Management léčby karcinomu žaludku

Souhrn

Adenokarcinom žaludku jako nejčastější nádorové postižení tohoto orgánu je dlouhodobě kvůli vysoké incidenci, mortalitě a silně omezeným možnostem léčby velkým terapeutickým problémem. Jedinou metodou s kurativním záměrem je radikální operace.
Samostatná radioterapie není téměř nikdy doporučována a je prováděna pouze v kombinaci s konkomitantní chemoterapií u neoperabilních nádorů a v adjuvanci. Chemoterapii lze kromě konkomitance podat v adjuvanci nebo u metastatického onemocnění, ke zlepšení prognózy této skupiny pacientů však přispívá jen omezeně.
Cílená léčba zatím svoji pozici v kombinovaných režimech používaných u karcinomu žaludku nemá ustavenu, zatím lze mimo klinické studie u malé skupiny nemocných s HER2 pozitivními nádory indikovat pouze trastuzumab.

Klíčová slova
adenokarcinom žaludku * radioterapie * chemoterapie * konkomitantní léčba * cílená léčba * trastuzumab * bevacizumab Summary

Svoboda, T., Daum, O., Smid, D. Management treatment of gastric cancer Gastric adenocarcinoma as the most common gastric tumor disorder remains for a long time period large therapeutic problem because of it ‚s high incidence, mortality and stricktly limited treatment possibilities. The only one treatment method with curative intent is radical surgery.
Radiation therapy alone is almost never recommended and is provided in combination with concurrent chemotherapy in inoperable tumors or in adjuvant setting only. Except concurrent setting chemotherapy can be used in adjuvant setting or in metastatic disease unfortunately with a weak improvement of this patient’s group prognosis only.
Targeted treatment still has no established role in combined regimens used in the treatment of gastric cancer and can not be used outside clinical trials except of trastuzumab in a small subgroup of patients with HER2 positive tumors.

Key words
gastric adenocarcinoma * radiotherapy * chemotherapy * concurrent treatment * targeted therapy * trastuzumab * bevacizumab

I když tomu v podmínkách České republiky nic nenasvědčuje, v celosvětovém měřítku patří karcinom žaludku společně kupř. s plicním karcinomem mezi nejčastější zhoubné nádory. Typický je rovněž jeho častý záchyt ve stadiu onemocnění pokročilého a metastatického (v 1. stadiu je pouze cca 13 % nemocných), což koresponduje s celkově špatnou prognózou. V Evropě představuje 4. nejčastější příčinu úmrtí na zhoubné nádory. V posledních letech sice došlo ke zlepšení diagnostiky a značného pokroku bylo dosaženo rovněž v operativě, jde však o onemocnění, kde neexistuje možnost efektivního screeningu. Jedním z vysvětlení pozdního záchytu onemocnění je anatomická lokalizace tohoto dutého orgánu, umožňující dlouhodobě asymptomatický růst nádoru. Fyziologické funkce žaludku jsou zajištěny bohatým cévním a lymfatickým systémem, který je složitě seskupen podél obou kurvatur a přesahuje nad bránici i směrem k pankreatu, slezině a do hepatoduodenálního ligamenta s přítomností bohatých spojek mezi jednotlivými uzlinovými oblastmi.
Situaci v ČR dokonale mapuje Národní onkologický registr. Níže uvedená data dokreslují vývoj incidence a mortality karcinomu žaludku (Obr. 1), věkové rozložení v naší populaci (Obr. 2), nezlepšující se záchyt v nižších stadiích přes zlepšenou diagnostiku (Obr. 3) a porovnání naší populace se světem (Obr. 4 ). Tyto výsledky byly ve studii EUROCARE-5 uvedeny do kontextu ostatních dat z Evropy, která potvrzují, že u karcinomu žaludku je pravděpodobnost 5letého přežití nízká (25,1 %; 95% CI: 24,8-25,4) při značných rozdílech mezi muži a ženami. (9) I zde četnost přežití poměrně prudce klesala se stoupajícím věkem a rozdíly byly i na podkladě geografickém – nejvyšších četností přežití bylo dosahováno v jižní a střední Evropě, zejména v Itálii, Portugalsku, Švýcarsku, SRN, Rakousku a v Belgii. Střední četnost přežití byla zjištěna v severní Evropě, nejnižší pak ve východní Evropě, ve Velké Británii a v Irsku. Navíc přes pokroky protinádorové léčby u jiných typů nádorů bylo dosahované přežití u hodnocených pacientů z let 2005-2007 proti skupině léčené v minulosti v letech 1999-2001 zlepšeno jen minimálně na 23,3 % (95% CI: 22,9-23,8), což dokazuje, že k výraznějším pokrokům v léčbě tohoto onemocnění bohužel zatím nedošlo.

Epidemiologie a etiologie

Karcinom žaludku je ročně nově diagnostikován u přibližně 1 000 000 osob a ve stejném roce mu podlehne 800 000 lidí. Výrazně častěji postihuje muže a zajímavá je rovněž geografická závislost výskytu. Ta může alespoň částečně vysvětlit souvislosti s etiologií, když asi 60 % všech případů je objeveno v rozvojových zemích východní Asie a Jižní Ameriky, nejvyšší výskyt pak v Japonsku. V Evropě incidence stoupá od západu na východ, když dosahuje průměru 10-20/100 000 na západě a jihu, 20-30/100 000 na východě a > 30/100 000 v Rusku a Číně. Podle lokalizace se příliš nemění zastoupení nádorů kardie, klesá počet nádorů distálního žaludku a pyloru, ale stoupá incidence nádorů gastroezofageální junkce.
V ČR byl v roce 2008 karcinom žaludku diagnostikován u 1643 pacientů – 951 muže a 692 žen – a zemřelo na něj 686 mužů a 505 žen. Medián věku v době stanovení diagnózy ve světě činí 72 let, postižení v mladém věku je relativně vzácné, jedná se však o nádory biologicky agresivnější, často difúzní a častější bývá v těchto případech hereditární závislost.
Adenokarcinom jako nejčastější histologický typ vzniká s největší pravděpodobností další malignizací původních prekanceróz,(1) mezi něž u postižení kardie patří především gastroezofageální reflux (GER) a Barettův jícen. Ačkoliv i dnes zůstává řada faktorů vedoucích ke vzniku nádoru utajena, stejně jako u jiných onemocnění má určitý význam hereditární predispozice. Anamnéza karcinomu žaludku u blízkého příbuzného je nezávislým rizikovým faktorem. Stejně se projevuje také onemocnění familiární adenomatózní polypózou (FEP), která je vedle karcinomu kolorekta spojena se vznikem adenomů žaludku ve 35-100 %, přičemž riziko vzniku zhoubného nádoru je ve srovnání s běžnou populací až 10krát vyšší. Také pacienti s Lynchovým syndromem (hereditárním nepolypózním karcinomem tračníku) mají během svého života riziko vzniku karcinomu žaludku asi 11% a jen nepatrně nižší je v případě juvenilní polypózy a Peutzova-Jeghersova syndromu. Sledován je výskyt mutací některých genů. U difúzního karcinomu lze až v 80 % případů nalézt mutaci genu pro E-cadherin (CDH1), kdy jeho snížená exprese nejspíše přispívá k disociaci a snazší migraci nádorových buněk. Celoživotní riziko onemocnění u takto disponovaných osob dosahuje asi 70 %, často ve věku do 40 let a společně se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu prsu. Z dalších genetických změn se uplatňují polymorfismy genů pro interleukiny 1beta a 1RN a tumor nekrotizující faktor (TNF alfa) modifikující průběh zánětlivého postižení -gastritidy. Důsledkem těchto změn je inhibice sekrece kyseliny chlorovodíkové, snížení acidity žaludku a bakteriální kolonizace sliznice. U intestinálního typu adenokarcinomu je zjišťována inaktivace genu p53 u 60-70 % nemocných, časté jsou však také další abnormality, jako mutace genu FHIT v 60 %, APC a DCC v 50 %, amplifikace nebo zvýšená exprese genů pro COX-2 nebo HGF a onkogenu HER2. Tyto změny vedou k transformaci normální sliznice na prekancerózu a dále až v časný a pokročilý karcinom, k objasnění jejich významu zejména z pohledu možné prevence nebo léčby však bude třeba delší čas.
Nejvýznamnějším faktorem zevního prostředí je infekce Helicobacter pylori, může jím být ale také nadbytečný přívod soli, nitrátů a polycyklických aminů (uzeniny a uzené produkty) v potravě, zvýšený příjem červeného masa a alkoholu, opačně naopak působí konzervace potravin chladem a zvýšení příjmu ovoce a zeleniny. Ve studiích bylo jako etiologický faktor potvrzeno také kouření, zatímco obezita hraje podobnou úlohu pouze pro nádory v oblasti kardie.(1) Hlavní prekancerózou je chronická atrofická gastritida spojená se zánětlivou infiltrací sliznice žaludku. Právě ta je spojena s přítomností H. pylori (její prevalence je v ČR odhadována asi na 35 %). Autoimunitně může být podmíněna tzv. difúzní korporální atrofická gastritida, u které lze prokázat přítomnost protilátek proti parietálním buňkám a vnitřnímu faktoru a bývá spojena s perniciózní anémií. Dalšími prekancerózami jsou kompletní a inkompletní metaplazie sliznice s až 20násobným zvýšením rizika vzniku nádoru a polypy žaludku. Některé práce přiřazují do této kategorie také zvýšené riziko nádoru po předchozí resekci žaludku (častěji na základě Billrotha II. typu, proti I. typu vyšší riziko asi 4krát) nejspíše vlivem enterogastrického biliárního reflexu, hypochlorhydrie a atrofie sliznice zbylého žaludku při hypogastrinémii kvůli chybění antra. Rozdílné názory panují na souvislost s vředovou chorobou gastroduodenální, kdy nejspíše kvůli odlišné formě atrofické gastritidy je riziko vzniku karcinomu vyšší u vředu žaludeční sliznice, zatímco při postižení duodena je spíše sníženo. Další jednotkou je dysplazie, resp. intraepiteliální neoplazie (IEN), která již přechází přímo do intramukozálního karcinomu s prokazatelnou invazí nádorových buněk přes bazální membránu do lamina propria mucosae. Všechny pacienty s prekancerózami je třeba velmi pečlivě sledovat, uvedené léze endoskopicky zaléčit a případnou přítomnost H. pylori eradikovat antibiotiky (nejčastěji dvojkombinací s výběrem mezi amoxicilinem, klaritromycinem a metronidazolem podávanými po dobu 14 dnů, event. tetracyklinem a derivátem ofloxacinu). Primární prevence je velmi obtížná a je založena na omezení příjmu rizikových potravin spolu se změnou jídelníčku ve prospěch ovoce a zeleniny. Zkoušena je také profylaktická vakcinace proti H. pylori, jejíž předběžné závěry skýtají určitou naději, zatím však není pro klinickou praxi využitelná. Výsledky studií zabývajících se účinkem antioxidantů, např. vyšších dávek vitamínů C a E, selenu nebo beta-karotenu, jsou rozporné. Poslední metaanalýza efektu užívání aspirinu s follow-up již 10-20 let stejně jako u nádorů kolorekta vyznívá i u karcinomu žaludku pozitivně ve smyslu benefitu spojeného se snížením rizika vzniku tohoto onemocnění.

Histopatologie karcinomu žaludku

V žaludku se mohou objevit nádory epiteliální, neepiteliální a sekundární. Mezi posledně jmenované patří relativně vzácné metastatické postižení žaludku nádorem jiného origa. Nádory neepiteliálního původu jsou představovány leiomyomem, schwannomem, nádorem granulárních buněk, leiomyosarkomem a Kaposiho sarkomem (nejčastěji v souvislosti s AIDS). Do této skupiny patří i již zmíněné GIST (mohou být benigní, s hraniční malignitou nebo maligní) a maligní lymfomy -původem z marginální zóny (B-lymfom, MALT lymfom), lymfom z plášťových buněk (mantle-cell), difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) a jiné. Mnohem méně často lze v žaludku zastihnout rovněž nádory neuroendokrinního původu.
Nejčastější jsou však změny epiteliální. Hlavním zástupcem je adenom. Adenokarcinom reprezentuje přinejmenším 90 % všech zhoubných nádorů žaludku. Rozeznávány jsou dva hlavní typy: intestinální (dobře diferencovaný) a difúzní (nediferencovaný). Podle charakteru, tvaru, struktury buněk a event. přítomnosti sekrece lze tyto adenokarcinomy dále specifikovat jako papilární, tubulární, mucinózní, karcinom z prstenčitých buněk (typicky postihující distální partie žaludku u mladších osob a spojený s velmi špatnou prognózou), karcinom skvamózní, adenoskvamózní, malobuněčný (s rychlou diseminací) apod. (Obr. 5, 6 ).

Diagnostická a stážovací vyšetření

Karcinom žaludku je nejčastěji zjištěn náhodně při zhoršování nespecifických symptomů, mezi které patří nejčastěji váhový úbytek, zhoršené polykání, nechutenství, pocit tlaku a časného naplnění žaludku spojený s nauzeou nebo zvracením, bolesti ve středním epigastriu a hypochromní anémie s možností přítomnosti natrávené krve ve stolici.
I zde se tedy opíráme o důkladnou anamnézu onemocnění a fyzikální vyšetření, kdy lze v některých případech palpovat masu tumoru, častěji ztužení peritonea při jeho infiltraci nebo ascites různého rozsahu. Může dojít i ke zvětšení periferních uzlin, především v levém nadklíčku – Virchowova uzlina. Základním vyšetřením je ezofagogastroduodenoskopie (EGDF, Obr. 7, 8), která kromě přehlédnutí horní části trávicího ústrojí umožňuje odběr biopsie. Z ní histopatolog může provést verifikaci zachycených změn, které mohou být zánětlivého původu (např. atrofická gastritida), charakteru benigní vředové choroby gastroduodenální různého původu (vč. polékového), nebo samozřejmě nádorové etiologie. Všechny léze mohou být provázeny pozitivitou nebo negativitou H. pylori, jehož přítomnost mj. vyžaduje náročnou eradikační terapii a jeho stanovení je tak standardní součástí vyšetření. Bez provedené histologie nelze vyjma operačního řešení zvažovat žádnou jinou primární onkologickou léčbu, i v případě metastatických nádorů je tedy bezpodmínečně nutná. Kromě nejčastějšího adenokarcinomu je v této lokalizaci možno zachytit nádory typu GIST nebo lymfom, např. MALT. Vzhledem k odlišnému způsobu léčby a odlišné prognóze je verifikace důležitá, neboť u GIST je kromě chirurgického výkonu indikována pouze cílená léčba (Glivec, Sutent), nikoli však chemo- nebo radioterapie. MALT lymfomy jsou relativně dobře léčebně ovlivnitelné eradikací H. pylori (RR udáván v rozmezí 60-70 %), u agresivnějších forem lze chemo- a radioterapii použít podobně jako u jiných orgánových lymfomů a u velmi pokročilých stadií III. a IV. pak jednoznačně dominuje indikace chemoterapie.
Dále se text bude věnovat nejčastějšímu nádoru – adenokarcinomu. Základními vyšetřeními jsou fyzikální a laboratorní odběry zahrnující krevní obraz a diferenciální rozpočet, jaterní a ledvinové testy, vhodné je rovněž stanovení celkové bílkoviny/ albuminu a CRP. Ze zobrazovacích vyšetření lze provést rtg nativní snímek břicha, kontrastní vyšetření žaludku, spíše než rtg plic je vhodnější kontrastní CT plic, mediastina a břicha (Obr. 9). To dokáže lépe ozřejmit rozsah uzlinového postižení nad i pod bránicí, posoudit parenchymatózní orgány a vztah nádoru žaludku k okolním strukturám – přerůstání a fixaci k pankreatu, duodenálnímu oknu, infiltraci retroperitonea nebo omenta. Pokud je dostupné, lze zejména okultní metastázy detekovat i pomocí PET/CT. Delší čekací doba na toto vyšetření by však neměla vést k oddálení možného operačního zákroku. Toto vyšetření však může napomoci upřesnit rozsah diseminace (Obr. 10-13). Je však třeba si uvědomit, že senzitivita a detekční schopnost jsou v případě PET/CT s fluorodeoxyglukózou u některých histologických typů – např. karcinomu difúzního a hlenotvorného typu – výrazně limitovány. Rozsah vlastního nádoru, především jeho proximální a distální ohraničení, lze stanovit pomocí endoskopické ultrasonografie. Často totiž slizniční změny viditelné prostou endoskopií nekorespondují vlivem podslizniční infiltrace se skutečnou velikostí tumoru, což by mohlo následně vést k dosahování do okrajů při následném chirurgickém zákroku, který by tedy nebylo možno považovat za radikální a došlo by ke zhoršení prognózy pacienta.
Ve spíše výjimečných případech je karcinom žaludku zjištěn po gynekologickém vyšetření zachycujícím tumorózní zvětšení ovaria. Tento tzv. Krukenbergův tumor opět dokládá význam kvalitního čtení histologie.
Cílem všech těchto vyšetření je stanovení stadia onemocnění pomocí klasifikace TNM (Tab. 1, 2). Na základě TNM klasifikace je volen optimální léčebný postup.
Relativně omezený význam má stanovení nádorových markerů. Mezi nejčastěji používané patří CEA, CA19-9 a CA72-4, jejich elevace však není specifická natolik, aby mohla vlastní diagnostice pomoci a screening u tohoto onemocnění neexistuje. Zřejmě vhodnější je monitorace markerů v průběhu léčby jako korelát dosažené odpovědi, a dále se využívají v poléčebném období k časnějšímu zjištění progrese nebo relapsu onemocnění. Při velmi špatné prognóze a omezených možnostech další léčby (z hlediska přežití i tolerance) je však i zde jejich postavení silně limitované.

Současný management léčby adenokarcinomu žaludku

U adenokarcinomu žaludku se v závislosti na stadiu onemocnění a řadě dalších faktorů uplatňují všechny metody protinádorové léčby. Jediným kurativním přístupem však zůstává chirurgický výkon a cílem komplexních postupů, zejména u lokálně pokročilého onemocnění, pak musí být snaha o to, aby bylo možno tento výkon provést. V takových případech lze hovořit o onkologické neoadjuvanci. Velká část provedených však byla spojena s nejednoznačnými výsledky a tak vyhotovení optimálního léčebného algoritmu je velice složité. Podobně je tomu s možností využít moderní cílenou léčbu -zkoušen byl větší počet látek, ale žádná dosud neznamenala výraznější přínos pro pacienty, povětšinou vyzněly provedené studie negativně. Současný algoritmus doporučený ESMO koncem roku 2013 je zachycen na Obr. 14 .
V naší republice je na rozdíl od výše uvedeného doporučení ESMO ještě více rozpracována část léčby pooperační (Obr. 15). Lze zaznamenat přibližování spíše americkým standardům, kdy ve většině případů je doporučována kombinovaná radiochemoterapie, a to jak u nádorů s rizikovými rysy, tak u lokálně pokročilejších – většího rozsahu, s uzlinovým postižením nebo s nedosaženou R0 resekcí. Pouze stadium metastatického onemocnění je výhradně doménou samostatné chemoterapie s nebo bez cílené léčby.
Existuje ale i řada méně ověřených možností. Lze například provést perioperační ozáření, k dispozici jsou již výsledky využití přístroje Intrabeam s plochou sondou. Prodloužení operačního výkonu je nevýznamné, zátěž zcela minimální a lze tak jednoduše dosáhnout lepší lokální kontroly. V řadě případů, především v případě dosahování tumoru do okrajů resekátu, lze zajistit snížení rizika lokální recidivy. Ta je totiž spojena se zhoršením stavu na podkladě nemožnosti zajištění dostatečné výživy, zhoršením již tak alterované funkce trávicího traktu, event. bolestmi apod.

CHIRURGIE

Radikální resekce představuje jedinou potencionálně kurativní léčebnou metodu. Protože i v takovém případě dojde u většiny nemocných k relapsu onemocnění, lze od stadia IB za optimální považovat kombinovaný postup. Pouze u časných stadií představovaných jen mukozálním postižením (T1a) bez ulcerace, nádory dobře diferencovanými (G1), nejlépe velikosti do 2 cm, bez průkazu lymfovaskulární invaze lze bez zvýšení rizika recidivy odstranit dobře provedenou endoskopickou resekcí jen vlastní tumor, jelikož riziko postižení lymfatických uzlin je velmi nízké. U ostatních nádorů T1 přesahujících daná kritéria by již měla být provedena resekce s disekcí perigastrických uzlin a u nádorů stadia IB-III již musí být provedena radikální gastrektomie (Obr. 16-18). Ta může být subtotální v případě, že je možné zajistit alespoň 5 cm makroskopického bezpečnostnístudií ho lemu mezi tumorem a gastroezofageální junkcí. U nádorů difúzního typu však je doporučován lem 8 cm a podle možností provedení perioperativní léčby zářením.
Radikální gastrektomii doplňuje odstranění spádových lymfatických uzlin, jehož rozsah je dlouhodobě diskutován. Disekce typu D1 zahrnuje perigastrické uzliny a typu D2 navíc uzliny podél levé gastrické a slezinné tepny, společné hepatiky a truncus coeliacus. Pro správnou klasifikaci je požadováno odstranění alespoň 15 uzlin. Nejpokročilejší operativa v Asii preferuje kvůli lepším výsledkům rozsáhlejší D2 výkon, jeho výhodu pro přežití však nepotvrzují západoevropské studie, i když holandská práce ukazuje v 15 letech sledování menší počet lokoregionálních relapsů a úmrtí v souvislosti s nádorem, což však limitují současná vyšší morbidita a mortalita tohoto výkonu. Byla tedy doplněna metaanalýza 12 randomizovaných kontrolovaných studií se závěrem, že D2 disekce není spojena se zlepšením celkového přežití s výjimkou případů se současnou splenektomií a/nebo pankreatektomií. Přesto je na základě posledního konsenzu u jinak zdravých pacientů považována za standardní, měla by však být prováděna zkušenými operatéry v centrech s větším počtem takovýchto výkonů. Laparoskopické techniky jsou zatím rezervovány spíše pro probíhající studie srovnávající je s otevřeným výkonem.
Důležité je i zakončení a výsledný stav po operaci. U resekčních výkonů v oblasti distálního jícnu a kardie můžeme k rekonstrukci použít tubulizovaný pahýl žaludku. Po totální gastrektomii se nabízí také možnost ušití pouche, ale tato metoda není široce rozšířena. Existuje celá řada chirurgických technik pro rekonstrukci I. i II. typu, nejčastěji je však prováděna rekonstrukce Y-Roux, tedy na exkludovanou kličku jejuna. Rekonstrukce anastomózy může být ruční nebo staplerová. Volba způsobu resekce a následné rekonstrukce se řídí lokálním nálezem, histologickou povahou nádoru, zkušeností operatéra a zvyklostmi pracoviště.
V případě čistě paliativní operace lze provést menší resekční výkon (při krvácení z nádoru), založení gastroenteroanastomózy (v případě obstrukce žaludku nádorem). Některé operace skončí pouhou explorací dutiny břišní, důvodem bývá zjištění vzdálených metastáz či lokální inoperability nádoru. Při značné pokročilosti onemocnění a vhodné lokalizaci tumoru můžeme obstrukci překonat zavedením metalického stentu. Obecně u operační léčby jsou v současnosti možné dva operační přístupy. Jednak klasický, otevřený, nebo laparoskopický. Při volbě metody musíme mít na zřeteli, že laparoskopický výkon musí být stejně radikální jako výkon otevřený a současně musí být bezpečný pro nemocného. Operační tým musí být dostatečně zkušený v laparoskopické operativě a současně musí být schopen výkon kdykoliv konvertovat a dokončit jej otevřeně. Základním předpokladem pro rozhodnutí indikovat laparoskopický výkon musí být také dostatečné technické vybavení pracoviště. Na některých pracovištích jsou prováděny tzv. rozšířené výkony, a to v případě, kdy nejsou přítomné vzdálené metastázy a nádor lokálně prorůstá do sousedních orgánů. Pokud se multiviscerální resekcí podaří dosáhnout R0 resekce a výkon lze tedy považovat za radikální, můžeme tak zlepšit prognózu nemocného. V úvahu připadá splenektomie, resekce kaudy pankreatu, resekce bránice, resekce levého jaterního laloku, resekce tenkého nebo tlustého střeva. S narůstající složitostí zákroku však narůstá peri- a pooperační morbidita.

CHEMOTERAPIE

Systémová léčba adenokarcinomu žaludku je v dnešní době založena převážně na aplikaci režimů na bázi platinového derivátu (Tab. 3). Chemoterapii lze podávat v různém zařazení, z nichž jedním je léčba perioperační (tři cykly před a tři cykly po chirurgickém výkonu). Již ve studii MAGIC bylo prokázáno, že přidání chemoterapie v kombinaci ECF (viz níže) proti samostatné operaci vedlo ke zlepšení 5letého přežití z 23 % na 36 % (HR 0,66, p = 0,009). Podobných výsledků bylo dosaženo ve francouzských studiích FNCLCC a FFCD podáváním cisplatiny (100 mg/m2 D1) a 5-FU (800 mg/m2 D1-5) po čtyřech týdnech. Proto je především v Evropě tento perioperační postup akceptován jako standardní (kat. I, A). Potřeba zavedení centrálního katétru vzhledem k výrazné cévní toxicitě 5-FU je bez zhoršení výsledků, naopak při lepší toleranci je nahrazována capecitabinem a kombinace ECX je v řadě velkých center v rámci tohoto přístupu preferována.
Chemoterapie samostatná v adjuvanci by podle metaanalýzy na úrovni pacientských záznamů měla být ve srovnání s operačním výkonem spojena s 6% zlepšením přežití (HR 0,82, p < 0,001). V historickém hodnocení je však tento prospěch spojen spíše s asijskou než s evropskou populací, kde je takový postup spojován s přínosem stěží prokazatelným a upřednostňována je tedy spíše výše uvedená terapie perioperační. Navíc většina prací asijského původu je založena na podávání Teysuno® (S-1), tedy léku, který se teprve nyní snaží najít si své místo i v terapii nemocných v Americe a Evropě. Jde o fluoropyrimidin tegafur, který představuje pro-drug 5-fluorouracilu a v Teysuno® (S-1)je navíc doplněn o gimeracil inhibující metabolismus tohoto léku, čímž dochází k prodloužení doby expozice 5-FU při možnosti podávat jeho nižší dávku, a současně oteracil se schopností redukovat gastrointestinální toxicitu bez negativního ovlivnění protinádorové účinnosti tegafuru. Výsledné léčivo je tak proti ostatním kombinacím spojeno s poklesem hematologické i nehematologické toxicity, neurotoxicity, alopecie a hand-foot syndromu (palmoplantární erytrodysestézie). Překonává tak hlavní problém 5-fluorouracilu, tedy jeho jen velmi omezený poločas (do 15 minut), omezující délku působení, a významné kožní a slizniční nežádoucí účinky, které jsou v případě jeho jiné než perorální substituce ještě zřetelnější. Rovněž terapie je zřejmě na podkladě lepšího poměru účinnosti a toxicity zjednodušena s možností podání jen ve dvojkombinaci s cisplatinou, lze tedy předpokládat, že stejně jako v Japonsku bude tato léčba i v evropských zemích a u nás u pokročilého a metastatického onemocnění v nejbližší době standardem 1. linie.
Příznivé výsledky přinesla však i studie CLASSIC (n = 1035 pacientů) s podáváním kombinace oxaliplatiny a capecitabinu u pacientů po resekci žaludku (režim XELOX), která představuje méně toxickou variantu s významným přínosem pro snížení rizika recidivy proti chirurgii samotné. Tříletý DFS činil 74 % vs. 50 %, p < 0,0001. Podle výsledků se jeví nejúčinnější kombinace

ECF/ECX.(2)

Pokud byl u některých studií sledován čas do progrese onemocnění (PFS), většinou se pohyboval na hranici pouhých pěti měsíců (studie REAL-2, AIO) a celkové přežití nemocných jen zřídka přesáhlo hranici 12 měsíců (např. 8,7 vs. 5,7 měsíce v porovnání ECF vs. FAMTX; 9,2 vs. 8,6 měsíce ve studii V325 s režimy DCF vs. CF; 10,5 vs. 9,3 měsíce ve studii ML17032 s podáváním režimu XP vs. FP; resp. 13,8 vs. 11,1 měsíce ve studii ToGA s přidáním trastuzumabu k fluoropyrimidinu s platinou u HER2 pozitivních tumorů). Tento poslední rozdíl jako jediný vyšel signifikantní ve prospěch přidání cílené léčby, všechny ostatní rozdíly nejsou z hlediska statistické významnosti signifikantní a lze tedy obtížně učinit závěr ve smyslu jednoznačného standardu 1. linie léčby. Studie REAL-2 pak dokládá noninferioritu mezi čtyřmi různými režimy s cisplatinou vs. oxaliplatinou a fluorouracilem vs. capecitabinem (ECF, ECX, EOF, EOX, přičemž zřejmě nejvýhodnější se jevil režim EOX, který byl proti ECF spojen s nejdelším přežitím 11,2 vs. 9,9 měsíce, p = 0,02, navíc bez nutnosti zavedení centrálního žilního katétru a sníženým rizikem tromboembolií). Mohl by tedy představovat nejvhodnější režim pro 1. linii léčby. Alternativním přístupem s podobnými výsledky jsou kombinace založené na taxanu nebo irinotekanu s fluorouracilem. Režim DCF je však kromě účinnosti spojen také s vyšší toxicitou – větším počtem febrilních neutropenií, únavou apod.
V případě relapsu onemocnění prakticky neexistuje žádný standard a další paliativní léčba se výrazně liší podle ošetřujícího lékaře, pracoviště i napříč jednotlivými zeměmi. Základním kritériem pro její zahájení je nadále dobrý stav pacienta, což však v klinické praxi vlivem alterace při bolestech, obstrukčních syndromech nebo nádorové kachektizaci nebývá pravidlem. Řadě nemocných je tedy v takovém případě doporučena jen nejlepší podpůrná léčba (BSC) a ovlivnění symptomů. Pokud to stav pacienta umožňuje, lze podat jakékoliv z dalších níže uvedených schémat s tím, že jej lze modifikovat na základě tolerance nemocného a průběžného benefitu.
V terapii maligního ascitu vzniklého v souvislosti s karcinomem žaludku by v budoucnosti mohl najít uplatnění katumaxomab (Removab), což je trifunkční hybridní myší-potkaní protilátka cílená vůči specifické epiteliální adhezní molekule (EpCAM) a antigenu CD3. Bude však vyžadovat stanovení EpCAM pozitivity v nádoru. Uplatnění by mohla najít v situacích, kdy nelze aplikovat paliativní chemoterapii nebo je onemocnění k ní již rezistentní, zejména pokud vyžaduje opakované punkce nebo drenáže. Otázkou zůstane cena takové léčby u pacienta s velmi nepříznivou prognózou.

CÍLENÁ LÉČBA

Jde o nejnovější trend u většiny solidních nádorů i v hematoonkologii, dopad nákladné cílené léčby u karcinomu žaludku však zůstává velice omezený (Tab. 4). Přestože byla testována celá řada léčiv, odpověď u většiny nebyla zaznamenána nebo byla natolik limitovaná, že tuto léčbu až na výjimky nelze v dnešní době považovat za součást standardních postupů. Většina studií je navíc založena na velmi malých počtech zařazených pacientů. Bevacizumab má data z několika studií II. fáze. Shah a Ramanathan jej podávali v dávce 15 mg/kg 1. den v kombinaci s irinotekanem a cisplatinou (obojí 1. a 8. den)(5) a dosáhli mediánu doby do progrese 8,3 měsíce a u 34 hodnotitelných nemocných mediánu celkového přežití 12,3 měsíce. Tolerance byla celkem obvyklá s výskytem hypertenze 3. stupně ve 28 %, tromboembolických komplikací ve 25 %, u dvou nemocných s perforací žaludku a po jednom případu se objevil infarkt myokardu a krvácení z trávicího ústrojí. Chung a kol. podávali bevacizumab s oxaliplatinou a Teysuno® (S-1), u 22 nemocných s dosažením stabilizace u 16 a parciální regrese u dvou z nich.(6) Enziger a kol. použili kombinaci s docetaxelem a u 4 z 15 nemocných uvedli dosažení parciální regrese nádoru.(7) Ve studii AVAGAST byl bevacizumab vs. placebo podáván spolu s cisplatinou a 5-fluorouracilem nebo capecitabinem, primárního cíle ve smyslu prodloužení přežití však nebylo dosaženo, došlo pouze ke zlepšení PFS a zvýšení počtu léčebných odpovědí, což by mohlo být výhodné v léčbě 1. linie pokročilého onemocnění. Ve studii ToGA bylo 584 nemocných s nádory vykazujícími pozitivitu receptoru HER2 (definovanou jako IHC 3+ nebo FISH+, přítomnou u cca 10-15 % nemocných) přiřazeno ke kombinaci CF nebo CF s trastuzumabem. S mediánem doby sledování 18,6 měsíce došlo k prodloužení mediánu přežití v kombinované skupině z 11,1 na 13,8 měsíce, p = 0,0046, v podskupině IHC 3+ dokonce na 18 měsíců. Zde by měl být tedy benefit anti-HER2 terapie nejvyšší a trastuzumab by měl být zřejmě standardní součástí léčby. Nutno však zmínit, že přínos je zhruba stejný, jakého je dosahováno režimem ECF ve srovnání s CF.
U cílené léčby nádorů žaludku bude zřejmě o to více platit, že pro její účinnost bude především pro vysoké náklady s ní spojené zapotřebí přesněji definovat skupinu nemocných, u kterých bude možno očekávat přínos této kombinované léčby. Naším nejbližším cílem tedy bude zjištění alespoň nějakých prediktivních markerů, které bohužel ani po řadě studií III. fáze nemáme k dispozici. Jedinou výjimkou, která je spojena se zlepšeným celkovým přežitím, je přidání trastuzumabu u nádorů vykazujících zvýšenou expresi receptoru HER2. Obtížně si s ohledem na prognózu pokročilého a metastatického karcinomu žaludku můžeme představit, že by zesílená anti-EGFR/HER2 blokáda přidáním lapatinibu nebo pertuzumabu mohla být považována za nákladově efektivní, pozitivně by však v blízké budoucnosti mohly vyjít výsledky T-DM1 či s inhibitory mTOR, jako např. everolimem.
Vzhledem k tomu, že přes relativně široké spektrum účinných léčiv (byť s omezeným počtem léčebných odpovědí u většiny z nich) nemůže s dosahovanými výsledky onkologické léčby chemoterapií panovat spokojenost, probíhá prakticky neustále u diagnózy adenokarcinomu žaludku celá řada klinických studií s již zavedenými, ale i novými cílenými léčivy. I pracoviště v naší republice se jich aktivně účastní, nejvíce zřejmě onkologická klinika FN Olomouc. Z jejich stručného výčtu lze doložit důraz na hledání nových cílů a jim odpovídajících prediktivních markerů. Nedávno tak byl ukončen nábor pacientů do studie SHINE, v níž byli nemocní s nádory s amplifikací FGFR2 léčeni ve 2. linii paklitaxelem +/- novou látkou zatím označovanou jako AZD4547. Studie HELOISE je zaměřena na terapii 1. linie HER-2 pozitivního metastatického adenokarcinomu žaludku a GEJ v kombinaci herceptin + capecitabin + cisplatina. Studie GATSBY je zaměřena na 2. linii u HER-2 pozitivních tumorů, kdy je pacientům s takto charakterizovaným onemocněním aplikován T-DM1 versus režim založený na taxanu. METGASTRIC představuje studii, ve které je nemocným v 1. linie u MET pozitivního a HER-2 negativního metastatického adenokarcinom žaludku a GEJ porovnávána účinnost režimu mFOLFOX 6 +/- onartuzumab a studie RILOMET u podobné populace v terapii 1. linie (MET pozitivní, HER-2 negativní metastatický adenokarcinom žaludku nebo GEJ) režim chemoterapie ECX +/- rilotumumab. Do studie FAST jsou zařazováni nemocní s adenokarcinomy GEJ a žaludku CLDN18.2 pozitivními k léčbě 1. linie EOX vs EOX +/- IMAB362 a do studie 1. fáze TEYSUNO s nádory gastroezofageální junkce, jimž je v 1. linii podáván lék Teysuno® (S-1) + epirubicin + oxaliplatina.

RADIOTERAPIE

Léčba zářením má u nádorů žaludku spíše omezený význam, jak bylo uvedeno, jedinou kurativní metodou je u lokalizovaných tumorů chirurgická resekce. I u těchto nepokročilých lézí je však skutečně radikálně proveditelná asi pouze v polovině případů, doporučovaný lem zdravé tkáně resekční linie by měl dosahovat alespoň 5 cm, běžně nebývá odstraněn ani dostatečný počet (podle doporučení více než 15) spádových lymfatických uzlin. Je tedy logická snaha zvýšit radikalitu jinou metodou lokální léčby, kterou představuje právě aktinoterapie.
Bohužel žádnou studií nebylo potvrzeno, že by po operaci se spornou radikalitou bylo přidání následné, tedy adjuvantní samostatné radioterapie spojeno s jakýmkoliv přínosem pro nemocné. Britská studie u 432 nemocných prokázala v porovnání se samotnou operací po přidání radioterapie snížení rizika lokálních recidiv (27 % vs. 10 %), avšak nebylo zjištěno žádné zlepšení přežití. Tuto léčebnou modalitu lze zvažovat v adjuvantním zařazení pouze v kombinaci s konkomitantní chemoterapií u nádorů klasifikovaných po kurativní R0 resekci (bez ponechaného nádorového rezidua) jako pT2-T4 a M0, nejčastěji při pozitivním nálezu v odstraněných lymfatických uzlinách (N1, 2 nebo 3). Další možností je podání této kombinované léčby po resekci neradikální, kdy chirurg nemohl odstranit veškeré projevy nádoru, nebo lze předpokládat vysoké riziko recidivy při dosahování tumoru do okraje resekátu (R1, 2).(8) Pro nepodání konkomitantní chemoterapie bychom měli mít skutečně pádný důvod.
Definice cílových objemů: pokud je radioterapie použita v adjuvanci, není stanovován nádorový objem GTV (gross tumor volume). Klinický nádorový objem (CTV) je určen lůžkem nádoru nebo žaludku a regionálními lymfatickými uzlinami (perigastrickými podél velké a malé kurvatury žaludku, uzlinami podél a. gastrica sin., a. hepatica com., a. lienalis, truncus coeliacus, a dále uzliny hepatoduodenální, u nádorů postihujících oblast blízko kardie i dolní paraezofageální uzliny) s lemem 0,5-1 cm. Ke stanovení plánovaného cílového objemu (PTV) je používán nejčastěji lem 1-1,5 cm.
Léčbu zářením je možné rovněž indikovat u lokálně pokročilých nádorů, hodnocených jako primárně nebo kompletně z jakéhokoliv důvodu inoperabilní, opět v kombinaci s chemoterapií jako léčbu předoperační nebo samostatnou. V těchto případech probíhá určení CTV a PTV stejným způsobem, je však navíc definován i GTV (nádorový objem), který představuje vlastní tumor společně s makroskopicky postiženými uzlinami.
Doporučován je režim založený na standardní frakcionaci, tedy 45-50,4 Gy po 1,8 Gy/frakci, pět frakcí týdně. Jelikož je téměř výhradně indikována konkomitantní chemoterapie, většina pracovišť ve svých standardních postupech dodržuje dávku 45 Gy, což představuje 25 frakcí během pěti týdnů léčby. Nebylo prokázáno, že by další dávková eskalace např. na oblast anastomózy nebo perzistujícího nálezu vedla ke zlepšení léčebných výsledků.
Stejně jako u jiných nádorových diagnóz je i v terapii karcinomu žaludku často používána jako silně paliativní, salvage metoda v případech spojených např. s obstrukcí nádorem, bolestmi nebo jinak nezvládnutelném krvácení do GIT. Zde však jinou než symptomatickou odpověď ani prodloužení přežití nelze očekávat, cílem je pouze zmírnění nepříjemné symptomatologie a zlepšení kvality života. V těchto případech je přes jasně paliativní záměr možno aplikovat vyšší dávku než v případech ostatních. Na oblast inoperabilního tumoru lze podat až 55 Gy, většinou standardní frakcionací á 1,8 Gy/frakci, a efekt radioterapie lze u pacientů v dobrém celkovém stavu dále modifikovat přidáním konkomitantní chemoterapie, spíše však v podobě monoterapie 5-fluorouracilem nebo capecitabinem, pokud není limitován p. o. příjem a zpracování potravy. Cílové objemy jsou v tomto případě stanovovány přísně individuálně na základě rozsahu onemocnění a celkového stavu nemocného. Tímto způsobem lze upravit i frakcionační režim, kdy lze léčbu naopak zkrátit na 3-4 týdny a aplikovat denní dávku/ frakci 2 nebo 2,5 Gy.
Při plánování ozáření je pacient v supinační poloze a plán je tvořen nejčastěji na podkladě dat z kontrastního CT vyšetření (výjimečně, např. při nemožnosti dobré konturace cílových objemů vlivem setřelých anatomických hranic orgánů nebo nemožnosti přesného ohraničení nádorové infiltrace s doplňujícími údaji z vyšetření MR nebo PET/CT). Následně je vytvořen ozařovací plán 3DCRT (3-dimenzionální konformní radioterapie) nebo IMRT (terapie s modulovanou intenzitou svazku) technikou několika polí. Během léčby je při nastavení pacienta jeho poloha pravidelně kontrolována portálovým 2D nebo 3D zobrazením.
Stran tolerance je radioterapie žaludku nebo lůžka limitována vlastním postiženým orgánem, kdy jsou po léčbě poměrně běžné nauzea a zvracení, a vhodnější je tedy léčbu provádět spíše po ránu a nalačno, nebo pacienta v jejím průběhu zajistit antiemetiky. V ozařovaném objemu jsou navíc přítomny kličky tenkého a tlustého střeva, jejichž minimální toleranční dávka TD5/5 je v rozmezí 45-50 Gy, nepříliš vzdálená je rovněž mícha s velmi podobným tolerančním limitem a nelze se většinou vyhnout ani zasažení horních pólů ledvin. Doporučení pro poléčebné sledování (follow-up)

Jako u ostatních diagnóz je i u karcinomu žaludku vhodné v pravidelných intervalech hodnotit stav základního onemocnění (snaha o časný záchyt event. recidivy), kvalitu života vlivem trvalých následků a nežádoucích účinků předchozí léčby, přítomnost symptomů souvisejících s nádorem či léčbou a kvalitu života. Rovněž platí, že nadměrné vyšetřování není spojeno se zlepšenými parametry přežití. Neexistuje tedy jednoduchý konsenzus, jak u těchto pacientů postupovat, spíše dominuje poněkud konzervativnější doporučení založené jen na klinickém vyšetření se zhodnocením projevů nebo potíží a laboratorním odběrem. Agresivní charakter většiny nádorů žaludku spolu s neuspokojivým dlouhodobým přežíváním i u radikálně operovaných pacientů vede k tomu, že grafická vyšetření sonografií a CT by měla být prováděna velmi omezeně, přednostně u nemocných s možným zařazením radio- nebo chemoterapie další řady. U pacientů v horším celkovém stavu, kachektizujících nebo s výraznější symptomatologií přichází v úvahu spíše jen symptomatický postup a jejich další vyšetřování nemá žádný význam. Follow-up je tedy přes značnou individualizaci značně limitovaný a častější vyšetřování nemá z hlediska přežití valný význam.

Závěr

Přes pokroky dosažené v posledních letech v terapii ostatních solidních nádorů jsou léčebné výsledky u karcinomu žaludku zatím zcela neuspokojivé. Jedinou metodou s potenciálně kurativním efektem je chirurgie u nepokročilých nádorů bez negativních prognostických rysů, postižení uzlin a vzdálené diseminace. Těch je bohužel jen velmi malé procento.
Na vině může být především dlouhou dobu skrytá symptomatologie onemocnění, pozdní indikace endoskopie při nespecifických problémem v epigastriu a chybějící screening. Ten je naopak již velmi vyvinutý v Japonsku, kde společně s vynikající operativou významně přispěl ke zlepšení prognózy. Skutečností však je, že v tamních končinách je vlivem větší incidence tohoto nádoru opodstatněný, což pro naši zemi neplatí.
Postavení radioterapie je sporné a jejím hlavním přínosem je lepší lokální kontrola. Většina pacientů však relabuje vzdáleně (metastázy v játrech, pod- a nadbráničních uzlinách, skeletu nebo plicích), a tak stále větší význam má terapie systémová. Chemoterapie je indikována pooperačně v adjuvanci jako metoda samostatná, častěji však u pokročilejších nádorů v kombinaci s radioterapií. Možná je také aplikace perioperační před a po chirurgickém výkonu. Bohužel však příliš pokroku v posledním desetiletí neučinila a přes snahu o zařazení nových kombinací a léčiv ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití nedochází. Velkým posunem je tak alespoň možnost převedení na léky aplikované p. o., tedy capecitabin a nyní již i Teysuno® (S-1), který se díky svému profilu účinku a toxicity zřejmě stane základem cytostatické léčby. Zatím se účinkem míjí i většina látek cílených, snad s výjimkou mírného benefitu trastuzumabu u malé skupiny nádorů charakterizovaných přítomností HER2 receptoru.
Karcinom žaludku (stejně jako pankreatu) je charakterizován poměrně rychlou deteriorací celkového stavu pacienta, především vlivem omezeného příjmu, nauzey, zvracení, malabsorpce, bolestí a opakované tvorby ascitu vedoucích k malnutrici a rozvratu vnitřního prostředí. Často nelze podat více než jednu, maximálně dvě linie paliativní léčby, po kterých již zbývá prostor pouze pro nejlepší podpůrnou léčbu.
Uvedené skutečnosti představují obrovskou výzvu do nejbližší budoucnosti. Je třeba dalších studií s hledáním nových prognostických a prediktivních markerů, které by umožnily lepší selekci nemocných. Nebude-li možné ani s nimi dosáhnout zlepšení léčebných výsledků, nezbude nic jiného než dalšími pokroky ve výzkumu zcela změnit uvedené algoritmy léčby a zařadit vakcinaci, hledání nových cílů a léčbu genovou.
Základní rozhodnutí o optimálním postupu a léčebné strategii a taktice by mělo být v rukách zkušených zástupců jednotlivých oborů v rámci multidisciplinárního týmu (složeného z chirurga, radiačního a klinického onkologa, gastroenterologa, histopatologa, radiodiagnostika a nutricionisty) a vlastní léčba by měla být zajištěna v centrech s odpovídajícím personálním a technickým vybavením.

**

Tab. 1 TNM klasifikace karcinomu žaludku (7. vydání AJCC/UICC)
Primární tumor
TX stav primárního tumoru nelze ověřit
T0 primární tumor nezjištěn
Tis karcinom in situ: intraepiteliální tumor bez invaze lamina propria
T1a tumor s invazí lamina propria nebo muscularis mucosae
T1b tumor s invazí do submukózy
T2 tumor s invazí do muscularis propria
T3 tumor proniká subserózní pojivovou tkáň bez invaze viscerálního peritonea a přilehlých struktur
T4a tumor s invazí do serózy (viscerálního peritonea)
T4b tumor infiltrující do okolních struktur
regionální lymfatické uzliny
NX stav regionálních uzlin nelze ověřit
N0 bez postižení regionálních uzlin
N1 metastázy v 1-2 uzlinách
N2 metastázy ve 3-6 uzlinách
N3 metastázy v 7 a více regionálních uzlinách
vzdálené metastázy
MX vzdálené metastázy nelze ověřit
M0 metastázy nepřítomny
M1 přítomny metastázy nebo pozitivní peritoneální cytologie

Tab. 2 Rozdělení karcinomu žaludku do stadií podle 7. vydání
AJCC/UICC
stadium 0 TisN0M0
stadium IA T1N0M0
stadium IB T1N1M0
T2N0M0
stadium IIA T1N2M0
T2N1M0
T3N0M0
stadium IIB T1N3M0
T2N2M0
T3N1M0
T4aN0M0
stadium IIIA T2N3M0
T3N2M0
T4aN1M0
stadium IIIB T3N3M0
T4aN2M0
T4bN0-1M0
stadium IIIC T4aN3M0
T4bN2-3M0
stadium IV jakékoliv T, jakékoliv N, M1

Tab. 3 Tabulka nejpoužívanějších chemoterapeutických režimů(3, 4)
tegafur/gimeracil/oteracil + cisplatina
tegafur/gimeracil/oteracil 25 mg/m2 (vyjádřeno v dávce tegafuru)
p. o. 2x denně po 21 dní
cisplatina 75 mg/m2 na 4 h D1
opakovat od 28. dne, 6 cyklů
ECF
epirubicin 50 mg/m2 bolus D1
cisplatina 60 mg/m2 na 4 h D1
5-FU 200 mg/m2 kont. denně po 21 dní
opakovat od 22. dne, 8 cyklů
ECX
epirubicin 50 mg/m2 bolus D1
cisplatina 60 mg/m2 na 4 h D1
capecitabin 625 mg/m2 p. o. 2x denně po 21 dní
opakovat od 22. dne, 8 cyklů
FUFA (konkomit.)
leucovorin 20 mg/m2 i. v. bolus D1-5
5-FU 425 mg/m2 i. v. bolus D1-5
(400 mg/m2 i. v. při konkomitanci D1-4 a D33-35 + 25×1,8 Gy RT)
opakovat od 29. dne
1 cyklus před RTCHT, 2 v rámci konkomitance a 2 cykly následně
FAM
5-FU 600 mg/m2 i. v. D1+8
doxorubicin 30 mg/m2 na 15 min D1
mitomycin C 10 mg i. v. D1
opakovat od 29. dne

DCF (DC totéž bez 5-FU)
docetaxel 60 mg/m2 na 1 h D1
cisplatina 60 mg/m2 na 4 h D1
5-FU 300 mg/m2 kont. denně po 14 dní
nebo 750 mg/m2 kont. D1-5 opakovat od 22. dne, 8 cyklů
EOX
epirubicin 50 mg/m2 bolus D1
oxaliplatina 130 mg /m2 na 2 h D1
capecitabin 625 mg/m2 p. o. 2x denně po 21 dní
opakovat od 22. dne, 8 cyklů
ELF
etoposid 120 mg/m2 na 50 min D1-3
leucovorin 300 mg/m2 na 10 min D1-3
5-FU 500 mg/m2 i. v. bolus D1-3
opakovat od 22. či 29. dne
oxali + cape
oxaliplatina 130 mg/m2 na 2 h D1
capecitabin 1000 mg/m2 p. o. 2x denně D1-14
opakovat od 22. dne
CX (konkomit.)
cisplatina 60 mg/m2 na 4 h D1 á 3 týdny
capecitabin 1000 mg/m2 p. o. 2x denně D1-14 á 3 týdny celkem
2 cykly, poté
capecitabin 825 mg/m2 p. o. 2x denně po dobu radioterapie

Tab. 4 Přehled nejpoužívanějších režimů v kombinaci s cílenou léčbou (3, 4)
AVA + CPT-11 + CisDDP
avastin 15 mg/kg i. v. D1
irinotekan 65 mg/m2 i. v. D1 + 8
cisplatina 30 mg/m2 i. v. D1 + 8
opakovat od 22. dne
CF-trastuzumab
cisplatina 80 mg/m2 i. v. na 4 h D1
5-FU 800 mg/m2 kont. i. v. D1-5, nebo
capecitabin 1000 mg/m2 p. o. 2x denně D1-14
trastuzumab 8 (resp. dále 6) mg/kg i. v. na 1 h D1
opakovat od 22. dne

TCP-B
avastin 10 mg/kg i. v. D1
docetaxel 30 mg/m2 i. v. D1+8
irinotekan 50 mg/m2 i. v. D1+8
cisplatina 25 mg/m2 i. v. D1 + 8
opakovat od 22. dne

Problematice výzkumu nádorových markerů u karcinomu žaludku a jejich vztahu k prognóze onemocnění a odpovědi na protinádorovou léčbu je věnován společný grant chirurgické a onkologické kliniky FN Plzeň (IGA NT14227).

Prohlášení: v souvislosti s tématem práce autor nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. FALT, P., HANOUSEK, M., KUNDRÁTOVÁ, E., URBAN, O. Prekancerózy žaludku. Klinická onkologie, 2013, 26(Suppl.), p. 22-28.
2. NOVOTNÝ, J., VÍTEK, P., a kol. Onkologie v klinické praxi: standardní postupy v diagnostice a léčbě vybraných zhoubných nádorů. Praha : Mladá Fronta, 2012.
3. HERDRICH, K., WEINBERGER, H. Selected Schedules in the Therapy of Malignant Tumors. Baxter, 17th ed, 2013.
4. Modrá kniha české onkologické společnosti. 17. vyd., platnost od 1. 8. 2013. MOÚ Brno.
5. SHAH, MA., RAMANATHAN, RK., et al. Multicenter phase II. study of irinotecan, cisplatin and bevacizumab in patients with metastatic gastrin or gastroesophageal junction adenocarcinoma. J Clin. Oncol, 2006, 24, p. 5201-5206.
6. CHUNG, KY., SALTZ, LB., et al. Phase I. study o S-1 in combination with oxaliplatin and bevacizumab in patients with solid tumors. ASCO, 2007, Abstr.46
7. ENZINGER, PC., FIDIAS, P., et al. Phase II. study of bevacizumab and docetaxel in metastatic esophageal and gastric cancer. ASCO, 2006, Abstr.68
8. ŠLAMPA, P., a kol. Radiační onkologie v praxi. 3. vyd, MOÚ Brno, 2011.
9. DE ANGELIS, M., SANT R., et al. Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE-5 – a population-based study. The Lancet Oncology, 2014, 15, p. 23-34.

O autorovi| 1MUDr. Tomáš Svoboda, Ph. D., 2MUDr. Ondřej Daum, Ph. D, 3MUDr. David Šmíd 1Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Kompletní onkologické centrum 2Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Šiklův patologicko-anatomický ústav 3Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Chirurgická klinika e-mail: svobodat@fnplzen.cz

Obr. 1 Klesající incidence a mortalita na karcinom žaludku v ČR Podle www.svod.cz
Obr. 2 Typické rozložení karcinomu žaludku podle věku s dominancí ve starší věkové skupině a výjimečným vznikem před 30. rokem Podle www.svod.cz
Obr. 3 Zastoupení jednotlivých klinických stadií u karcinomu žaludku v ČR. Neměnné rozložení svědčí o nefungujícím časnějším záchytu a omezených možnostech léčby. Podle www.svod.cz
Obr. 4 Porovnání incidence onemocnění v ČR se světem Podle www.svod.cz
Obr. 5 Adenokarcinom žaludku intestinálního typu dle Lauréna, tubulárního typu dle WHO 2010 (HE, 200x, MUDr. Daum, ŠPAÚ FN Plzeň)
Obr. 6 Adenokarcinom žaludku difúzního typu dle Lauréna, typu z prsténčitých buněk dle WHO 2010 (HE, 200x, MUDr. Daum, ŠPAÚ FN Plzeň)
Obr. 7 Endoskopický obraz přítomnosti krvácení (MUDr. Šmíd, Chirurgická klinika FN Plzeň)
Obr. 8 Endoskopický nález karcinomu žaludku (MUDr. Šmíd, Chirurgická klinika FN Plzeň)
Obr. 9 Tumorózní infiltrace postihující cirkulárně prakticky celý pahýl žaludku, přechází na gastroenteroanastomózu a na abdominální jícen až po brániční hiátus v CT obraze. Bezprostřední okolí takto změněného žaludku je lymfaticky infiltrováno. Horní retroperitoneální lymfadenopatie je tvořena zmnoženými drobnými uzlinami. Peritoneální výpotek v úhrnném množství asi 500 ml. Pacient je po resekci žaludku BII pro vředovou chorobu v r. 1960.
10
11
12
13
Obr. 10-13 Vysoce metabolicky aktivní metastázy v uzlinách na úrovni dolní jugulární skupiny vlevo na krku a dále v levé nadklíčkové i podklíčkové krajině, v jedné uzlině v mediastinu subkarinálně a v podkožním tuku při mediální ploše proximálního femuru vlevo. Metastáza na peritoneálním povrchu levé poloviny bránice a v dolním laloku levé plíce.
Obr. 14 Doporučení pro léčbu nádorů žaludku Podle ESMO, 2013
Obr. 16 Žaludek při preparaci chirurgem (zapůjčil MUDr. Šmíd, Chirurgická klinika, FN Plzeň)
Obr. 15 Schéma pooperační léčby podle Modré knihy ČOS(4) *high risk = nízce diferencované karcinomy nebo vyšší grade, lymfovaskulární invaze, perineurální invaze, věk pod 50 let
Obr. 17, 18 Resekát žaludku z provedené gastrektomie se zachyceným karcinomem z prsténčitých buněk (zapůjčil MUDr. Šmíd, Chirurgická klinika, FN Plzeň)

1)
R
Ohodnoťte tento článek!