Maligní melanom a novinky v léčbě

SOUHRN

Maligní melanom patří k vysoce agresivním nádorům. Přežití a stabilizaci mortality i přes rostoucí incidenci se daří od 80. let 20. století příznivě ovlivnit jen díky aktivní sekundární prevenci a z ní plynoucí časné diagnostice onemocnění. U pacientů s metastatickým inoperabilním onemocněním nedokázala klasická cytostatická léčba prodloužit medián přežití o více než 6–9 měsíců. Aktuálně se nám otevírají nové možnosti léčby s významným prodloužením doby do progrese onemocnění a celkového přežití těchto pacientů. Tyto nové možnosti jsou reprezentovány především cílenými léky blokujícími b-raf a mek dráhu a protilátkami ovlivňujícími tzv. „check pointy“ imunitního systému.

KLÍČOVÁ SLOVA

maligní melanom • typy melanomu • diagnostika • cílená léčba • imunoterapie • klinické studie

SUMMARY

Kislanova, A., Kohoutek, M., Melichar, B. Malignant melanoma and new therapeutic options Malignant melanoma is a highly aggressive tumour. Improving survival and stabilising mortality, even in spite of rising incidence, has been possible since the 1980’s thanks to active secondary prevention and the resulting early diagnosis of the disease. In patients with metastatic inoperable disease, classical cytostatic treatment could not prolong their survival by more than 6-9 months. There are new therapeutic options currently becoming available, which can help postpone the progression of the disease and prolong patient survival. These new options include targeted treatment blocking b-raf and mek pathway and antibodies affecting so-called checkpoints in the immune system.

KEY WORDS

malignant melanoma • diagnostics • targeted treatment • immunotherapy • clinical studies

Maligní melanom je nádor, který vzniká neoplastickou proliferací kožních melanocytů – buněk tvořících pigment. Patří mezi nejzhoubnější druhy solidních nádorů. I přesto, že tvoří jenom 4 % kožních nádorů, způsobuje až 79 % úmrtí na nádory kůže.(1) Na rozdíl od ostatních epiteliálních kožních nádorů, jako jsou bazaliom nebo spinaliom, se melanom nevyznačuje lokálním destruktivním růstem, ale časným hematogenním či lymfogenním metastazováním.

INCIDENCE

Incidence maligního melanomu má trvale vzestupný charakter. Za posledních 30 let stoupla v České republice 4,5násobně. V roce 2014 bylo hlášeno celkem 2409 (1187 mužů, 1222 žen) nových případů zhoubného melanomu. Nejvíce případů melanomu je diagnostikováno u mužů i žen ve věkové skupině 55–69 let. Incidence za rok 2014 je v přepočtu na 100 000 obyvatel 23,7 případu mužů a 22,2 případu žen. V daného věku a pohlaví je vidět rostoucí trend napříč všemi věkovými skupinami, od věkové skupiny 55–59 let dochází k nárůstu případů u mužů oproti ženám, ve věkové skupině 85 a více let je výskyt na 100 000 osob u mužů oproti ženám čtyřnásobný(2) (Obr. 1).

RIZIKOVÉ FAKTORY

Předpokládá se, že na vzniku melanomu se jako hlavní rizikový faktor podílí sluneční záření. UV záření indukuje v kůži řadu patologických procesů, včetně imunosupresivního účinku, vzniku volných kyslíkových radikálů a poškození DNA melanocytů. Největší riziko vzniku kožního melanomu je spojeno s akutním, intermitentním „spálením“ kůže zejména v dětském věku. Vliv slunění v soláriích je sporný, za rizikové je považováno užití solárií v mladším věku. Dalším rizikovým typem chování jsou dlouhodobé pobyty v blízkosti rovníku nebo časté dovolené v této lokalitě. Chronická UV expozice se podílí na vzniku pouze jednoho typu kožního melanomu, lentigo maligna melanom.
Další faktory podílející se na vzniku tohoto zhoubného nádoru jsou genetické povahy, především fototyp kůže. (Ohrožen je zejména fototyp I a II – tzn. světlá kůže, světlé vlasy, modré oči.) Proto mezi státy s nejvyšší incidencí patří Austrálie a Nový Zéland.(1, 3) Přibližně u 10 % nemocných se vyskytuje maligní melanom také u rodinných příslušníků.(1) Na tomto procesu se uplatňuje několik dědičně podmíněných syndromů, jako jsou FAMMM (familial atypical multiple mole and melanoma), syndrom dysplastických névů či xeroderma pigmentosum. Vyšší riziko vzniku maligního melanomu mají také osoby, které jsou nositeli zárodečných mutací BRCA2, CDKN2A a p16. Přítomnost melanomu v osobní anamnéze je indikací k důsledné dispenzarizaci dalších pigmentových lézí.(1, 3) Počet a velikost névů jsou významným faktorem pro vznik maligního melanomu. Podle studií přítomnost pěti névů s průměrem větším než 6 mm zvyšuje riziko trojnásobně. Riziko vzrůstá s rostoucím počtem atypických, dysplastických či obrovských kongenitálních névů (nad 20 cm).
Riziko vzniku maligního melanomu roste i u pacientů imunokompromitovaných léky nebo jiným imunosuprimujícím onemocněním, např. HIV či stavy po transplantacích.(1)

KLINICKÉ PŘÍZNAKY

Příznaky časného stadia maligního melanomu jsou chudé, nejčastěji névus mění své zbarvení, okraje, šupí se, mění svou velikost, roste, vyklenuje se nad povrch či může docházet k jeho svědění nebo ke krvácení. Přítomnost zvětšených lymfatických spádových uzlin či kožních lentikul je již známkou pokročilosti maligního melanomu.(3) DIAGNOSTIKA

Mezi základní metody v diagnostice maligního melanomu patří klinické (dermatologické) vyšetření. Při vyslovení podezření se pro diagnostiku udávají čtyři kritéria, tzv. diagnostika ABCD. A jako „asymetrie“ – nepravidelné okraje, B jako „borderline“ – nepravidelné, cípaté okraje s výběžky a zářezy, C jako „colour“ – skvrnité zbarvení a D jako „diametr“ – průměr ložiska nad 5 mm a jeho trvale zvětšování. Charakteristické jsou také vyhlazený reliéf, vertikální růst a tvorba šupin. Vždy je nutno užít klasickou či počítačovou dermatoskopii (světelnou mikroskopii). Mezi základní vyšetření dále patří klinické vyšetření spádových lymfatických uzlin, biopsie sentinelové uzliny a následně excize ložiska. Další stagingové vyšetřovací metody, jako jsou ultrasonografie břicha či rentgenové vyšetření plic, nejsou nutné, provádí se až na základě stadia onemocnění, které také určuje další postup.(3) Staging maligního melanomu je založen stejně jako u jiných nádorů na klasifikaci TNM. Kategorie T se určuje až podle histopatologických kritérii. Hodnocení uzlinového postižení – (N klasifikace) závisí na velikosti a počtu spádových lymfatických uzlin. Pro M klasifikaci (hodnocení vzdálených metastáz) jsou důležité lokalizace, počet postižených orgánů a sérová aktivita enzymu laktátdehydrogenázy.(4)

HISTOPATOLOGICKÝ OBRAZ

Určení histopatologické diagnostiky melanomu patří mezi základní předpoklad optimální léčby. Vyžaduje úzkou spolupráci zkušeného erudovaného dermatologa a patologa. Histopatologická diagnostika melanomu se zakládá na hodnocení přítomnosti buněčné a jaderné pleomorfie, přítomnosti epiteloidních anebo vřetenovitých melanocytů, na šíření nádorových buněk suprabazálně, počtu mitóz, asymetrii lézí, nepravidelnosti uložení pigmentu, ve změnách ve struktuře vaziva, přítomnost nebo nepřítomnost regresivních změn a přítomnost zbylých névových struktur.(1, 3) Podle charakteru růstu, anatomické lokalizace postižení a míry poškození sluncem rozlišujeme čtyři základní histologické typy kožního melanomu.

POVRCHOVĚ SE ŠÍŘÍCÍ MELANOM (SUPERFICIAL SPREADING MELANOMA, SSM)

Povrchově se šířící melanom (SSM) představuje přibližně 70 % kožních melanomů a je nejčastější variantou melanomu.(6) Postihuje obě pohlaví stejně. U mužů se nejčastěji vyskytuje na kraniální polovině zad a trupu, zatímco u žen na dolních končetinách na bércích a stehnech. Je charakterizován horizontálním růstem, jeho okraje jsou zpočátku relativně pravidelné, ale později získávají typické nepravidelné melanomové kontury. přítomnosti či nepřítomnosti zánětlivé infiltrace a invaze nádoru. V případech, kdy při základním barvení hematoxylinem – eozinem není možné stanovit diagnózu (např. amelanotický, dezmoplastický či malobuněčný melanom), je indikováno imunohistochemické vyšetření. Nejčastějšími imunohistochemickými markery jsou protein S100, HMB-45, MelanA/Mart-1 a Ki-67.(1) Každý histopatologický závěr by měl obsahovat histopatologický subtyp, tloušťku nádoru v milimetrech, která se označuje jako Breslow – nejdůležitější prognostický znak (Tab. 1), hloubku invaze podle Clarka (Tab. 2), přítomnost či nepřítomnost ulcerace, horizontální či vertikální fáze růstu, intenzitu lymfocytární infiltrace, mitotický index, tzn. počet mitóz na mm2, přítomnost lymfatického a hematogenního šíření, Bývá buď plochý, nebo mírně vyvýšený (Obr. 2). Pro SSM je typický vznik ložiskové spontánní regrese v kterémkoliv místě nádoru. Jeho velikost často přesahuje 10 mm.(6)

NODULÁRNÍ MELANOM (NODULAR MELANOMA, NM)

Nodulární melanom (NM) představuje asi 15–30 % všech melanomů, je typický svým rychlým vertikálním růstem na podkladě melanocytárního névu nebo vzniká na klinicky intaktní kůži (Obr. 3). Nejčastější lokalizací jsou trup, hlava a krk, ale bývá i na končetinách.(6) Většinou se projevuje jako hnědo-černá papula nebo až nodulární útvar, často bez typické skvrnité pigmentace, snadno ulceruje a krvácí. Asi v 5 % případů je primárně zcela amelanocytární, tedy bez pigmentu. Velikost nodulárních melanomů se pohybuje v průměru 10–20 mm.(5, 6)

LENTIGO MALIGNA MELANOM (LMM)

Lentigo maligna melanom (LMM) vzniká na podkladě prekancerózy lentigo maligna, která může růst až 10–15 let, poté dojde k dermální invazi a vzniku lentigo maligna melanomu. Vzniká při chronické expozici slunci obvykle na obličeji, hlavě a krku u starších osob okolo 65 let věku. U mladých lidí se prakticky nevyskytuje. Projev může dosahovat různého průměru, až 10 cm, a k vertikálnímu růstu dochází až po mnoha letech.(6)

AKROLENTIGINÓZNÍ MELANOM (ALM)

Klinicky se jedná o nodulární melanom nebo povrchově se šířící melanom v charakteristické lokalizaci bez přítomnosti vlasových folikulů, tedy na dlaních, ploskách nebo pod nehtovou ploténkou – (subungvální melanom). Akrolentiginózní melanom (AML) představuje asi 2–10 % všech melanomů u bělochů a asi 65–75 % u černé rasy. U Asiatů se vyskytuje ve 30–45 %.(6) Prognosticky je tento typ melanomu nejrizikovější. Subungvální melanom se manifestuje difúzní změnou barvy nebo jako pigmentový pás pod nehtovou ploténkou (Obr. 4). Šíření pigmentu k proximálnímu nebo laterálnímu nehtovému valu se označuje jako Hutchinsonův znak. Akrolentiginózní melanom není vázán na expozici slunci podobně jako melanomy sliznic.(5)

VZÁCNÉ TYPY KOŽNÍCH MELANOMŮ

Desmoplastický melanom – vzácný typ nádoru, vyskytuje se asi jenom v 1 % všech případů maligního melanomu. Postihuje především slunci vystavenou kůži hlavy a krku. Klinicky spíše připomíná nemelanocytární nádory kůže a vzhledem k obtížnému rozlišení může dojít k prodlení v diagnostice. Vytváří tuhé podkožní uzly bez výraznějších změn povrchové epidermis.(6) Desmoplastický melanom se často šíří perineurálně a lokálně recidivuje. Pro terapii se proto doporučuje radikální excize s adjuvantní radioterapií.
Amelanotický melanom – typ maligního melanomu, který není pigmentován. Klinická diagnostika vyžaduje velkou zkušenost. Tvarem při připomíná nodulární melanom.
Melanom z měkkých tkání – nazýván také sarkom ze světlých buněk. Je popisován u mladších jedinců na končetinách, kde vytváří hluboko uložené, pomalu rostoucí nádorové masy šířící se podél šlach a aponeuróz. Často je bolestivý.(6) Je popisována řada dalších vzácných typů melanomů jako melanom z balónových buněk, myxoidní melanom, animální melanom, primárně dermální melanom, polypoidní melanom, maligní modrý névus a nevoidní melanom, jejichž diagnostika je obtížnější a léčbou zůstává radikální excize.(6)

MELANOM VYSKYTUJÍCÍ SE MIMO KŮŽI

Slizniční melanom: je vzácnou formou melanomu, představující jen asi 1 % případů všech melanomů. Melanocyty jsou také přítomny ve sliznicích těla, v dutině ústní, nosních dutinách, v pochvě, urogenitální oblasti i konečníku. Přibližně 50 % slizničních melanomů se vyskytuje právě v oblasti hlavy a krku (Obr. 5), 25 % v anorektální oblasti a 20 % v urogenitálních orgánech. Zbylých 5 % vzniká v jícnu, žlučníku, střevě či spojivce.(7) Na rozdíl od většiny případů melanomů nesouvisí vznik slizničního melanomu s expozicí UV záření. Nejsou známy rizikové faktory, v době diagnózy většina případů slizničních melanomů je v pokročilejším stadiu. Oční melanom – představuje přibližně 3–5 % všech případů melanomu. Etiologie vzniku není jasná, některé studie naznačují, že světlý typ pleti (fototyp I a II) a vystavení UV záření mohou být rizikovým faktorem pro jeho vznik. Výskyt je o něco málo častější u mužů než u žen a celkové riziko se zvyšuje s věkem.(8) V oblasti oka se vyskytují dva naprosto odlišné typy maligního melanomu, uveální melanom, který vzniká z neuroektodermálních melanocytů duhovky, řasnatého tělíska nebo choroidey

(choroideální melanom), a melanom spojivek, který je extrémně vzácný (Obr. 6). Základem léčby obou těchto nádorů je chirurgická léčba, případně stereotaktická radioterapie nebo brachyterapie. Oční melanomy obvykle postrádají mutace BRAF a KIT běžně přítomné u kožního melanomu, proto i možnosti léčby toho typu metastatického nádoru moderní cílenou léčbou nejsou možné.

LÉČEBNÉ POSTUPY

Neoadjuvantní chemoterapie či imunoterapie u melanomu není indikována.

CHIRURGICKÁ LÉČBA

Chirurgická léčba u maligního melanomu je základní léčebnou metodou. Odstranění suspektního ložiska se upřednostňuje před pouhou biopsií. Provádí se excize se širokým lemem. Při nejednoznačném dermatoskopickém nálezu je vhodnější provést excizi s bezpečnostním lemem menšího rozsahu a až při histologicky potvrzené diagnóze melanomu se provede reexcize s větším bezpečnostním lemem. Vzdálenost lemu se určuje podle tloušťky nádoru, tedy podle Breslowovy klasifikace. U malých melanomů do 1 mm postačuje 1cm bezpečnostní lem, naopak u melanomu Breslow 4 mm je nutné provést alespoň 2cm bezpečnostní lem do zdravé tkáně, někdy i s nutností následné plastické lalokové operace.(3, 9) Vzhledem k lymfogennímu typu metastazování se u všech nádorů s předpokládanou tloušťkou 1 mm provádí značení sentinelové uzliny metylenovou modří a biopsie sentinelové uzliny k vyloučení mikrometastáz.
Chirurgická léčba se uplatňuje i u léčby metastáz. Pokud je nález operabilní, zůstává chirurgická excize nebo exstirpace ložiska základní léčebnou modalitou, která prodlužuje přežití pacientů.

ADJUVANTNÍ LÉČBA

Adjuvantní léčba je určená pro pacienty s nepříznivými prognostickými faktory, mezi které patří Breslow více než 4 mm, přítomnost ulcerace a potvrzené mikro- či makrometastázy v regionálních lymfatických uzlinách. U těchto pacientů je vysoké riziko lokálního relapsu i metastazování a cílem adjuvantní léčby je oddálení této recidivy. Základní léčebnou modalitou pro adjuvantní léčbu je imunoterapie interferonem alfa (IFN-alfa), jehož efekt se začal využívat ve studiích v 90. letech 20. století. V této době proběhly základní studie pro tuto terapii (subanalýza studie EORTC 18952).(10, 11) Interferon působí na základě stimulace fagocytózy makrofágů aktivující NK buňky, zvyšující expresi HLA antigenů i expresi nádorových antigenů, má přímý cytotoxický účinek a inhibuje růst nádorových buněk. Současně inhibuje angiogenezi. Ve vysokodávkovaném schématu, tzn. více než 10 MIU na jednu aplikaci, byl prokázán efekt interferonu alfa k oddálení lokální recidivy. Vzhledem k vysoké toxicitě (myelosuprese až v 60 %, hepatotoxicita ve 30 %, pyrexie, slabost, nauzea) je v Evropě standardem volby IFN-alfa ve středně vysokých dávkách. Jeho efekt byl ve studii potvrzen především u ulcerovaných nádorů. Interferon je indikován pro stadia IIB-III ve schématu podání – subkutánní aplikace interferonu alfa 9MIU 5krát týdně po dobu čtyř měsíců, následně po dobu 48 měsíců 3krát týdně 3MIU. Pro stadia III a vysoce rizikovou skupinu je možné použít i interferon alfa-2b ve schématu 20MIU/m2 parenterálně 5krát týdně po dobu čtyř týdnů a jako udržovací fáze podání interferon alfa-2b 10 MIU/m2 podkožně 3krát týdně po dobu 11 měsíců. Mezi akutní toxické projevy léčby patří flu-like syndrom s febriliemi kolem 40 °C, chřipkové příznaky s bolestmi hlavy, kloubů a svalů, dále rush-like syndrom, lokální reakce v místě vpichu, myelosuprese a elevace jaterních transamináz. Mezi chronickými projevy toxicity byly zaznamenány deprese, anorexie, porucha kognitivních funkcí a u části pacientů autoimunitní onemocnění (tyreoiditida, kolitida).(1)

LÉČBA POKROČILÉHO INOPERABILNÍHO ONEMOCNĚNÍ

Prognóza lokálně pokročilého a metastatického inoperabilního maligního melanomu je velmi závažná a ovlivnit prognózu a průběh onemocnění je obtížné. V prvním desetiletí 21. století ale léčba metastatického melanomu zaznamenala výrazný pokrok a možnosti ovlivnění choroby pomocí nových léků se zlepšily. Od roku 1975 se jako jediný cytotoxický lék pro metastatický melanom používal dakarbazin (DTIC) a spolu s interferonem alfa byly donedávna jedinou možností léčby metastatického inoperabilního melanomu. Četnost léčebných odpovědí na DTIC se pohybuje mezi 15–20 % a medián jejich trvání nepřesahuje šest měsíců.
Mezi další cytotoxické léky užívané v paliativní léčbě patří cisplatina, karmustin, fotemustin, lomustin, bleomycin, vinblastin, karboplatina, temozolomid a jejich kombinace.(3) Účinnost této léčby je srovnatelná s monoterapií dakarbazinem. Rozvoj molekulárních metod umožnil detekci některých patofyziologických pochodů vedoucích k neoplastickému procesu a následně vývoji cílené léčby, včetně moderní imunoterapie. Dakarbazin byl referenčním ukazatelem pro hodnocení účinnosti nových léčiv v klinických studiích a jeho použití je nyní obsoletní. CÍLENÁ LÉČBA BRAF A MEK INHIBITORY

Objevení mutace BRAF V600 v r. 2002 bylo průlomem v pochopení etiologie maligního melanomu. V případě kožního melanomu je BRAF mutace prokazována u 40–60 % všech případů. V patogenezi vzniku maligního kožního melanomu se uplatňují mutace na různých úrovních RAS/RAF/MEK/ERK signální dráhy. BRAF protein je jedním z jejích hlavních aktivátorů a významně zvyšuje aktivitu BRAF kinázy, což způsobuje trvalou aktivaci MAPK signální dráhy s následnou zvýšenou rychlostí proliferace a dlouhodobým přežíváním nádorových buněk. Inhibice BRAF mutace dokáže zbrzdit nebo i zcela zastavit růst nádorových buněk (Obr. 7).(12) V klinických studiích potvrdily BRAF inhibitory (vemurafenib a dabrafenib) svou účinnost u pacientů s přítomností mutace v BRAF V600. Oproti chemoterapii tyto léky významně prodloužily dobu do progrese onemocnění a celkové přežití u pacientů s metastatickým inoperabilním maligním melanomem.(13) U většiny pacientů léčených těmito preparáty dochází k rozvoji sekundární rezistence na léčbu provázené následnou progresí onemocnění. K překonání této rezistence a prodloužení trvání léčby se v klinických studiích potvrdil efekt kombinace s MEK inhibitory (cobemetinib, nebo trametinib).

VEMURAFENIB

U pacientů s BRAF mutací byl vemurafenib (Zelboraf) prvním lékem, který významně prodloužil přežití pacientů s metastatickým maligním melanomem. Jde o selektivní BRAF inhibitor, který první nabízí pacientům prodloužení přežití 6–9 měsíců. Podle registrační studie BRIM-3 jsou popisovány kompletní a částečné odpovědi, které do té doby nebyly pozorovány. Podle klinické studie publikované v roce 2011 byla porovnávána účinnost vemurafenibu v dávce 960 mg 2krát denně per os s dakarbazinem podávaným v dávce 1000 mg/m2 každé tři týdny.(14) Výsledky studie BRIM 3 ukázaly, že vemurafenib snížil riziko úmrtí ve srovnání s dakarbazinem o 63 % a dosáhl přežití 6,0 měsíců

u 84 % pacientů, což je o 20 % více než při léčbě dakarbazinem. Terapeutický účinek vemurafenibu se projevoval velmi brzy, již v prvním měsíci léčby, a to i u pacientů s velmi pokročilým onemocněním. Medián přežití bez relapsu byl 5,3 měsíce u nemocných léčených vemurafenibem a 1,6 měsíce s dakarbazinem. K progresi onemocnění v prvních dvou měsících léčby došlo u 10 % pacientů léčených vemurafenibem a u 60 % s dakarbazinem. Kompletní odpovědi nebyly příliš časté, pouze 0,9 %, ale částečné odpovědi dosáhly 47,5 % oproti pouhým 5 % v rameni s dakarbazinem. Dočasná stabilizace onemocnění byla pozorována u dalších 30–40 % léčených pacientů.(14) Podle aktuálně platných podmínek úhrady plátce je u nás vemurafenib hrazen v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s prokázanou mutací V600 genu BRAF (potvrzenou validním testem), kteří nebyli v minulosti léčeni systémovou terapií pro inoperabilní pokročilé či metastatické onemocnění pacientů s výkonnostním stavem 0–1 podle

ECOG, nevykazujících přítomnost symptomatických mozkových metastáz, bez primárního okulárního melanomu nebo primárního melanomu CNS, a u pacientů, u kterých předpokládaná délka života je delší než čtyři měsíce. Terapie je hrazena do progrese onemocnění.(15) Mezi základní nežádoucí účinky léčby patří hypersenzitivní reakce až anafylaxe a toxické epidermální nekrolýzy, radiační fotosenzitivní dermatitidy, vznik keratoakantomů, spinocelulárních karcinomů a poruchy funkce jater a ledvin. Důležitým nežádoucím účinkem léčby vemurafenibem je prodloužení QTc intervalu a tím zvýšení rizika ventrikulárních arytmií, nejčastěji u pacientů s poruchou elektrolytové rovnováhy. Pokud dojde k prodloužení QTc intervalu nad 500 ms, je nutné léčbu vemurafenibem přerušit a upravit elektrolytovou rovnováhu včetně hladiny hořčíku, a pokud se interval QTc zkrátí pod 500 ms, lze v léčbě pokračovat. Mezi další toxické projevy léčby vemurafenibem patří oftalmologické komplikace, jako jsou uveitidy, iritidy a uzávěr retinální žíly.(15, 16) I přesto je, zejména ve srovnání s dosud podávaným dakarbazinem, toxicita léčby tolerovatelná a dobře zvladatelná. Po přerušení léčby dochází k rychlé úpravě stavu, eventuálně při závažnější reakci lze snížit dávku o 25 %, tj. na 720 mg 2krát denně.(15) Základním problémem této léčby se ukazuje vznik rezistence k léčbě, která se objevuje již po 7–12 měsících trvání léčby. Přesné důvody jejího vzniku nejsou zatím známé. Jednou z možností překonání vzniklé rezistence je kombinace s MEK inhibitorem. V případě vemurafenibu je do kombinační léčby indikován cobimetinib (registrován podle klinické studie CoBRIM) (Obr. 8).(17) Společně zlepšují dobu do progrese onemocnění u pacientů ve stadiu III a IV s BRAF mutací.
Doporučená dávka cobimetinibu je 60 mg per os, tzn. tři tablety po 20 mg jednou denně, užívá se po dobu 21 dní s následnou sedmidenní pauzou, cyklus se opakuje každých 28 dní. Léčba je hrazená do progrese onemocnění či nepřijatelné toxicity.(15, 17)

DABRAFENIB

Mezi další účinné selektivní BRAF inhibitory řadíme dabrafenib (Tafinlar), který podobně jako vemurafenib prokázal v registrované klinické studii BREAK 3 efekt v léčbě metastatického či neresekovatelného maligního melanomu.(18) Dabrafenib je reverzibilní ATP (adenozin-trifosfát) kompetitivní inhibitor-kinázu BRAF V600E. Ve studii se porovnávala účinnost dabrafenibu v dávce 150 mg p. o. 2krát denně oproti dakarbazinu v dávce 1000 mg/m2, jednou za tři týdny. U nemocných léčených dabrafenibem dosahoval medián PFS 5,1 měsíce, zatímco u nemocných léčených dakarbazinem dosáhla doba do progrese pouze 2,7 měsíce. Kompletní remise byly popsány u 3 % pacientů a částečné odpovědi až u 47 % nemocných užívajících dabrafenib. Ve skupině nemocných s dakarbazinem dosáhlo částečné odpovědi pouze 5 % pacientů. Výsledky této studie tak prokázaly statisticky významné zlepšení přežití bez progrese onemocnění (PFS – progresion free survival), ale prodloužení celkového přežití (OS – overal survival) nedosáhlo statistické významnosti.(18) Mezi častější a specifickou toxicitu pro dabrafenib patří pyrexie, jejíž etiologie nebyla zatím dostatečně objasněna. V klinické (Mekinist), který pacient užívá kontinuálně 1 tabletu denně, tj. 2 mg do progrese onemocnění či netolerovatelné toxicity. Kombinovaná terapie prokázala efekt v klinické studii Combi-d, která porovnávala kombinovanou léčbu dabrafenibem a trametinibem s monoterapií dabrafenibem. Doba do progrese onemocnění u kombinované léčby dosáhlo 11 měsíců oproti 8,8 měsíce u samotného dabrafenibu. Medián celkového přežití pro kombinační léčbu byl 25,1 měsíců ve srovnání s 18,1 měsíce pro monoterapii dabrafenibem. Toxicita léčby byla v obou ramenech vyrovnána (Obr. 9).(20)

LÉČBA TYROZINKINÁZOVÝM INHIBITOREM U MUTACE C-KIT

Mezi další mutace přítomné u metastazujícího maligního melanomu patří mutace v onkogenu c-KIT, která se vyskytuje asi ve 2–4 %, a to nejčastěji u slizničních a akrálních melanomů.(17) Pacienti s daným typem nádoru a mutací c-KIT jsou léčeni perorálním tyrozinkinázovým inhibitorem membránového receptoru CD117, imatinibem. Aktivita imatinibu je prozkoumaná zatím v klinických studiích fáze II, kde dokumentoval léčebnou odpověď u 23 % nemocných s c-kit mutací a medián celkové doby přežití byl 15 měsíců. V současné době probíhají studie fáze III.(21)

Shrnutí k cílené léčbě zaměřené na BRAF

Přítomnost mutace V600E je prediktivním faktorem pro účinnost léčby BRAF inhibitory. U nemocných s nemutovaným BRAF je tato léčba neúčinná. Účinnost byla ověřena na podkladě klinických studií fáze III. Léčba BRAF inhibitory je léčba s rychlým nástupem účinku, kombinace s MEK inhibitory zabraňuje vzniku rezistence a je účinnější (prodloužení PFS i OS) než monoterapie BRAF inhibitorem. Nebyly provedeny klinické studie, jež by tyto cílené léky porovnávaly navzájem. Dabrafenib a vemurafenib mají obdobnou klinickou účinnost, rozdílnost je v profilu nežádoucích účinků. U dabrafenibu s trametinibem je nejčastěji přítomnost pyrexií, u vemurafenibu s cobimetinibem hypersenzitivní a dermatologické toxicity.

IMUNOTERAPIE

Již v dávnějších dobách byla v patologických preparátech maligního melanomu prokázána infiltrace T-buňkami. Na povrchu T-lymfocytů se nachází řada receptorů, které regulují jejich aktivitu. Lymfocytární infiltráty pronikají mezi nádorové buňky studii byla popsána u 16 % nemocných. Jenom u 1 % pacientů si vyžaduje ukončení léčby, a to tehdy, je-li spojena s těžkou dehydratací a hypotenzí. U 30–40 % nemocných se taky vyskytuje kožní toxicita s exantémem a hyperkeratózami, spinocelulárními karcinomy, vzácněji palmoplantární erytrodysestézie a fotosenzitivita. Stejně jako u vemurafenibu je nezbytně nutné provádění EKG ke sledování QTc intervalu, které může být užíváním dabrafenibu prodlouženo. Oftalmologická, renální a hepatální toxicita byla pozorována v malém procentu nemocných.(15, 19) K překonání rezistence u dabrafenibu je v léčbě do kombinace indikován MEK inhibitor trametinib a tím vzniká řada autoimunitních reakcí, které u metastatického onemocnění příznivě ovlivňovalo průběh onemocnění. Proto se již od začátku léčby věnovala pozornost imunoterapii (BCG vakcína, cytokiny interleukin 2 a interferon alfa). V roce 2009 došlo k průlomu při klinickém využití blokády tzv. imunitních kontrolních bodů, hlavně receptorů na povrchu T-lymfocytů CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) a PD-1 (Programmed death 1). Blokáda receptoru CTLA-4 vede ke zvýšení a prodloužení aktivace cytotoxických T-lymfocytů a tím i ke zvýšení protinádorové imunitní reakce.(22) PD-1 je exprimován na T-, B-, NK-buňkách. Ligandy PD-L1 a -L2 exprimují antigen prezentující buňky a nádorové buňky. Vazba inhibuje aktivaci a proliferaci T-buněk a působí blokádu buněčného cyklu, aniž by docházelo k procesu apoptózy.(22)

Ipilimumab

Ipilimumab (Yervoy) je plně humánní monoklonální protilátkou typu IgG1 blokující receptor CTLA-4. V registračních klinických studiích prokázal efekt v prodloužení času do progrese onemocnění a celkového přežití pacientů s metastatickým inoperabilním maligním melanomem.
Studie BMS 024 publikovaná v roce 2011 prokázala účinnost ipilimumabu oproti dakarbazinu a placebu. Ve studii bylo randomizováno 502 pacientů, přičemž dávka ipilimumabu byla 10 mg/kg každé tři týdny, celkem čtyřikrát plus dakarbazin 850 mg/m2 nebo samotný dakarbazin ve stejné dávce plus placebo.(24) Bylo prokázáno statisticky významné prodloužení přežívání u nemocných v rameni s ipilimumabem 11,2 měsíce oproti rameni s dakarbazinem, kde PFS dosáhlo 9,1 měsíce. Riziko úmrtí bylo sníženo o 28 %.(23) I po ukončení léčby v průběhu dalšího sledování pokračovala odpověď ipilimumabu a docházelo k dalším regresím nálezu. Vzhledem k danému zjištění a k vyloučení falešné progrese onemocnění, která bývá způsobena výraznou aktivací T-lymfocytů a jejich infiltrací do nádoru, se hodnocení odpovědi na léčbu ipilimumabem provádí až za 12 týdnů od zahájení léčby. K léčbě ipilimumabem jsou podle u nás v současné době platných pravidel úhrady indikováni pacienti s metastatickým, neresekovatelným maligním kožním melanomem s performans statusem 0–1, bez známek mozkových metastáz, neužívající trvalou kortikoidní či jinou imunosupresní léčbu a splňující laboratorní parametry určené podle pevně stanovených hodnot.(15) Nežádoucí účinky ipilimumabu vyplývají z imunitně zprostředkované reakce, a to nejčastěji v trávicím traktu s projevem průjmu, často při těžkých projevech s nutností léčby kortikoidy. Dále sem patří hepatopatie, které se vyskytly asi u 20 % nemocných v rameni s ipilimumabem, či endokrinní poruchy, nejčastěji autoimunní tyreoiditida, hypofyzitida a pneumonitida. V případech endokrinopatie byla ve většině případu nezbytná hormonální substituce.(24)

Nivolumab

Nivolumab (Opdivo) je plně humánní IgG4 protilátka blokující receptor PD-1, která podle klinických studií Check MATE 066 prokázala efekt v prodloužení doby do progrese a celkového přežití u pacientů s metastatickým a neresekovatelným maligním melanomem, bez přítomnosti mutace BRAF. Ve studii bylo randomizováno 418 pacientů do ramene s nivolumabem 3 mg/kg každé tři týdny + placebo, ve druhém rameni dakarbazin 1000 mg/m2, každé tři týdny + placebo. Medián PFS pro nivolumab byl 5,1 měsíce vs. 2,2 měsíce pro dakarbazin. Objektivních léčebných odpovědí bylo 40 % oproti 13,9 % pro dakarbazin. Bylo dosaženo 7,6 % kompletní odpovědi pro nivolumab a 32,4 % parciálních odpovědí.(25) Nemocní s metastazujícím maligním melanomem bez BRAF mutace reagovali ve srovnání se standardní chemoterapií signifikantně lépe na léčbu PD-1 specifickou protilátkou nivolumabem.(25) Podle nejnovějších výsledků další studie CheckMate 067 publikované na ASCO 2016 (Americké společnosti pro klinickou onkologii – American Society of Clinical Oncology) se ukazuje, že kombinace protilátek ipilimumab + nivolumab přináší ještě lepší odpovědi na léčbu a prodlužuje dobu do progrese. Do této multicentrické studie fáze III bylo zařazeno 945 pacientů doposud neléčených pro metastatické onemocnění stadia III nebo IV. Nemocní byli léčení nivolumabem 3 mg/kg každé dva týdny po dobu dvou let nebo nivolumabem v dávce 1 mg/kg každé tři týdny + čtyřmi dávkami ipilimumabu 3 mg/kg každé tři týdny a následně nivolumabem 3 mg/kg každé dva týdny (kombinační terapie), nebo ipilimumabem 3 mg/kg každé tři týdny + placebem. Medián PFS dosáhl 6,9 měsíce (95% CI: 4,3–9,5) v rameni s nivolumabem vs. 11,5 měsíce (95% CI: 8,9–16,7) v rameni s nivolumabem + ipilimumabem a 2,9 měsíce (95% CI: 2,8–3,4) v rameni s ipilimumabem.(26–27) Mutace PD-L1 byly přítomny u 23,6 % pacientů a mutace BRAF u 31,5% pacientů. Tab. 3 ukazuje dobu do progrese onemocnění u pacientů podle exprese onkogenu PD-L1 a mutace v onkogenu BRAF.(26) V rameni s kombinační terapií byla zaznamenána nejvyšší četnost kompletních odpovědí.(21, 22) Z nežádoucích účinků při kombinované léčbě byl nejčastěji pozorován průjem, ve 44,1 %, únava ve 35,1 % a pruritus ve 33,2 %.(26) Ze studie je zřejmé, že kombinace protilátek je účinnější než monoterapie ivolumabem nebo ipilimumabem, vede k delšímu PFS i četnosti léčebných odpovědí, ale je spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků.(26)

Pembrolizumab

Pembrolizumab (Keytruda) je taky plně humánní protilátka typu IgG4/kappa proti receptoru buněčné smrti PD-1. Registrace protilátky v léčbě metastatického melanomu v dávce 2 mg/kg každé tři týdny je založena na prokázaném efektu v klinických studiích fáze III. Ve studii KEYNOTE 006 bylo zařazeno 834 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k podání pembrolizumabu 10 mg/kg každé dva týdny, ve druhém rameni pembrolizumab 10 mg/kg každé tři týdny a ve třetím rameni ipilimumab 3 mg/kg každé tři týdny čtyřikrát. Podle výsledku registrační studie bylo dosaženo vyšší četnosti léčebných odpovědí a statisticky signifikantního prodloužení doby do progrese pro pembrolizumab v porovnaní s ipilimumabem. Medián PFS pro pembrolizumab byl 5,6 měsíce pro dvoutýdenní podání, 4,1 měsíce pro třítýdenní podání a 2,8 měsíce pro podání ipilimumabu.(28) U 36 % pacientů byla prokázaná BRAF mutace, 80 % pacientů mělo prokázanou expresi PD-L1. Medián celkového přežití nebyl pro pembrolizumab dosažen. Četnost léčebných odpovědí byla pro pembrolizumab také vyšší, 37 % a 36 % vs. 13 % pro ipilimumab. Nejdelší odpověď na léčbu byla prokázána u pacientů s pozitivní expresí PD-L1 v nádorové tkání, kteří byli léčeni i v I. linii léčby.(28) Léčba pembrolizumabem vedla k rozvoji autoimunitní hypo- nebo hypertyreózy, které byly zvládnutelné hormonální substitucí, dále se z toxicity objevily hepatopatie s elevací jaterních transamináz, průjem a kolitida. Podle rozhodnutí SÚKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv) je léčba hrazená pro nemocné s metastatickým či inoperabilním maligním melanomem, v celkovém dobrém stavu s performans statusem 0–1 podle ECOG, bez přítomnosti mozkových metastáz, kteří zatím nebyli léčení protilátkami proti CTLA-4 nebo PD-1 a pro metastatické onemocnění byli léčení maximálně jednou linií systémové léčby.(15, 28) Léčba je hrazená do progrese onemocnění či nezvladatelné toxicity.
Cestou ke zvýšení efektu pembrolizumabu je kombinace s ipilimumabem, podobně jako to je dokázáno u protilátky nivolumab v kombinační léčbě. Aktuálně probíhá studie fáze II. Podle předběžných výsledků publikovaných na ASCO 2016 se ze studie fáze I ukazuje, že kombinační léčba přinese vyšší četnost léčebných odpovědí se zvládnutelným profilem toxicity.(29) Další kombinační léčbou se zabývá studie fáze I KEYNOTE 022, kde je kombinován pembrolizumab s dabrafenibem a trametinibem u pacientů s BRAF mutací. Primárním cílem bylo stanovení celkového počtu odpovědí (ORR) a hodnocení bezpečnosti léčby. Výsledky jsou zatím povzbudivé, proto je zahájena studie fáze II.(30)

Závěr k imunoterapii

Imunoterapie přináší nové možnosti léčby metastazujícího maligního melanomu. Podobně jako cílená léčba zaměřená na BRAF by měla být plně v gesci specializovaného klinického onkologa i vzhledem ke specifickým imunitně vyvolaným nežádoucím účinkům. Léčebné odpovědi i specifická imunitně podmíněná toxicita mohou trvat i po skončení léčby. Zatím nejsou k dispozici spolehlivé prediktivní biomarkery a optimální sekvence léčby zatím není jasná.(22)

RADIOTERAPIE

Radioterapie má své nezastupitelné místo v paliativní léčbě lokálně pokročilých či metastatických ložisek, přestože maligní melanom patří k radiorezistentním nádorům. Využití radioterapie je nejčastější při inoperabilním uzlinovém postižení, na zmírnění symptomů při metastázách mozku nebo skeletu.(3) U některých mozkových metastáz může být radioterapie (zvlášť metody stereotaktické radioterapie) považována za potenciálně kurativní metodu léčby. Svůj význam rovněž získává vzhledem k možnosti vyvolání tzv. abskopálního efektu u nemocných léčených imunoterapií.

DISPENZARIZACE

Pokud je jakoukoliv léčbou dosaženou kompletní odpovědi onemocnění, následuje dispenzarizace pacientů. Jejím cílem je časná diagnostika relapsu onemocnění a diagnostika a léčba pozdních komplikací předchozí terapie. Intervaly kontrol a užití metod laboratorní diagnostiky a zobrazovacích metod se řídí mírou rizika uvedených komplikací a relapsu choroby.

Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Literatura

1. JURGA, Ľ. Klinická a radiačná onkológia. Martin : Osveta, 2011, s. 1213–1219.
2. WWW. UZIS. CZ. Nová data Národního onkologického registru ČR (NOR) za rok 2014.
3. KLENER, P. Klinická onkologie. Praha : Galén, c2002, s. 519–245.
4. BROCHEZ, L., NAEYAERT, JM. Serological markers for melanoma. Br J Dermatol, 2000, 143, p. 105–112.
5. KRUŽICOVÁ, Z. Maligní melanom. Postgraduální medicína, 2010.
6. KRAJSOVÁ, I. Melanom: (klasifikace, diagnostika, terapie, prevence]. Praha : Maxdorf, c2006. Jessenius., s. 108–130.
7. TOMICIC, J., WANEBO, HJ. Mucosal melanomas. Surg Clin North Am, 2002, 83, p. 237–252.
8. RICHTIG, E., LANGMANN, G., MULLNER, K., et al. Ocular melanoma: epidemiology, clinical presentation and relationship with dysplastic nevi. Ophtalmologica, 2004, 218, p. 111–114.
9. JOHNSON, TM., SONDAK, VK. A centimeter here, a centimeter there: does it matter? J Am Acad Dermatol, 1995, 33, p. 532–534.
10. EGGERMONT, AM., SUCIU, S., TESTORI, A., et al. Ulceration of primary melanoma and responsiveness to adjuvant interferon therapy: Analysis of the adjuvant trials EORTC 18952 and EORTC 18991 in 2,644 patients. J Clin Oncol, 2009,27(Suppl 15):9007. 11. Modrá kniha České onkologické společnosti. Brno : Masarykův onkologický ústav, 22. aktualizace, platnost od 1. 3. 2016.
12. LEMECH, CH., INFLANTE, J., ARKENAU, HT. The potential for BRAF V600infibitors in advanced cutaneous melanoma: rationale and lates evidence. Ther Adv Med Oncol, 2012, 4, p. 61–73.
13. BOLLAG, G., HIRTH, P., TSAI, J., et al. Clinical efficacy of RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma. Nature, 2010, 467, p. 596–599. 14. CHAPMAN, PB., HAUSCHILD, A., ROBERT, C., et al. Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized, open-label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated melanoma (abstract]. J Clin Oncol, 2012, 30 (15 Suppl), Abstract 8502.
15. www.sukl.cz. Souhrné informace o přípravku vemurafenib, dabrafenib, cobemetinib, pembrolizumab dle SPC a ceny a úhrady.
16. CHAPMAN, PB., et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation, New Engl J Med, 2011, 364, p. 2507–2516.
17. ASCIERTO, PA., MCARTHUR, GA., DRÉNO, B., et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2016, 17, p. 1248–1260.
18. HAUSCHILD, A., GROB, JJ., DEMIDOV, LV., et al. An update on BREAK-3 a phase III randomized trial: dabrafenib versus DTIC in patients with BRAF V600E positive mutation metastatic melanoma. ASCO, 2013. Abstract 19013.
19. www. ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Summary_for_ the_public/human / 002604/WC500149674.pdf 20. LONG, GV., STRYAKOVSKIY, D,. GOGAS, H., et al. COMBI-d: a randomized, double-blinded, phase III study comparing the combination of dabrafenib and trametinib to dabrafenib and trametinib placebo as first – line therapy in patients with unresectable or metastatic BRAFV600E/K mutation – positive cutaneous melanoma. J Clin Oncol, 2015, 33(suppl, abstr 102).
21. CARVEJAL, RD., LAWRENCE, DP., WEBER, J., et aL. Phase II Study of nilotinib in melanoma harboring KIT alterations following progression to prior KIT inhibition. Clin Cancer Res, 2015, 21, p. 2289–2334.
22. PETRUŽELKA, L. Novinky v protinádorové léčbě. Imuno-Oncotherapy, duben 2015. 23. SCHADENDORF, D., HODI, FS., ROBERT, C., et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol, 2015, 33, p. 1889–1894.
24. ROBERT, C., THOMAS, L., BONDARENKO, I., et al. Ipilimumab plus dacarbazin for previously untreated metastatic melanoma. New Engl J Med, 2010, 363, p. 711–723. 25. ROBERT, C., LONG, G., BRADY, B., et al. „Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation“. NEJM, 2015, 372, p. 320–330.
26. LARKIN, J., CHIARION-SILENI, V., GONZALEZ, R., et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med, 2015, 373, p. 23–34.
27. NEVORÁNKOVÁ, J. Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem v 1. linii léčby metastazujícího melanomu. Farmakoterapie, 2015, 5.
28. ROBERT, C., SCHACHTER, J., LONG, GV., et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med, 2015, 372, p. 2521–2532.
29. LONG, G., ATKINSON, V., CEBO. JS., et al. Pembrolizumab (pembro) plus ipilimumab (ipi) for advanced melanoma: Results of the KEYNOTE-029 expansion cohort. J Clin Oncol, 2016, 34(Suppl.), abstr. 9506 30. RIBAS, A., HODI, FS., LAWRENCE, DP., et al. Pembrolizumab in combination with dabrafwnib and trametinib for B-RAF mutant advanced melanoma: Phase 1 KEYNOTE-022 study. J Clin Oncol, 2016, 34(suppl), abstr 3014.

Tab. 1 Klasifikace podle Breslowa
Breslow Tloušťka nádoru (mm)
I. < 0,75
II. 0,76–1,50
IIII. 1,51–2,25
IV. 2,26–3,0
V. > 3,0 (3)

Tab. 2 Klasifikace podle Clarka
Clark hloubka invaze
I. nádorové buňky jenom v epidermis
II. nádorové buňky zasahují do horní části papilární dermis
IIII. nádoré buňky v celé dermis
IV. nádorové buňky zasahují do retikulární dermis
V. nádorové buňky zasahují do podkožního tuku

Tab. 3 PFS podle přítomností mutací
Mutace PD – L1 (měsíce) Negativní PD – L1 (měsíce) Mutace BRAF Negativní BRAF
PFS nivolumab 14 5,3
PFS nivo + ipilim. 14 11,2 11,7 11,2
PFS ipilimumab 3,9 2,8

O autorovi| 1MUDr. Antónia Kislanová, 1MUDr. Milan Kohoutek, 2prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph. D. 1Komplexní onkologické centrum, Krajská nemocnice Tomáše Bati, a. s, Zlín 2Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Onkologická klinika e-mail: antonia.kislanova@bnzlin.cz

Obr. 2 Povrchově se šířící melanom
Obr. 1 Incidence a mortalita
Obr. 3 Nodulární melanom
Obr. 4 Akrolentiginózní, subungvuální melanom
Obr. 5 Slizniční melanom
Obr. 6 Choroideální melanom
Obr. 7 RAS/RAF/MEK/ERK signální dráha
Obr. 8 studie BRIM-3 – doba do progrese
Obr. 9 Studie COMBI-d – celkové přežití

Ohodnoťte tento článek!