Malobuněčný plicní karcinom

Plicní karcinom (LC) je závažným celosvětovým zdravotnickým problémem současnosti. V České republice byla v r. 1998 incidence a mortalita 95,6, resp. 85,9 na 100 tisíc mužů a 24,4, resp. 21,5 případu na 100 tisíc žen…

MUDr. Kateřina Košatová

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF, Pneumologická klinika

Klíčová slova

malobuněčný plicní karcinom • epidemiologie • etiologie • patologie • klinický obraz • vyšetření • klinická klasifikace • terapie • nové možnosti terapie

Úvod

Plicní karcinom (LC) je závažným celosvětovým zdravotnickým problémem současnosti. V České republice byla v r. 1998 incidence a mortalita 95,6, resp. 85,9 na 100 tisíc mužů a 24,4, resp. 21,5 případu na 100 tisíc žen. V počtu nových onemocnění a úmrtí je LC u mužů na prvním místě ze všech nádorových onemocnění, u žen na třetím, resp. na čtvrtém, ovšem s nárůstem obou ukazatelů (sledováno od r. 1970), v r. 1998 o 2,7 %, resp.1,3 % proti roku předešlému. Celkově LC tvořil 30 % úmrtí na nádorová onemocnění u mužů a 10 % u žen. Přes pokroky v diagnostice i léčbě je prognóza špatná (u nás 5leté přežití jen 5 %) a za posledních 20 let se významně nezměnila. Malobuněčný plicní karcinom (SCLC) tvoří 18–20 % ze všech onemocnění LC(1). Pro svůj rychlý progresívní růst většina pacientů má v době diagnózy již známky distančních metastáz, přibližně 1/3 má onemocnění limitované. I přes výraznou chemoa radiosenzitivitu není většina případů chemoa radiokurabilních. Prognóza je velmi závažná, u limitovaného onemocnění (LD) je medián přežití 15 až 20 měsíců, s dvouletým přežitím 40 %, bez léčby 3 měsíce, u extenzívního onemocnění (ED) je medián přežití menší než 12 měsíců, bez léčby pak 6 týdnů. Prognostické faktory zahrnují stadium onemocnění, odpověď na chemoterapii (RR), performance status (PS), pohlaví, hodnotu laktátdehydrogenázy (LDH) v séru, ztrátu hmotnosti. Základním pilířem léčby zůstává kombinovaná chemoterapie, u LD v kombinaci s radioterapií, někdy s resekcí plicní. U kompletní remise onemocnění (CR) je doporučováno profylaktické ozáření mozku (PCI).

Epidemiologie

a etiologie

Nejzávažnějším rizikovým faktorem LC je kouření (v 90 %), ze subtypů LC je nejvíce rizikový pro dlaždicobuněčný karcinom a SCLC. Je určena závislost na počtu vykouřených cigaret, trvání expozice, době počátku kouření, hloubce inhalace, užití cigaret bez filtru, obsahu dehtu a nikotinu v cigaretě, roli hraje i pasívní kouření. Mattson a spol.(2) spočítali, že 35letý muž, který kouří 25 a více cigaret denně, má 13% riziko úmrtí na LC dříve, než dosáhne 75 let, a 10% riziko úmrtí na ischemickou chorobu srdeční. V USA, ačkoliv se za 30 let do r. 1995 snížila prevalence aktivních kuřáků, u mužů o 25 % (na 27 %), u žen o 5 % (na 23 %) a za poslední roky se téměř nemění, je ohromný nárůst kouřících adolescentů. V r. 1997 kouřilo 34,7 % středoškoláků(3) .

Riziko vzniku onemocnění se zvyšuje v kombinaci s expozicí azbestu, benzenu, uhelnému dehtu a jiným průmyslovým kancerogenům, význam má i současné jiné plicní onemocnění a stravovací zvyklosti. Zatím diskutabilní je vliv expozice radonu v domácnostech.

Vlivem kancerogenů na vznik nádoru a jeho dalším růstem se posledních deset let intenzívně zabývá molekulární biologie.

S novými poznatky na molekulární a genetické bázi úzce souvisejí nové možnosti léčby a chemoprevence LC (tč. studie fáze I).

Epidermální růstový faktor (EGF) je hlavní růstový faktor pro nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC), u kterého byla navíc zjištěna overexprese receptorů pro EGF. Nervový růstový faktor (NGF) a inzulínu podobný růstový faktor 1 (IGF) jsou další růstové faktory pro NSCLC, ale IGF hraje roli i u SCLC. Hlavními růstovými faktory téměř všech SCLC (také v menší míře velkobuněčných a adenokarcinomů) jsou peptidové růstové faktory, k nimž patří peptid uvolňující gastrin (GRP), bradykinin, arginin, vasopresin, cholecystokinin.

Mutace tumor supresorového genu p53 je přítomna u 80 % LC, u 50–80 % dysplazií a carcinoma in situ. Buňky většiny SCLC mají alterovanou expresi funkčního Rb-proteinu, který je produkován dalším z tumor supresorových genů – retinoblastomovým genem (Rb), který po své aktivaci inhibuje přechod z fáze G0/G1 do fáze S buněčného cyklu.

Overexprese dominantních onkogenů má vliv na proliferaci nádoru – u SCLC rodina myc genů (u NSCLC ras, HER-1 a HER- -2/neu)(4).

Patologie

Světelná mikroskopie založená na morfologii nádoru stačí k diagnóze SCLC, ve sporných případech pak je nutná imunohistochemie, event. elektronová mikroskopie.

SCLC je maligní epiteliální nádor tvořený malými buňkami s malým množstvím cytoplazmy, jemně granulárním jaderným chromatinem a chybějícími či špatně zřetelnými jadérky. Nádorové buňky jsou kulaté, oválné, vřetenité s četnými mitózami, 1,5 až 2,5krát větší než lymfocyty (průměr méně než 21 mm), jsou typicky uspořádány ve shlucích nebo trabekulárně, odděleny jemným fibrovaskulárním stromatem.

Nádor je lokalizován především centrálně, méně často periferně, v počátcích infiltruje submukózu, následně obturuje bronchiální lumen extramurálně, později endo bronchiálně.

Vždy je hodnocen vysokým stupněm malignity, proto se grading při diagnóze neudává.

Podle nové klasifikace nádorů plic a pleury z r. 1999 má dvě varianty – klasický SCLC a kombinovaný malobuněčný karcinom (s příměsí nemalobuněčného karcinomu). Pro podobné morfologické, imunohistochemické a molekulární charakteristiky jej spolu s ostatními třemi typy nádorů (typický karcinoid, atypický karcinoid, velkobuněčný neuroendokrinní karcinom) řadíme do skupiny neuroendokrinních nádorů plic.

SCLC má téměř v 70 % neurosekreční granula, až v 75 % pozitivní imunohistochemii na chromogranin A, synaptofysin, neuron specifickou enolázu, ve 100 % jsou pozitivní neural cell adhesion molecules (NCAM) ve zralé formě. Všechny SCLC, tak jako ostatní epiteliální nádory, mají pozitivní imunoreakci na kreatin, epiteliální membránový antigen, karcinoembryonální antigen. K rozlišení od NSCLC napomůže jeho typická exprese receptoru pro epidermální růstový faktor (EGF) a negativita NCAM(5).

Klinický obraz

Obtíže pacienta způsobené SCLC se zásadně neliší od příznaků u jiných typů LC. Jsou zpravidla způsobeny lokálním růstem nádoru, ale vzhledem k biologické povaze SCLC je období obtíží předcházející diagnóze krátké a rozsah onemocnění již značný. Extenzívní onemocnění spojujeme, vedle specifických obtíží, s únavou, nechutenstvím, hubnutím a kachexií.

Základními projevy onemocnění jsou kašel, hemoptýza, dušnost, zánět za stenózou s teplotami a produktivním kašlem.

Charakteristické obtíže při „bulky“ postižení uzlin a centrálním růstu nádoru jsou chrapot pro parézu nervus laryngeus recurrens, syndrom vena cava superior pro žilní obstrukci, stridor a  atelektáza plicního laloku či plíce pro obstrukci hlavních bronchů a bronchů pro plicní laloky, dušnost spolu s elevací jedné poloviny bránice pro parézu nervus phrenicus, dysfagie a odynofagie pro kompresi jícnu, arytmie, srdeční selhání nebo tamponáda pro prorůstání do perikardu nebo srdečních oddílů. Šíření lymfatickými cestami je nejčastěji příčinou klidové dušnosti. Pleurální výpotek je nejčastěji příčinou námahové dušnosti (podle rozsahu i klidové) a v menší míře bolesti. Netypické pro SCLC je periferní lokalizace a prorůstání do hrudní stěny.

Metastazování, a to časné, je jednou z charakteristik SCLC. Ve většině případů jsou dokonce v době diagnózy již založeny mikrometastázy unikající klinickému vyšetření, proto k SCLC přistupujeme od samého počátku diagnózy jako k systémovému onemocnění. Nejčastější orgánový výskyt metastáz: kosti, nadledviny, kostní dřeň, játra, mozek, kontralaterální plíce a měkké tkáně.

Kostní metastázy jsou osteolytické léze, často proti jiným kostním nádorovým postižením bez elevace kalcia i alkalické fosfatázy v séru a bez bolestí. Asymptomatické bývají metastázy do jater a nadledvin, ale u postižení jater často nacházíme elevaci jaterních transamináz, alkalické fosfatázy, laktátdehydrogenázy. Metastázy do mozku mají v 10 % nemocní již v době diagnózy a v 90 % se projeví obtížemi (intenzívními bolestmi hlavy, zvracením a poruchami vizu při nitrolební hypertenzi, dále psychickými změnami, fokálním neurologickým nálezem, s epilepsií se téměř nesetkáváme).

Paraneoplastické projevy jak SCLC, tak NSCLC jsou časté, ale mají u jednotlivých typů nádorů určité odlišnosti. Např. hyper trofická plicní osteoartropatie je u SCLC řídkým jevem a hyperkalcémie (humorální) nebývá, naopak největší zastoupení u SCLC mají syndrom nepřiměřené sekrece adiuretického hormonu (ADH), Cushingův syndrom a neurologické syndromy z auto imunitních příčin (senzorické a senzomotorické neuropatie – nejčastěji subakutní periferní neuropatie, dále Lambertův-Eatonův syndrom). Méně časté neurologické projevy jsou cerebelární ataxie, limbická encefalomyelitida, nekrotizující myelopatie, intestinální dysmotilita a retinální degenerace.

Vyšetření

Provádí se stejnými vyšetřovacími postupy jako u jiných typů LC s cílem určit: 1. diagnózu, 2. rozsah onemocnění, 3. prognostické faktory.

K základním vyšetřovacím metodám patří anamnéza, standardní fyzikální vyšetření, hematologická a biochemická vyšetření, včetně LDH, vyšetření moče, rtg hrudníku s bočním snímkem, EKG, funkční vyšetření plic. Zvýšení LDH v séru je negativní prediktivní faktor. Mikromorfologické ověření (přednost má histologie před cytologií) získáme z bronchoskopie, diagnostické pleurální punkce, exstirpace periferních uzlin, méně jejich biopsií, z transparietální plicní biopsie pod rtg nebo CT kontrolou, ojediněle exstirpací metastázy měkkých tkání. Mediastinoskopii k určení histologie indikujeme v případě dosavadního diagnostického neúspěchu (většinou indikována u N2, N3 postižení mediastinálních uzlin NSCLC). Ke standardním vyšetřovacím metodám ke zjištění rozsahu onemocnění ještě řadíme CT plic a USG břicha či CT břicha, zejména jater a nadledvin. V 94–96 % kombinace CT plic a břicha zobrazí lokálně pokročilé onemocnění nebo vzdálená ložiska. Někdy je obtížné zobrazovacími technikami rozlišit adenom a metastázu nadledviny (CT, NMR), indikace biopsie je možná. V případě nutnosti určit co nejpřesněji stadium onemocnění (zvažování kurativní léčby) indikujeme scintigrafii skeletu, CT nebo NMR CNS. V případě, že jsou již potvrzeny jiné orgánové metastázy SCLC a pacient je bez symptomatologie metastáz v CNS (v 5 %), není chybou, když zobrazovací vyšetření CNS neprovedeme v první linii stagingových vyšetření.

Až 40 % pacientů s SCLC má pozitivní scintigrafii skeletu. V případě diagnostických pochybností je nutné další dovyšetření kostních lézí (rtg, CT, NMR). Před plánováním analgetické radioterapie je standardní rtg snímek oblasti s kostní metastázou.

V době diagnózy standardně nevyšetřujeme kostní dřeň. Podezření na infiltraci kostní dřeně se zvyšuje u pacientů s metastázami do kostí a jater, u elevace LDH v séru, u závažné trombocytopenie (trombocytů méně než 50 x 109/L) a leukoerytroblastózy v periferní krvi(6). Z neinvazívních vyšetření je vhodná NMR, v našich podmínkách dáváme zatím přednost biopsii kostní dřeně.

Dosud není zcela jasná úloha pozitronové emisní tomografie (PET) u stagingu SCLC, naopak je tomu u NSCLC.

Využití oktreotidové scintigrafie, např. u reziduální choroby SCLC, je otázkou studií.

Klinické klasifikace

Důvodem, proč zatím není TNM klasifikace všeobecně přijímána a v praxi více užívána, je to, že k doposud užívaným postupům v léčbě nebyla příliš potřebná. Operace byly prováděny, zejména v I. st., v méně než 10 % případů. V praxi je proto oblíbena jednodušší klasifikace, vypracovaná Veterans’ Administration Lung Study Group, která rozlišuje pouze LD a ED. Limitované onemocnění je definováno jako postižení jednoho hemitoraxu, jehož rozsah by mohl být zavzat do jednoho ozařovacího pole (bilaterální mediastinální uzliny, ipsilaterální nadklíčkové, vyloučen maligní pleurální výpotek). Ve všech ostatních případech se jedná o extenzívní onemocnění. Po prvotních stagingových vyšetřeních je 60–70 % ED, 30–40 % LD.

Obě skupiny se zásadně liší ve sledovaných parametrech a každá má odlišnou léčbu. V posledních letech, kdy nabývá na významu agresívní multimodální léčba a narůstá počet operabilních případů, je vhodné určovat klinická stadia onemocnění podle TNM klasifikace. Z druhého pohledu, pokud v praxi zjistíme u jinak asymptomatického pacienta jednu orgánovou lokalizaci metastáz, nemá význam pátrat po dalších, vyšetření je možné provést až v případě symptomatologie.

Terapie

Základním kamenem léčby je kombinovaná chemoterapie (CHT) s celkovou vysokou odpovědí, ale i vysokým počtem recidivujících a progredujících pacientů. Radioterapie (RT) má úlohu v lokální kontrole, tím i v prodloužení přežití u LD. Paliativní radioterapie pomůže u ED a v léčbě recidiv (analgetická, high dose rate brachyterapie). Resekční výkony proti NSCLC jsou ojedinělé, v indikovaných případech významně přispívají k lokální kontrole onemocnění.

Chemoterapie

Chemoterapie v 60. letech byla založena na alkylačních látkách, zejména cyklofosfamidu (CFA), v 70. letech se přidaly především doxorubicin a vinkristin, začátkem 80. let pak etoposid, ifosfamid, epirubicin, cisplatina, karboplatina. Některé kombinace těchto léků užíváme dodnes. Standardní chemoterapeutické kombinace jsou: platinový derivát + etoposid (PE), cyklofosfamid + doxorubicin + etoposid (CDE), cyklofosfamid + doxorubicin + vinkristin (CAV), etoposid + ifosfamid + cisplatina (VIP), ifosfamid + karboplatina + etoposid (ICE).

Není statistických rozdílů mezi režimy, co se týče odpovědi na léčbu a přežití pacientů, ale režim PE má výhodnější toxický profil (menší myelosuprese, neuroa kardiální toxicita)(7). To také vysvětluje jeho přednostní užití na mnoha pracovištích, k tomu ještě napomáhá účinná kontrola nauzey a zvracení antagonisty 5-HT3-re ceptorů (aplikace cisplatiny). Řecká studie prokázala vzájemné zastoupení cisplatiny a karboplatiny v režimu PE, navíc s menší toxicitou karboplatiny(8), její ambulantní podání je výhodné.

Období od 70. až do 80. let, i přes zavedení různých schémat a strategií léčby, nepřineslo žádné zlepšení v celkovém přežití pacientů (pětileté 5 %). Nebyly úspěšné ani ty programy, které navyšovaly počty cyklů a eskalovaly dávky, používaly alternující sekvenční schémata, ani vysokodávkovou chemoterapii a transplantaci kostní dřeně. Začátkem 90. let byly provedeny metaanalýzy studií kombinací chemoterapie a radioterapie s jednoznačným benefitem proti chemoterapii samotné(9, 10), radioterapie se stala standardem léčby u LD.

Od 90. let do dnešní doby existují četné studie s novými cytostatiky(11), dvěma taxany (paklitaxel a docetaxel), inhibitorem mitózy (vinorelbin), dvěma inhibitory topo izomerázy I (irinotekan a topotekan) a antimetabolitem (gemcitabin). Naděje se zvýšily po zjištění jejich vyšší léčebné odpovědi při monoterapii (u ED 26–41 %). Nyní běží studie s kombinacemi těchto nových preparátů s cisplatinou, karboplatinou, většinou fáze II, některé již fáze III (např. skupina London Lung Cancer Group – gemcitabin a karboplatina vs. cisplatina a etoposid u ED SCLC pacientů). Cílem těchto studií je definovat takové kombinace, které zvýší počet vyléčených LD pacientů (s RT) a zlepší přežití u všech SCLC.

Radioterapie

Úlohu radioterapie v kombinaci s chemoterapií při léčbě LD SCLC potvrdily dvě metaanalýzy(9, 10). Pignonova metaanalýza v r. 1992(10) zjistila zlepšení tříletého přežití o 5,4 %, ale nenašla rozdíly mezi načasováním terapie, konkomitantní či sekvenční aplikací.

Závěry metaanalýzy částečně znevýhodňuje fakt, že její součástí nebyl ani jeden platinový režim (platinové deriváty nejsou kardioa pneumotoxické, jsou radiopotenciační). Radioterapii v léčbě LD SCL ovlivňuje zejména:

1. vhodné načasování (brzká, pozdní radio terapie),

2. kombinace s chemoterapií (konkomitantní, alternující, sekvenční),

3. frakcionační režim (konvenční, hyperfrakcionovaný).

1. Až Murray a Coldman v r. 1995 na ASCO(12) uveřejnily data od 2440 pacientů se závěrem, že brzká radioterapie přináší lepší výsledky než pozdní. Do té doby bylo zpracováno několik studií s protichůdnými závěry o načasování radioterapie. Zcela jednoznačný závěr a důkaz o přednosti časné radioterapie ale není.

2. Již byly uvedeny randomizované studie, které srovnávají všechny možnosti daných schémat. EORTC z r. 1995(13) srovnávala sekvenční a alternující chemoradioterapii, bez významného efektu na přežití pacientů a s vyšší toxicitou v alternujícím schématu s režimem CDE. Alternující a sekvenční chemoradioterapii srovnávala další studie(14) bez významného rozdílu přežití pacientů a rovněž bez platinového režimu. Konkomitantní a sekvenční chemoradioterapii srovnávala studie japonské skupiny z r. 1999(15), kde byl použit režim PE a hyperfrakcionovaná radioterapie do celkové dávky 45 Gy.

Výsledky této studie jsou ve prospěch konkomitantní chemoradioterapie. Medián přežití 27,2 vs. 19,5 měsíce, dvouleté přežití 55,3 % vs. 35,4 %, tříleté přežití 30,9 % vs. 20,7 %.

3. Rozhodující je práce Turrisiho a spol.(16), uvedená v r. 1998 na ASCO. Používal brzkou konkomitantní chemoradioterapii s režimem PE (4 cykly) a srovnával normofrakcionovanou radioterapii (45 Gy během 5 týdnů) a hyperfrakcionovanou radioterapii (45 Gy, 2krát denně, dávka na frakci 1,5 Gy, během 3 týdnů). Výsledky u hyperfrakcionované radioterapie byly i přes výraznou vyšší toxicitu (ezofagitida III. st. 27 % vs. 11 %) významně lepší. Medián přežití 23 vs. 19 měsíců, dvouleté přežití 47 % vs. 41 %, pětileté přežití 26 % vs. 16 %.

Konkomitantní brzká chemoradioterapie s použitím režimu PE je zařazována do standardů léčby pacientů LD SCLC (USA, Japonsko). Ale i zde platí, že definitivně otázka superiority hyperfrakcionovaného režimu není zodpovězena.

PCI

Hematoencefalická bariéra v CNS brání dostatečnému průniku cytostatik do CNS, takže zde zůstává vhodné prostředí pro růst metastáz. Riziko vzniku mozkových metastáz s dvouročním odstupem od diagnózy je 50 %. Metastázy do CNS u SCLC jsou příčinou úmrtí jednoho ze dvou pacientů. Jakmile se již metastázy v CNS objeví, je medián přežití 4–5 měsíců. Proto bylo snahou v posledních 20 letech najít metodu včasné eliminace nádorových buněk v CNS, a tou byla PCI(17). Četné randomizované studie a metaanalýzy předkládají tyto závěry a doporučení: PCI signifikantně zamezuje vzniku metastáz v CNS, je vhodná u pacientů v kompletní remisi (CR), u kterých se očekává dlouhodobé přežití, zlepšuje kvalitu života pacientů zamezením recidivy onemocnění v CNS, zlepšuje přežití (tříleté o 5,4 %)(18). Není vhodné aplikovat PCI konkomitantně s chemoterapií (zvýšení toxicity), dalším sledováním již zařazených pacientů do randomizovaných studií se ukáže význam vzniku pozdních neurologických vedlejších účinků PCI (dávková závislost, velikost frakce, časování). Aplikované dávky mají být menší než 2 Gy, jedenkrát denně, do celkové dávky 24 až 30 Gy. Čím větší je dávka a čím dříve je po ukončení léčby l. linie PCI použito, tím je dosaženo lepších výsledků.

Operace SCLC

Do dnešní doby není role chirurga zcela jasná a během posledních 20 let byla opakovaně přehodnocována. V zásadě existují tři odlišné situace pro její uplatnění:

1. primární operace stadia I T1–2N0 následovaná CH (RT),

2. operační výkon jako adjuvantní léčba po indukční CH (RT) stupně II a IIIA,

3. salvage operace u lokálně perzistujícího nebo recidivujícího nádoru(19, 20).

1. Standardně se operuje v I. stadiu onemocnění, pětileté přežití 30–61 %. Otázkou zůstává, zda chemoterapie má předcházet, nebo následovat operaci, obě eventuality se používají a výsledky studií neukazují jednoznačné rozdíly, spíše je upřednostňována nejprve operace a ná sledně chemoterapie ve 4–6 cyklech.

2. V této situaci se přebírají kritéria pro jednoznačně radikálně resekabilní NSCLC s dobrou prognózou – klinicky ověřené N1 nebo minimální N2 onemocnění. Na počátku 90. let proběhlo několik studií na známých pracovištích (skupina Torontská, Innsbrucká, skupina North American Lung Cancer Study), které neshledaly významné zlepšení oproti léčbě bez operace, pětileté přežití mezi 30 až 40 %. Nové možnosti s pozitivním vlivem na pětileté přežití ukazují práce posledních let se zařazením konkomitantní radioterapie a následnou plicní resekcí.

V r. 1998 Eberhardt a spol.(21) jako jedni z prvních uvedli vynikající výsledky u 46 pacientů. Pacienti stadia I a II měli chemoterapii, stadia IIIA, IIIB hyperfrakcionovanou radioterapii konkomitantně s chemoterapií jako indukční léčbu. Operováno bylo 32 pacientů, u 72 % byla provedena kompletní resekce. U všech 46 pacientů bylo dosaženo pětiletého přežití ve 46 %, u pacientů po kompletní resekci 63 %.

3. Poslední možností užití operace u SCLC je záchranná operace. Skupina z Toronta(22) vypracovala koncept pro pacienty s perzistujícím SCLC LD po ukončení primární léčby nebo lokálně recidivujícím po předchozí CR. Výhodu zde mohou mít pacienti s kombinovaným SCLC (likvidace NSCLC složky operací).

Doporučení léčby LD SCLC

Stadium I

O + CHT (nebo CHT + O)

Stadium II, IIIA

Konkomitantní CHT/RT Konkomitantní CHT/hyperfrakcionovaná RT Indukční 2–3 cykly CHT + O +CHT do 6 cyklů/RT

Stadium IIIB (selektovaní pacienti)

Konkomitantní CHT/RT

Konkomitantní CHT/hyperfrakcionovaná RT

Selekce vřazení O k CH/RT

Všechny CR PCI

Agresivita léčby se řídí prognostickými faktory, zejména celkovým stavem a věkem pacienta, tedy čím lepší prognostické faktory, nižší věk a lepší celkový stav, tím agresívnější léčbu lze použít (tedy např. časnou konkomitantní hyperfrakcionovanou chemoradioterapii).

Doporučení léčby ED SCLC

Stadium IIIB (ostatní apcienti) a IV

CHT 6 cyklů

Selekce RT u CR, PR

Všechny CR PCI

Terapie pacientů starších 70 let

V době diagnózy je 25–40 % pacientů starších 70 let.

Terapii aplikujeme vybraným pacientům podle přidružených chorob, klinického stavu, PS, hladiny LDH v séru a ostatních prognostických faktorů. Cílem léčby je optimální paliace s únosnou mírou toxicity. Zpočátku se užíval etoposid v monoterapii per os, ale nedoporučuje se pro nízkou léčebnou odpověď, vysokou hematologickou toxicitu a zhoršené přežití. Studie byly prováděny s klasickými kombinacemi (cyklofosfamid + doxorubicin + vinkristin, cis/karboplatina + etoposid), kdy celková odpověď byla 46 % vs. 33 %, medián přežití 5,4 vs. 4,8 měsíců a jednoroční přežití 19,3 % vs. 9,8 % a zlepšení kvality života u kombinací.

Z dodatečné analýzy výše zmíněné studie Turrisiho(23) vyplývá, že pacienti starší 70 let mají zhoršené přežití proti mladším věkovým skupinám při užití agresívního přístupu multimodální léčby .

Terapie recidivy onemocnění

Většina pacientů recidivuje do roka od zahájení léčby a většina z nich je indikována k léčbě 2. linie. Na základě studií(24, 25) je určena hranice. Nad tři měsíce od ukončení léčby 1. linie se recidiva považuje za senzitivní, může dosáhnout 50 % RR a v 2. linii se mohou uplatnit obvyklé kombinace cytostatik vhodné k léčbě SCLC, včetně již užitých v l. linii. Časná recidiva do tří měsíců znamená rezistenci k chemoterapii l. linie a měla by se použít jiná kombinace (předcházející i vybraná kombinace determinují RR – např. CAV v l. linii, PE v 2. linii, bude RR okolo 35 %, EP v l. linii, CAV v 2.linii, bude RR 15 %).

První randomizované studie prokazují efekt nových cytostatik v kombinacích v léčbě recidivujích nebo primárně refrakterních SCLC (např. karboplatina + paklitaxel).

Nové možnosti terapie SCLC


Definice optimální kombinace s novými léky prokazatelně účinnými v monoterapii SCLC (taxany, vinorelbin, irinotekan, topotekan, gemcitabin).


Zlepšit lokální kontrolu a přežití konkomitantními hyperfrakcionovanými režimy ve standardní léčbě.


Definice zařazení operace do multimodální léčby standardně ve stadiu II.


Studie s antagonisty peptidových hormonů, inhibitory MPP a angiogeneze, inhibitory cyklooxygenázy (COX), protein kinázy C (PKC)


Studie imunologické (vakcinace BEC2/ /BCG).


Studie genetické (obnovení funkce Rb genu, inhibice myc oncogenu).

Literatura

1. Zdravotnická statistika. Novotvary 1998 ČR. ÚZIS ČR, 2001.

2. MATTSON, ME., POLLACK, ES., CULEN, JW. What are the odds that smoking will kill you? Am J Public Health, 1987, 77, p. 425.

3. Tobacco use among high school students. United States 1997. MMWR Morb Mortality Wkly Rep 1998, 47, p. 229.

4. BUNN, PA. Jr., SORIANO, A., JOHNOSN, G., et al. New Therapeutic strategie for Lung Cancer. Biology and Molecular Biology Come of Age. Chest, 2000, 117, p. 163S–168S.

5. FRANKLIN, WA. Diagnosis of Lung Cancer, Patology of Invasive and Preinvasive Neoplasia. Chest, 2000, 117, p. 80S–89S.

6. TRITZ, DB., DOLL, DC., RINGENBERG, QS., et al. Bone marrow involvement in small cell lung cancer. Clinical significance and correlation with routine laboratory variables. Cancer 1989, 63, p. 763.

7. ROTH, BJ., JOHNSON, DH., EINHORN, LH., et al. Randomized study of cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these regimens in small cell lung cancer: a phase III trial of the Southeastern Cancer Study Group. J Clin Oncol,1992, 10, p. 282–291.

8. SKARLOS, DV., SAMANTAS, E., KOSMIDIS, P., et al. Randomized comparison of etoposide-cisplatin versus etoposide-carboplatin and irradiation in small cell lung cancer: a Hellenic Cooperative Oncology Group study. Ann Oncol, 1994, 5, p. 601–607.

9. WARDE, P., PAYNE, D. Does thoracis irradiation improve surfival and local kontrol in limited stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol, 1992, 10, no. 6, p. 890–895.

10. PIGNON, JP., ARRIAGADA, R., IHDE, DC., et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med, 1992, 327, no. 23, p. 1618–1624.

11. KELLY, K. New Chemotherapy Agents for Small Cell Lung Cancer. Chest, 2000, 117, p. 156S–162S.

12. MURRAY, N., COLDMAN, A. The relationship between irradiation Tininy and long-term surfoval in combined modality therapy of limited stage small cell lung cancer (LSCLC). Proc ASCO, 1995, 14.

13. GREGOR, A., DRINGS, P., BURGHOUTS, J., et al. Randomized trial of alternating versus sequential radiotherapy (chemotherapy) in limited disease patiens with small-cell lung cancer: a EORTC study. J Clin Onco 1997, 15, p. 2840–2849.

14. LEBEAU, B., CHASTANG, CI., URBAN, T., et al. A randomized clinical trial comparing concurrent and alternated thoracic irradiation in limited small cell lung cancer (SCLC). Proc ASCO, 1996, 15, p. 383.

15. GOTO, K., NISHIWAKI, Y., TAKADA, M., et al. Final results of a phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy (TRT) in combination with cisplatin (P) and etoposid e(E) in limited-stage small cell lung cancer (LD-SCLC). The Japan Clinical Oncology Group (JCOG) study. Prc ASCO, 1999, 18, 1999, p. 468.

16. TURRISI, A., KIM, K., SAUSE, W., et al. Observations after 5 years follow-up of intergroup trial 0096: 4 cycles of cispaltin (P) etoposide (E) and concurrent 45 Gy thoracic radiotherapy (TRT) given in daily (QD) or twice daily (BID) fractions followed by 25 Gy PCI. Survival differences and paterns of failure. Proc ASCO, 1998, 17, p. 457.

17. VAN HOUTE, P. Prophylactic Cranial Irradiation (PCI). European School of Oncology, Chest Tumours Course June 1-3, 2000.

18. ARRIAGADA, R., LE CHEVALIER, T., BORIE, F., et al. Prophylactic cranial irradiation for patiens with small-cell lung cancer in complete remission. J Nat Cancer Inst, 1995, 87, p. 183–190.

19. ASAMURA, H., GINSBERG, RJ. Treatment of SCLC: Surgery. European School of Oncology, Chest Tumours Course June 1-3, 2000.

20. SKÁCEL, Z., MAREL, M., POSPÍŠIL, R., et al. Operace malobuněčné plicní rakoviny – hazard či standard? Klin Onko, 2002 v tisku.

21. EBERHARDT, W., STAMIS, G., ZTUCHLE, H., et al. Aggreskive trimodality treatment including chemoradiation induction and surgery (S) in LD-small-cell lung cancer (LD-SCLC) (stages I–IIIB). Long-term results. Proc Am Soc Clin Oncol,1998, 17, p. 450a.

22. SHEPHERD, FA., GINBERG, RJ., PATTERSON, GA., et al. Is Theka ever a role for salvage operations in limited small.cell lung cancer? J Thorac Cardiovasc Surg, 1991, 101, p. 196–200.

23. YUEN, A., ZOU, G., TURRISI, A., et al. Similar outcome of elderly patiens in intergroup trial 0096: Cisplatin (P), Etoposide (E), and thoracic radiotherapy (TRT) admistered once (QD) or twice daily (BID) in limited stage small cell lung cancer (SCLC). Proc ASCO, 1999, 18, p. 467.

24. GIACCONE, G., FERRARI, P., DONADIO, M., et al. Reinduction chemotherapy in small cell lung cancer. Eur J Cancer Clin Oncol, 1987, 23, p. 1697.

25. POSTMUS, PE., BERENDSEN, HH., VAN ZANDWIJK, N., et al. Retreatment with the induction regiment in small cell lung cancer relapsing after an initial response to short term chemotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol, 1987, 23, p. 1409.

e-mail: sonasona@volny.cz

Ohodnoťte tento článek!