Maligní mezoteliom pleury, současnost a perspektivy

SOUHRN

Maligní mezoteliom pleury je nejčastější primární nádor pohrudnice s vysokou agresivitou. Jeho hlavní příčinou je kontakt s azbestem a výskyt zatím stoupá, přestože je práce s azbestem v evropských zemích již zakázána. Diagnostika se opírá především o imunohistochemické vyšetření vzorku nádoru. Základní léčbou je v posledních deseti letech chemoterapie kombinací cisplatina – pemetrexed. Operační přístup je limitován vhodným výběrem nemocných a dostatečnými zkušenostmi pracoviště. Provádí se extrapleurální pneumonektomie nebo rozšířená pleurektomie. Ani kombinovaná léčba s adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapií či s radioterapií však příliš neprodloužila přežití. Perspektivní se jeví použití chemoterapie s bevacizumabem. Probíhá celá řada studií s jinou biologicky cílenou léčbou, imunoterapií a dalšími léky, které mohu prognózu nemocných zlepšit.

KLÍČOVÁ SLOVA

maligní mezoteliom pleury • epidemiologie • diagnostika • terapie

SUMMARY

Kolek, V. Malignant mesothelioma of the pleura, current situation and future possibilities Malignant mesothelioma of the pleura is the most common primary tumour of the pulmonary pleura and it is highly aggressive. Its main cause is contact with asbestos and its incidence is rising, even though asbestos has been outlawed in European countries. Diagnosis is made based on immunohistochemical examination of a sample of the tumour. The primary treatment for it is chemotherapy with the combination of cisplatina – pemetrexed. Surgical approach is limited by the proper selection of patients and sufficient experience of the institution. The procedures being performed are extrapleural pneumonectomy or extended pleurectomy. Not even combined treatment with adjuvant or neoadjuvant therapy does seem to significantly increase survival however. Chemotherapy with bevacizumab shows promise and a number of studies is being conducted with other forms of targeted biological treatment, immunotherapy and other drugs, which can improve patients’ prognosis.

KEY WORDS

malignant mesothelioma • epidemiology • diagnostics • therapy

CHARAKTERISTIKA

Mezoteliomy vznikají ze serózních blan pleury, peritonea, perikardu, tunica vaginalis testis a ovariálního epitelu. Asi 80 % z nich vzniká v pleurální dutině a jsou nejčastějšími primárními nádory pleury.(1) Maligní mezoteliom pleury (MMP) patří mezi nejzhoubnější nádory vůbec s mediánem celkového přežití pod 13 měsíců.(2) Nejčastějším histologickým typem je forma epiteloidní, méně častá je forma sarkomatoidní nebo smíšená (bifázická). Od 60. let minulého století byla doložena etiologická souvislost mezoteliomu s expozicí azbestu, která je převážně profesionální.(3) O neprofesionální expozici přírodnímu azbestu se uvažuje více u žen a osob mladších 60 let.(1) U nemocných, u nichž není expozice azbestu průkazná, se předpokládá genetická predispozice, role některých virů (SV 40), keramických vláken, erionitu nebo záření.(4, 5) Dlouhá a odolná azbestová vlákna se dostávají s vdechovaným vzduchem do plicních sklípků a odtud mohou cestovat až k pleuře, pronikají do pleurálního prostoru, kde vyvolávají místní reakci, která může vést ke vzniku onemocnění. Nádor vzniká po dlouhé době od prvního kontaktu s azbestem. Může se projevit i v době, kdy dotyčný s azbestem již řadu let nepracuje, což bývá 30–40 let od expozice.(1)

EPIDEMIOLOGIE

MMP se nejvíce vyskytuje u pracovníků s modrým azbestem (krocidolit). Jsou to horníci, zaměstnanci loděnic či továren přímo zpracovávajících azbest, elektrikáři-izolatéři, demoliční pracovníci, údržbáři, opraváři, instalatéři nebo hasiči. Ohroženi jsou i jejich rodinní příslušníci nebo obyvatelé bydlící v blízkosti dolů na azbest či továren zpracovávajících azbest.(6) Roční incidence MMP je u žen odhadována na 1–2,5/1 000 000 a u mužů na 6–66/1 000 000. Azbest se již v České republice přestal průmyslově používat, ale v příštích desetiletích bude u nás ještě incidence MMP stoupat.(7) Ročně vzniká asi 40 nových onemocnění, výskyt stoupá hlavně u mužů (Obr. 1). Některé země, např. Čína a Rusko, stále azbest produkují a prodávají ho jiným státům. Pracovně je v současnosti exponováno azbestu asi 125 miliónů lidí.(8) Vysoký výskyt nádoru je zaznamenáván v Turecku, významný vzestup hlásí Dánsko. Maximum výskytu v evropských zemích se očekává kolem roku 2020. Nejvýznamnějším zdrojem expozice azbestu v současnosti je azbestocementová krytina na střechách, žáruvzdorné izolace v budovách, vysokotlaké desky, těsnění k součástem strojů pracujících za vysokých teplot, brzdové obložení, těsnění a izolace v dopravních prostředcích, vodovodní a kanalizační potrubí.(1) DIAGNOSTIKA

Typickými klinickými symptomy jsou dušnost, lateralizovaná pleurální bolest nebo dráždivý kašel. Později to jsou subfebrilie, celková únava a hmotnostní úbytek. Symptomy se stupňují a bolest bývá krutá a velmi těžko snesitelná. Diagnózu upřesňují zobrazovací metody (skiagram, CT, magnetická rezonance a PET/CT), kterými se ověřuje pleurální výpotek s nepravidelným ztluštěním pleury, popřípadě prorůstání do okolních struktur a metastatický rozsev.(1) Provádí se diagnostická punkce výpotku, ale převážně je nutná histologická verifikace diagnózy optimálně pomocí torakoskopie (VATS nebo klinická torakoskopie).(2) Perkutánní biopsie pleury speciální jehlou je uznávanou metodou, pokud se provádí při CT nebo sonografické navigaci.(1) Zatím není k dispozici ideální sérový bio marker s diferenciálnědiagnostickým nebo prognostickým významem.(9) V poslední době se používají solubilní peptidy podobné mezotelinu (SMRP), jako jsou mezotelin, osteopontin nebo solubilní megakaryocyty potencující faktor (MPF). Senzitivita se udává od 16 do 80 %, korelace s klinickým průběhem zatím není jednoznačná.(10,12) Ke spolehlivé diagnóze je nutné imunohistochemické posouzení vzorku k odlišení jiných tumorů, především karcinomu plic a metastatických adenokarcinomů. Pozitivní markery jsou např. calretinin, cytokeratiny CK 5/6, WT-1, D2-40, za negativní markery se považují CEA, MOC-31, B72.3, Bg8, BerEP4, TTF-1, CD 15 nebo p63.(2, 13) K hodnocení rozsahu mezoteliomu se používá několik klasifikací. Důležité je rozdělení na lokalizovaný a difúzní typ. Poslední úprava histologické klasifikace WHO je z roku 2015.(14) Kromě tří základních histologických typů (epiteloidní, sarkomatoidní a bifázický) se vyčleňují podtypy jako dezmoplastický, papilární, adenomatoidní nebo trabekulární (Obr. 2, 3). Klasifikace má prognostický význam, v příští verzi se připravuje upřesnění podle genetických charakteristik. Při hodnocení rozsahu nádoru se používá TNM klasifikace, jejíž inovace se dokončuje. Studují se genetické změny a bylo zjištěno, že důležitá je inaktivační mutace genu BAP1 (proteinu 1 asociovaného s BRCA1), což je i potenciální cíl epigenetické terapie. (15, 16) Vyskytuje se u 60 % MMP včetně jeho dědičného výskytu. Delece P16 je spojena se špatnou prognózou a je přítomna pouze u MMP, ale ne u pleurální hyperplazie. Jsou zkoumány signalizační dráhy např. YAP1 nebo Merlin a jejich interakce.(17)

LÉČBA

CHEMOTERAPIE

Chemoterapie je základním léčebným postupem. Za standardní chemoterapii se v posledních deseti letech považuje kombinace cisplatina (v některých zemích také karboplatina) s pemetrexedem. V registrační studii fáze III byl dosažen medián celkového přežití (mOS) 12,3 měsíce.(18) Lze použít i gemcitabin nebo vinorelbin. Druhá linie chemoterapie zatím nemá doporučený standardní postup. Pokud byl v první linii účinný pemetrexed, doporučuje se jeho podání i ve druhé linii. Podávají se i jiné režimy s vinorelbinem nebo gemcitabinem. Medián přežití bývá poměrně krátký, a to 4,6 měsíce u gemcitabinu nebo 5,4 měsíce u vinorelbinu.(19)

CHIRURGICKÁ LÉČBA

Úkolem chirurgické léčby je maximální cytoredukce nádoru. Operují se pouze epiteliální a omezeně smíšené mezoteliomy, sarkomatoidní varianta se považuje na kontraindikaci operačního řešení. Před operací se doporučuje provést PET/ CT vyšetření, funkční vyšetření plic včetně difúzní kapacity (DLCO) a vyšetření nitrohrudních uzlin (mediastinoskopie nebo EBUS). V některých specializovaných centrech se provádí extrapleurální pneumonektomie (EPP), která spočívá v resekci plíce spolu s resekcí perikardu, bránice a parietální pleury, včetně disekce uzlin.(20) Operace se doplňuje chemoterapií nebo chemoradioterapií adjuvantně i neadjuvantně. Dalším standardním výkonem je rozšířená pleurektomie/ dekortikace, která má menší morbiditu a vedlejší účinky. U přísně selektovaných nemocných převážně v retrospektivních souborech bylo dosaženo lepších výsledků, než jsou udávány při chemoterapii (mOS i přes 30 měsíců), ale v prospektivních studiích se tento benefit nepotvrdil, ať už byla prováděna neoadjuvantní nebo adjuvantní kombinovaná léčba.(21, 22) V ojedinělých randomizovaných studiích bylo u časných fází MMP dosaženo kolem 19 měsíců při kombinaci neoadjuvantní chemoterapie, EPP a pooperační radioterapie za cenu poměrně větších vedlejších účinků a podobné výsledky byly zjištěny s lokálním podáváním hypertermické cisplatiny nebo u rozšířené pleurektomie.(23, 24) Neradikální chirurgické výkony typu pleurektomie se doporučují jen tam, kde nelze provést pleurodézu.

RADIOTERAPIE

Radioterapie má především paliativní význam s analgetickým efektem. Pooperační adjuvantní radioterapie je doporučována spíše v rámci studií u pacientů v dobrém celkovém stavu v dávkách 40–54 Gy. Provádí se také předoperační radioterapie v dávce 21 Gy.(1, 2, 20)

PALIATIVNÍ METODY

Používají se paliativní zákroky jako pleurodéza (nejlépe talek nebo bleomycin intrapleurálně), pleuroperitoneální shunt, intra pleurální brachyterapie, promývání zahřívanými roztoky cytostatik nebo intrapleurální fotodynamická terapie.
Biologicky cílená léčba u MMP dlouho neprokazovala efekt včetně mnoha studií s inhibitory tyrozinkinázových receptorů. Jedna z posledních negativních studií fáze III proběhla s vorinostatem (inhibitor histonové deacetylázy).(25) V loňském roce však byla prezentována studie MAPS – randomizovaná multicentrická studie fáze II/III s bevacizumabem, který byl přidáván k chemoterapii pemetrexed 200 mg/m2 a cisplatina 75 mg/m2.(26) Ze sledovaných 448 pacientů dostalo 223 pacientů bevacizumab a tito nemocní měli medián celkového přežití signifikantně delší než pacienti na standardní chemoterapii (18,8 měsíce vs. 16,7 měsíce, HR 0,76, 95% CI: 061–0,94, p = 0,015). Signifikantní rozdíl byl také u mPFS (9,59 vs. 7,49 měsíce, HR 0,62, 95% CI: 0,50–0,75, p < 0,0001). Vysoká koncentrace VEGF v krvi byla nepříznivým prognostickým faktorem. Léčba bevacizumabem byla sice spojena s vyšším výskytem vedlejších reakcí stupně 3–4 (71,2 % vs. 62,1 %), ale přinesla zlepšení kvality života a signifikantní snížení únavy. Po deseti letech jde o prakticky jediný pozitivní výsledek studií fáze III u maligního mezoteliomu pleury a mohl by znamenat zavedení nové standardní léčby. Další látky studované v klinických studiích jsou např. HSP90 inhibitory, COX2 inhibitory nebo dasatinib. Zcela nové látky užívané v preklinických studiích jsou epigenetické inhibitory EZH2 u mezoteliomů s BAP1 mutací.(27) Imunoterapie, ať již intrapleurální aplikací interferonu alfa nebo interferonu gama, popř. interleukinu 2, nepřevyšuje efekt chemoterapie.(28, 29) Stejně jsou zatím nejasné výsledky používání vakcín se zaměřením např. na mezotelin.(30, 31) Z nových léků prokázal klinickou aktivitu pembrolizumab (check point inhibitor PD-1). Zatím však byly prezentovány jen výsledky studie fáze IB/II: Keynote – 028. (32) Pembrolizumab byl podáván v monoterapii v dávce 10 mg/kg každé dva týdny po první linii chemoterapie platinovým dubletem do plánované doby dva roky. Z 84 sledovaných pacientů bylo zařazeno 25, z nichž u 28 % bylo dosaženo odpovědi, u 76 % kontroly nemoci. Byl hodnocen medián času do progrese, který byl 5,8 (95% CI, 3,4–8,2) měsíce. Exprese PD-L1 (nad 1 % imunitních buněk) byla u 45 % nemocných. Je hodnocena jako nepříznivý prognostický ukazatel u MMP, ve studii však neměla vliv na léčebnou odpověď (p = 0,284). V léčbě se také ověřuje tremelimumab – humánní protilátka proti CTLA-4,(33) ale i jiné léky z této kategorie.

ČESKÉ ZKUŠENOSTI S LÉČBOU MMP

Z dosavadních studií lze vyhodnotit následující výsledky: bez chemoterapie dosahoval medián celkového přežití MMP asi 5–8 měsíců, v registrační studii s pemetrexedem a cisplatinou bylo při chemoterapii dosaženo přežití 12,3 měsíce.(18) Přidáním bevacizumabu k chemoterapii bylo dosaženo mediánu přežití 18,8 měsíce.(26) Výsledky jsou ovlivěny výběrem pacientů, stadiem a histologickými typy. V České republice probíhá dlouhodobě vyhodnocování dat nemocných léčených pemetrexedem a cisplatinou. Do souboru bylo do konce roku 2015 zařazeno 181 nemocných, jejichž data zpracovává Institut statistiky a bioanalýz Brno. Soubor tvořilo 47 žen a 134 mužů, průměrný věk byl 63 let. Nejčastějším typem byl epiteloidní MMP u 119 nemocných. Kompletní remise byla prokázána u 2,8 %, parciální remise u 28,0 %, stabilizace u 47 % nemocných. Medián celkového přežití byl 19,8 (95% CI, 16,2–23,4) měsíce a PFS 9,1 (95% CI, 7,6–10,7) měsíce, dvouleté přežití 21,9 %.(34) Lepší prognóza byla zjištěna u epiteloidního typu, časného stadia podle TNM a dobrého celkového stavu. Horší prognózu měli nemocní s profesionální expozicí azbestu. U epiteloidní formy byl medián přežití 22,5 (95% CI, 10,7–34,3) měsíce, u bifázické a sarkomatoidní formy 14,9 (95% CI, 10,5–19,2) měsíce. Léčba byla dobře tolerována, vedlejší účinky byly zjištěny u 25,4 % léčených nemocných, nejčastější byla neutropenie.

ZÁVĚR

MMP je jedním z nevyřešených problémů současné medicíny. Přes zákaz práce s azbestem v civilizovaných zemích jeho výskyt bude nadále stoupat. Časná diagnostika zatím postrádá vhodný biomarker a nově zkoumané formy terapie v posledních letech doposud nezaznamenaly zásadní prodloužení celkového přežití. Přesto lze očekávat, že stále se rozrůstající imunogenetický výzkum bude nadějí pro skutečně účinnou cílenou léčbu, která osud nemocných změní.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. ROBINSON, BWS., MUSK, AW., LAKE, RA. Malignant mesothelioma. Lancet, 2005, 366, p. 397–408.
2. SCHERPEREEL, A., ASTOUL, P., BAAS, P., et al. Guidelines of the European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J, 2010, 35, p. 479–495. 3. WAGNER, JC., et al. Asbestos Dust and Malignancy. Proceedings of the XIV International Conference of Occupational Health, Madrid, 1963. Excerpta Medica, p. 1066–1067.
4. SAHIN, AA., COPLU, L., SELCUK, ZT., et al. Malignant pleural mesothelioma caused by environmental exposure to asbestos or erionite in rural Turkey: cT findings in 84 patients AJR Am J Roentgenol, 1993, 161, p. 533–537.
5. JASANI, B., GIBBS, A. Mesothelioma not associated with asbestos exposure. Arch Pathol Lab Med, 2012, 136, p. 262–267.
6. KOLEK, V., FIALOVÁ, J., PETŘEK, M., et al. Význam sledování alveolárních změn u pracovníků s azbestem. Prac Lék, 1996, 48, s.79–84.
7. PALATKA, K., KOLEK, V., TICHÝ, T., et al, Zkušenosti s diagnostikou a léčbou maligního mezoteliomu, srovnání období 1990–1999 a 2000–2004. Stud Pneumol Phthiseol, 2007, 67, s. 188–193.
8. NISHIKAWA, K., TAKAHASHI, K., KARJALAINEN, A., et al. Recent mortality from pleural mesothelioma, historical patterns of asbestos use, and adoption of bans: a global assessment. Environ Health Persp, 2008, 116, p. 1675–1680.
9. MAEDA, M., HINO, O. Molecular tumor markers for asbestos-related mesothelioma: Serum diagnostic markers. Pathol Int, 2006, 56, p. 649–654.
10. JAKUBEC, P., PELCLOVA, D., SMOLKOVA, P., et al. Significance of serum mesothelin in an asbestos-exposed population in the Czech Republic. Biomed Pap Forthcoming, 2015, 159, p. 472–479.
11. CUI, A., JIN, XG., ZHAI, K., et al. Diagnostic values of soluble mesothelin-related peptides for malignant pleural mesohtelioma: updated meta-analysis. BMJ Open, 2014, 4, p. 1–9.
12. VAN DER BIJ, S., SCHAAKE, E., KOFFIJBERG, H., et al. Markers for the non-invasive diagnosis of mesothelioma: a systematic review. Brit J Cancer, 2011, 104, p. 1325–1333.
13. MOSSMAN, BT., SHUKLA, A., HEINTZ, NH., et al. New Insights into Understanding the Mechanisms, Pathogenesis, and Management of Malignant Mesotheliomas. Am J Pathol, 2013, 182, p. 1065–1077.
14. GALATEAU-SALLE, F., CHURG, A., ROGGLI, V., et al. On behalf of the World Health Organization Committee for Tumors of the Pleura: The 2015 World Health Organization Classification of Tumors of the Pleura: Advances since the 2004 Classification. JTO, 2015, 11, p. 142–154.
15, GOTO, Y., SHINJO, K., KONDO, Y., et al. Epigenetic profiles distinguish malignant pleural mesothelioma from lung adenocarcinoma. Cancer Res, 2009, 69, p. 9073–9082.
16. TESTA, JR., CHEUNG, M., PEI, J., et al. BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma. Nat Genet, 2011, 43, p. 1022–1025.
17. YOKOYAMA, T., OSADA, H., MURAKAMI, H., et al. YAP1 is involved in mesothelioma development and negatively regulated by Merlin through phosphorylation. Cancerogenesis, 2008, 29, p. 2045–2052.
18. VOGELZANG, NJ., RUSTHOVEN, J., SYMANOWSKI, J., et al. A phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol, 2003, 21, p. 2636–2644.
19. ZAUDERER, MG., KASS, SL., WOO, K., el al. Vinorelbine and gemcitabine as second- or third-line therapy for malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer, 2014, 84, p. 271–274.
20. SUGARBAKER, DJ., FLORES, RM., JAKLITSCH, MT., et al. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients. Thorac Cardiovasc Surg, 1999, 117, p. 54–63.
21. CAO, CQ., YAN, TD., BANNON, PG., et al. A systematic review of extrapleural pneumonectomy for malignant pleural mesothelioma J Thorac Oncol, 2010, 5, p. 1692–1703.
22. OPITZ, I. Management of malignant pleural mesothelioma – The European experience. J Thoracic Dis, 2014, 6, p. 238–252.
23. TILLEMAN, TR., RICHARDS, WG., ZELLOS, L., et al. Extrapleural pneumonectomy followed by intracavitary intraoperative hyperthermic cisplatin with pharmacologic cytoprotection for treatment of malignant pleural mesothelioma: a phase II prospective study. J Thorac Cardiovasc Surg, 2009, 138, p. 405–441.
24. DE PERROT, M., FELD, R., CHO, BC., et al. Trimodality therapy with induction chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 1413–1418.
25. KRUG, LM., KINDLER, H., CALVERT, H., et al. VANTAGE 014: vorinostat (V) in patients with advanced malignant pleural mesothelioma (MPM) who have failed prior pemetrexed and either cisplatin or carboplatin therapy: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial[abstract 3BA]. Eur J Cancer, 2011, 47 (Suppl. 2), S2–S3.
26. ZALCMAN, G., MAZIERES, J., MARGERY, J., et al. Bevacizumab 15mg/kg plus cisplatin-pemetrexed (CP) triplet versus CP doublet in Malignant Pleural Mesothelioma (MPM): Results of the IFCT-GFPC-0701 MAPS randomized phase 3 trial. ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol, 2015, 33(Suppl.), p. 7500.
27. RAMALINGAM, SS., BELANI, CP., RUEL, C., et al. Phase II study of belinostat (PXD101), a histone deacetylase inhibitor, for second line therapy of advanced malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol, 2009, 4, p. 97–101.
28. CHRISTMAS, TI., MANNING, LS., GARLEPP, MJ., et al. Effect of interferon alfa 2a on malignant mesothelioma. J Interferon Res, 1993, 13, p. 9–12.
29. ASTOUL, P., PICAT-JOOSSEN, D., VIALLAT, JR., et al. Intrapleural administration of interleukin-2 for the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma: a phase II study. Cancer, 1998, 83, p. 2099–2104.
30. KOLLS, J., FREEMAN, S., RAMESH, R., et al. The treatment of malignant pleural mesothelioma with gene modified cancer cells: a phase I study. Am J Respir Care Med, 1998, 157, p. 563–567.
31. HASSAN, R., BERA, T., PASTAN, I. Mesothelin: a new target for immunotherapy. Clin Cancer Res, 2004, 10, p. 3937–3942.
32. ALLEY, EW., SCHELLENS, JH., SANTORO, A., et al. Single-Agent Pembrolizumab for Patients with Malignant Pleural Mesothelioma (MPM). International Association for the Study of Lung Cancer, 2015. 16th World Conference on Lung Cancer, ORAL 11.03. 33. REMON, J., REGUART, N., CORRAL, J., et al. Malignant pleural mesothelioma: New hope in the horizon with novel therapeutic strategies. Cancer Treatment Reviews, 2015, 41, p. 27–34.
34. KOLEK, V., HAVEL, L., PESEK, M., et al. Pemetrexed and Cisplatin in Malignant Pleural Mesothelioma – Czech Experience. J Thorac Oncol, September, 2015, 9 (Suppl. 2), p. 747. (P3.08-010).

e-mail: Vitezslav. Kolek@fnol.cz

O autorovi| Prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc. Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Klinika plicních nemocí a tuberkulózy

Obr. 1 Incidence maligního mezoteliomu pleury v České republice
Obr. 2 Epiteloidní mezoteliom pleury (slide show Cesar A. Moran, MD)
Obr. 3 Sarkomatoidní mezoteliom pleury (slide show Cesar A. Moran, MD)

Maligní mezoteliom pleury, současnost a perspektivy
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů