymfatických uzlin u maligního melanomu výkonem kurativním. V souvislosti s tímto faktem existuje požadavek, aby byl chirurgický výkon co nejvíce radikální. Týká se podle lokalizace primárního nádoru především oblasti lymfatických skupin axily a třísla. S ohledem na anatomické uložení těchto skupin lymfatik především v blízkosti nervově-cévních svazků a s požadavkem rozsáhlého a radikálního výkonu je potřeba, aby byl výkon prováděn v celkové anestézii a aby jej prováděl chirurg, který má určité zkušenosti s operacemi v této oblasti.

V oblasti axily pronikáme řezem podél úponu m. pectoralis major a postupně postupujeme do axilárního prostoru, kde kompletně odstraňujeme axilární tukové těleso, lymfatické uzliny z prostoru zadní axily, uložené intrapektorálně, a uzliny podél cévního svazku. Osvědčuje se preparace pomocí harmonického skalpelu, která se jeví jako šetrná vůči okolním strukturám, především drobným nervovým větvím. Do rány vkládáme Redonův drén s aktivním odsáváním, který odstraňujeme podle množství odpadu většinou 3. pooperační den. Po odstranění drénu je možno pacienta propustit do domácího ošetření. Stehy většinou odstraňujeme 7.-9. pooperační den.

V oblasti třísla postupujeme obdobně. Řez je veden podélně od úrovně tříselného vazu směrem dolů k lymfatické skupině lymphonodi Clocgueti, uložené mediálně od cévního svazku. Opět radikálně odstraňujeme veškeré uzliny z této oblasti, které hmatem a zrakem identifikujeme. Operační prostor opět zajišťujeme Redonovým drénem. Následná pooperační péče je identická jako u exenterace axily.

V pooperační péči je pacient zajištěn běžnými analgetiky a nevyžaduje zvláštní opatření. Z možných operačních komplikací se můžeme setkat s krvácením při poranění cév . Dochází kněmu buď při vlastní operaci, a potom ho ošetříme ligaturou nebo cévním stehem, nebo v pooperačním období; takové krvácení se projeví rozsáhlejším hematomem a v krajním případě může vést až k nutnosti operační revize.

Další z možných brzkých pooperačních komplikací je výraznější lymforea, která se projeví větším odpadem do Redonova drénu a otokem axily či třísla v pooperačním období. Většinou se vyřeší jednorázovou punkcí a v brzké době ustává. Mezi pozdní pooperační komplikace patří lymfedém příslušné končetiny, se kterým se setkáváme méně často než u pacientů s jinou diagnózou, kde se na jeho vzniku podílí i pooperační ozařování. Řešení tohoto problému spočívá v manuálních lymfodrenážích, užívání elastických kompresivních pomůcek či preparátů zlepšujících odtok lymfy. Po zhojení je pacient nadále dispenzarizován ošetřujícím lékařem-dermatologem a je vhodné oblast předchozí lymfadenektomie pravidelně sledovat pomocí ultrasonografie.

Průběh onemocnění

Průběh onemocnění maligním melanomem se dá rozčlenit do 4 klinických stadií podle TNM klasifikace u maligního melanomu podle AJCC 2004 (Tab. 2).

Terapie

Léčbou první volby je včasná totální excize primárního tumoru s dostatečným ochranným lemem podle současných doporučení (ochranný lem 0,5-2 cm podle tloušťky nádoru). Pokud nádor nebyl excidován in toto nebo nebyl dodržen dostatečný bezpečnostní lem, provádí se v druhé etapě reexcize jizvy v takovém rozsahu, aby bylo dosaženo doporučeného bezpečnostního okraje. Reexcize by měla proběhnout do 4 týdnů od primární excize (Obr. 4).

Při pozitivitě sentinelové uzliny na přítomnost nádorových buněk nebo při klinicky pozitivních regionálních lymfatických uzlinách se provádí radikální lymfadenektomie příslušné oblasti.(6, 7) Suspektní maligní melanom by neměl být nikdy odstraňován laserem nebo kryoterapií, metodami, které neumožňují histologické vyšetření a nepodávají informaci o tom, zda byl projev odstraněn v celém rozsahu.

Při podezření na maligní melanom by se nikdy neměla provádět biopsie z léze (zvažuje se riziko rozšíření maligních buněk do krevního a lymfatického oběhu a okolních tkání). Výjimkou jsou velké pigmentové névy v nepřístupných lokalizacích, rozsáhlé lentigo maligna (melanom) nebo suspektní akrolentiginózní melanom. Pacienti v pokročilejších stadiích onemocnění (stadium IIB-IIIC) jsou léčeni adjuvantní imunoterapií interferonem alfa. Interferon alfa má široké imunomodulační a antiproliferativní účinky a prodlouží bezpříznakové období pacienta.(8)

Při jeho používání byla prokázána i inhibice angiogeneze, která může být kritickým krokem vzniku mikrometastatického onemocnění. Doporučené dávkování např. preparátu Roferon A je 9 MIU 5krát týdně s. c. po dobu jednoho měsíce a dále udržovací léčba 6 MIU 3krát týdně s. c. Ideální doba podávání je 18-24 měsíců a pacient si aplikuje podkožní injekce sám doma. Interferon alfa je v současnosti celosvětově považován za standard adjuvantní terapie maligního melanomu.(9) Pacienti se vzdálenými metastázami (stadium IV) jsou léčeni chemoterapií. Prognóza pacientů se vzdálenými metastázami je velice závažná (Obr. 5). Nejčastěji postiženými orgány jsou plíce, játra, CNS, kosti a další orgány. Léčebné postupy zahrnují: chemoterapii, imunoterapii, chemoimunoterapii a experimentální léčbu. Za zlatý standard chemoterapie u melanomu se považuje dakarbazin (DTIC).

Alternativou dakarbazinu je temozolomid, jehož výhodou je perorální podání a prostupnost hematoencefalickou bariérou. Proto je, na rozdíl od dakarbazinu, účinný i u metastáz v mozku. Prostupný hematoencefalickou bariérou je též fotemustin. Při léčebném imunoterapeutickém režimu se u pacientů ve stadiu IV nejčastěji využívá kombinace interferonu alfa a interleukinu 2. V chemoimunoterapii se uplatňuje kombinace chemoterapie s interferonem alfa či interleukinem 2. Mezi experimentální přístupy patří zejména využití vakcín. Novými přístupy v léčbě s metastazujícím melanomem jsou inhibitory tyrozinkinázy, monoklonální protilátky, inhibitory angiogeneze nebo jejich kombinace. Stále více se ukazuje, že největší efekt má ta terapie, která umožní zablokování několika signálně transdukčních drah najednou.

Dispenzarizace

Vzhledem k tomu, že se 80 % metastáz melanomu vytvoří během 3 let, 90 % do 5 let a 97 % do 10 let po chirurgickém odstranění primárního tumoru, je vhodné pacienta dispenzarizovat po dobu minimálně 10 let. Dispenzarizace probíhá ve specializovaných melanomových ambulancích při KOC (komplexní onkologické centrum). Pravidelně jsou zde prováděna klinická vyšetření kůže a lymfatických uzlin. Zobrazovací vyšetření (rtg plic, sonografie břicha a lymfatických uzlin, biochemické vyšetření krve nebo MR a CT) se provádí v různých intervalech podle stadia onemocnění.

Prevence

Včasná diagnostika je alfou omegou úspěšné léčby melanomu. Nejen dermatologové, ale i lékaři z jiných oborů, kteří mají častý kontakt se svými pacienty, by se měli podílet na lepší informovanosti o tomto nádoru. Pacienti by měli být poučeni o UV záření a o možné ochraně proti jeho škodlivému účinku, o samovyšetřování pigmentových útvarů a o nutnosti pravidelných kontrol dermatologem u predisponovaných jedinců.

1MUDr. Monika Arenbergerová, Ph. D.2MUDr. Tomáš Vedral1Univerzita Karlova v Praze, 3. LF UK a FNKV, Dermatovenerologická klinika2Univerzita Karlova v Praze, 3. LF UK a FNKV, Chirurgická klinikae-mail: ma@verum.cz

*

Literatura

1. GARBE, C., BÜTTNER, P., BERTZ, J., et al. Primary cutaneous melanoma. Identification of prognostic groups and estimation of individual prognosis for 5093 patients. Cancer, 1995, 75, p. 2484-2491.

2. WIECKER, TS., LUTHER, H., BUETTNER, P., et al. Moderate sun exposure and nevus counts in parents are associated with development of melanocytic nevi in childhood. Cancer, 2003, 97, p. 628-638.

3. STOLZ, W., RIEMANN, A., COGNETTA, AB., PILLET, L., et al. ABCD rule of dermatoscopy: a new practical method for early recognition of malignant melanoma. Eur J Dermatol, 1994, 4, p. 521-257.

4. KITTLER, H., PEHAMBERGER, H., WOLFF, K., BINDER, M. Follow-up of melanocytic skin lesions with digital epiluminescence microscopy: patterns of modifications observed in early melanoma, atypical nevi, and common nevi. J Am Acad Dermatol, 2000, 43, p. 467-476.

5. BREUNINGER, H., SCHLAGENHAUFF, B., STROEBEL, W., et al. Patterns of local horizontal spread of melanomas: consequences for surgery and histopathologic investigation. Am J Surg Pathol, 1999, 23, p. 1493-1498.

6. HAUSCHILD, A., EILING, S., LISCHNER, S., et al. Sicherheitsabstände bei der Exzision des primären malignen Melanoms. Diskussionsvorschläge aufgrund von Ergebnissen aus kontrollierten klinischen Studien. Hautarzt, 2001, 52, S. 1003-1010.

7. KAUFMANN, R., TILGEN, W., GARBE, C. Diagnostische und therapeutische Standards in der Dermatologischen Onkologie. Hautarzt, 1998, 49, S. 30-38.

8. BEITEKE, U., RUPPERT, P., GARBE, C., et al. Adjuvante Therapie des primären malignen Melanoms mit natürlichem humanem Interferon beta. Hautarzt, 1993, 44, S. 365-371.

9. CASCINELLI, N., BELLI, F., MACKIE, RM., et al. Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a randomised trial. Lancet, 2001, 358, p. 866-869.

Práce byla podpořena grantem IGA 1A/8243-3.

**

Ohodnoťte tento článek!