Medikamentózní léčba infarktu myokardu

Titulní obrázek

Je již dostatečně známo, že zásadní roli v patogenezi infarktu myokardu (IM) sehrává ruptura ateromatózního plátu s následnou tvorbou trombů a okluzí postižené věnčité tepny. Dochází k tomu především u tzv. nestabilizovaných ateromatózních plátů s tenkou fibrózní slupkou a vysokým obsahem lipidů…

Prof. MUDr. Pavel Gregor, DrSc., MUDr. Rudolf Špaček, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 3.LF a FNKV, III. interní-kardiologická klinika

 

Klíčová slova

 

infarkt myokardu • trombolytická léčba • antiagregační léčba

 

Je již dostatečně známo, že zásadní roli v patogenezi infarktu myokardu (IM) sehrává ruptura ateromatózního plátu s následnou tvorbou trombů a okluzí postižené věnčité tepny. Dochází k tomu především u tzv. nestabilizovaných ateromatózních plátů s tenkou fibrózní slupkou a vysokým obsahem lipidů. Tyto poznatky vedly k užití trombolytické terapie u akutního IM. K nekróze myokardu v celé jeho hloubce dochází cca do 6 hodin od vzniku tepenného uzávěru, u pacientů s kolaterálním oběhem později.

Hlavním cílem léčby IM je co nejrychlejší a nejúplnější zprůchodnění infarktové tepny. Trombolytika jsou při nedostupnosti přímé PTCA nebo při předpokládaném času transportu do terciálního centra > 90 minut nejvýznamnější skupinou léků (spolu s antiagregancii) pro léčbu IM s elevacemi ST (STEIM). Jejich hlavním účinkem je aktivace fibrinolytického systému. Mají vysokou specificitu a afinitu k plazminogenu, který hydrolyzují na aktivní enzym plazmin. Zatímco volný plazmin je rychle neutralizován inhibitorem proteináz -antiplazminem, plazmin vázaný na fibrin je chráněn před inhibicí a způsobuje rozpouštění trombu. V praxi se k medikamentózní léčbě STEIM používají streptokináza (SK) a tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA), nebo bolusová trombolytika retepláza (rPA) a tenekte pláza (TNK-tPA).

Streptokináza je polypeptid odvozený z kultur beta-hemolytických streptokoků. Po navázání na plazminogen se mění v aktivní enzym a štěpí další molekuly plazminogenu na plazmin. Plazmatický poločas léku je 18–23 minut. Účinek na koagulaci odeznívá v průběhu 12–24 hodin po ukončení infúze. V této době je nutná velká opatrnost při podávání heparinu, který může v kombinaci se streptokinázou způsobit závažné krvácivé komplikace. Z tohoto důvodu není podávání heparinu po streptokináze, na rozdíl od ostatních trombolytik, vždy nutné. Terapeutická dávka pro jednoho nemocného s STEIM je 1,5 mil. jednotek a aplikuje se během 30–60 minut. Streptokináza je antigenní a může vyvolávat alergické reakce. Závažná anafylaktická reakce se objevuje v méně než 0,5 %, častější jsou třes, teplota nebo exantém (10 %)(8).

Hypotenze vzniklá v průběhu infúze zpravidla dobře reaguje na podání roztoků, dopamin nebo zpomalení infúze. Nezávažné krvácení se vyskytuje u 3–4 % nemocných, závažné mozkové krvácení u cca 0,5 %. Výhodou streptokinázy je její cena, která je cca 8–10krát nižší než u ostatních trombolytik. Vzhledem k přítomnosti protilátek vzniklých po její aplikaci je opakované podání streptokinázy neúčinné. Nemocný, který byl již v minulosti léčen SK, by při další příhodě měl dostat jiné trombolytikum nebo by měl být léčen primární perkutánní koronární intervencí (PCI).

Tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA) je přirozeně se vyskytující enzym, produkovaný řadou tkání včetně endotelu. Oproti streptokináze je více fibrin specifický a nezpůsobuje výraznější pokles plazmatického fibrinogenu. Nevyvolává alergické reakce a hypotenzi. Má kratší plazmatický poločas 3–4 minuty. Po ukončení infúze s tPA je nutné kontinuální podávání heparinu po dobu 48 hodin. Na základě výsledků studie GUSTO-1 je preferováno tzv. akcelerované podání tPA. Úvodem je aplikován bolus 15 mg, po kterém následuje infúze 0,5 mg/kg (max. 50 mg) po dobu 30 minut, a dále 0,5 mg/kg (max. 35 mg) po dobu 60 minut. Celková maximální dávka za 90 minut je 100 mg. Závažné krvácení do CNS se při podávání tPA objevuje u cca 0,8 % nemocných.

Neschopnost trombolytik dosáhnout zprůchodnění infarktové tepny u značného počtu nemocných, 10–15% výskyt reokluze a nezanedbatelné riziko mozkového krvácení podporují snahy o vývoj nových účinných látek. Cílem výzkumu je vyvinout lék, který má výraznou afinitu k fibrinu v čerstvém trombu, rychlý nástup účinku s vysokým stupněm úplného zprůchodnění (TIMI průtok 3), dlouhý plazmatický poločas s možností bolusového podání, není antigenní, neovlivňuje systémový tlak, je rezistentní k PAI-1 a je levný.

Všechny dosavadní snahy v tomto směru však narazily na skutečnost, že se zvyšující se účinností trombolytika nebo jeho kombinací s dalšími účinnými látkami stoupá také výskyt závažných krvácivých komplikací. Proto i výrazní stoupenci trombolytické léčby přiznávají, že strop 65 % rekanalizací (TIMI-3) nelze dnes pravděpodobně farmakologicky překonat, aniž bychom nemocného vystavili nebezpečí enormního nárůstu krvácivých komplikací.

Novějším preparátem, který je již i u nás registrován, je rekombinantní aktivátor plazminu (rPA) neboli retepláza. Jedná se o deleční mutantu tPA s delším plazmatickým poločasem a menší fibrinovou selektivitou. Jeho účinek ve srovnání s tPA ověřovala u STEIM studie GUSTO III. Po 30 dnech ani po 1 roce nebyl mezi oběma skupinami nemocných zjištěn statisticky významný rozdíl v mortalitě (7,47 % resp. 11,2 % u rPA vs. 7,24 % resp. 11,1 % u tPA). Rozdíl nebyl ani v incidenci cévní mozkové příhody (1,64 % vs. 1,74 %).

Dalším z nových trombolytik užívaných u STEIM je tenektepláza (TNK-tPA), geneticky vytvořená mutanta tPA. Má dlouhý plazmatický poločas, který umožňuje bolusové podání, 10krát vyšší specificitu k fibrinu než tPA a je 80krát odolnější proti PAI-1. Její účinek ve srovnání s tPA ověřovala studie ASSENT-2. Mezi oběma léky nebyl zjištěn rozdíl v incidenci 30denní mortality (6,2 % vs. 6,2 %), ani v incidenci cévních mozkových příhod (1,8 % vs. 1,7 %).

Při pokusech dosáhnout vyšší incidenci normálního průtoku TIMI3 při aplikaci trombolýzy byla zkoušena také kombinace trombolytika s blokátory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa. Ve studii TIMI 14 bylo randomizováno 888 nemocných s akutním IM do skupiny léčené samotným abciximabem, streptokinázou + abciximabem, akcelerovaným podáním tPA (100 mg) a nízkou dávkou tPA (max. 65 mg) + abciximabem. Průtok TIMI 3 v 90. minutě byl v jednotlivých skupinách 32 % vs. 34–46 % vs. 57 % vs. 61–76 %. Ve studii GUSTO V bylo randomizováno 16 588 nemocných do skupiny léčené plnou dávkou reteplázy a skupiny léčené 1/2 dávkou reteplázy + plnou dávkou abciximabu. Mortalita za 30 dní byla shodná v obou skupinách (5,9 % vs. 5,6 %). Léčba kombinací rPA a abciximabu snížila však incidenci reinfarktů a potřeby následné revaskularizace. Riziko krvácení však bylo při použití abciximabu dvojnásobné (4,6 % vs. 2,3 %). Ve studii ASSENT-3 bylo 6095 nemocných se STEIM randomizováno do skupiny léčené plnou dávkou TNK-tPA + enoxaparinem, skupiny léčené poloviční dávkou TNK-tPA + abciximabem + poloviční dávkou nefrakcionovaného heparinu a skupiny léčené plnou dávkou TNK-tPA + nefrakcionovaným heparinem podle váhy nemocného. Kombinovaný ukazatel úmrtí a reinfarktu do 30 dnů byl signifikantně nejnižší při léčbě trombolýzou + enoxaparinem a nejvyšší při léčbě trombolýzou + nefrakcionovaným heparinem (6,8 % vs. 7,3 % vs. 9,1 %). Riziko závažných krvácivých komplikací u nemocných léčených enoxaparinem nebo plnou dávkou nefrakcionovaného heparinu bylo podobné (3 % vs. 2,2 %, N.S.). Nejvyšší incidence závažných krvácivých komplikací byla při léčbě kombinací trombolytika + abciximabu + nižší dávky nefrakcionovaného heparinu (4,3 %).

Pro indikaci trombolytické léčby musí být splněna všechna tři indikační kritéria zároveň. Při diagnostických rozpacích je nutno co nejdříve doplnit další vyšetření. Vhodné je opakované provedení EKG záznamu v intervalu cca 30 minut, echokardiografické vyšetření, případně urgentní koronarografie s navazující primární PCI.

Trombolytická léčba nemocných s STEIM při dodržení indikací a kontraindikací zachrání 50–64 životů na 1000 léčených IM. Proto nepodání trombolýzy (při nedostupnosti přímé PCI) nemocnému s STEIM či s čerstvým blokem Tawarova raménka musí být vždy dokumentováno přítomností jasné kontraindikace nebo nesplněním indikačních kritérií. Nemocní s kontraindikacemi trombolýzy musí být ihned transportováni do centra provádějícího urgentní koronarografii s navazující PCI. Časný prospěch z trombolytické léčby, vyjádřený snížením mortality, přetrvává po dobu 10–12 let (ISIS-2, GISSI-2). Pro okamžitou i dlouhodobou prognózu nemocného s STEIM je důležité, aby trombolytická léčba byla zahájena co nejdříve od počátku symptomů.

Obnovení průtoku koronární tepnou zastavuje postup nekrózy srdečního svalu. Zisk pro nemocného je největší, pokud je trombolýza aplikována v prvních 70 minutách. V tomto časovém intervalu můžeme očekávat největší vliv na mortalitu a omezení rozsahu infarktového ložiska s nejmenším negativním vlivem infarktu na systolickou funkci levé komory srdeční a její následnou remodelaci. Na základě metaanalýz studií zahrnující přes 50 000 nemocných léčených trombolýzou pro STEIM se každou hodinu, o kterou je léčba zahájena dříve než za 6 hodin, snižuje mortalita nemocných o 1 %. Zisk z trombolýzy se progresívně snižuje s narůstajícím časovým intervalem od počátku potíží a po 12 hodinách je již minimální, tvorba nekrózy je již dokončena. V ojedinělých případech, zvláště pokud má nemocný přetrvávající bolest na hrudi a elevace ST, může být trombolýza přínosná i po 12 hodinách. V každé nemocnici (pokud není možné léčit nemocného PCI) by měl být registrován čas od příjezdu nemocného do začátku infúze trombolytika (čas „dveře–jehla“). Tento čas by měl být optimálně do 20 minut. Proto je třeba eliminovat jakékoliv čekání nemocného s bolestí na hrudi, co nejdříve natočit EKG křivku, odložit veškerou administrativní činnost na pozdější dobu a ihned po odebrání základní anamnézy (ověření možných kontraindikací) aplikovat lék. Optimální je nemocné se STEIM přijímat z vozu rychlé záchranné služby přímo na lůžko koronární jednotky bez zbytečného zdržování na příjmové ambulanci. Délka časového intervalu ovlivnitelného zdravotnickým systémem (čas „telefon–jehla“) by neměla přesáhnout 90 minut. V místech, kde z různých důvodů je tento čas delší, je vhodné uvažovat o přednemocniční aplikaci trombolytické léčby (tato situace se však netýká České republiky).

Hlavním ukazatelem účinnosti trombolytické léčby, který signifikantně koreluje s krátkodobou i dlouhodobou prognózou nemocných, je průchodnost infarktové tepny, která se zjišťuje zpravidla za 90 minut po jejím zahájení. Nejpřesnější je koronarografické ověření průchodnosti, které vyjadřujeme stupnicí TIMI :

průtok TIMI 0 = nepřítomnost antegrádního průtoku přes uzávěr koronární tepny,


průtok TIMI 1 = extrémně zpomalený antegrádní průtok přes subtotální uzávěr koronární tepny s neúplným plněním řečiště za stenózou,


průtok TIMI 2 = opožděný antegrádní průtok přes stenózu koronární tepny s úplným plněním řečiště za stenózou,


průtok TIMI 3 = normální průtok koronární tepnou (může být i při přítomnosti významné reziduální stenózy).

Pouze normální průtok TIMI 3 je spojen se zlepšením funkce komory a přežitím nemocných. Prognóza nemocných s průtokem TIMI 2 je podobná prognóze nemocných s průtokem TIMI 0 nebo 1.

V praxi lze užívat také neinvazívní markery účinnosti trombolytické léčby, které korelují s průtokem infarktovou tepnou měřeným stupnicí TIMI. Více než čtyřnásobné zvýšení myoglobinu za 60 minut po aplikaci trombolytika proti bazální koncentraci znamená 90% pravděpodobnost, >-3,3 pro CK-MB 88% pravděpodobnost a >-2 pro troponin I 87% pravděpodobnost zprůchodnění infarktové tepny. Obnovení průtoku signalizuje také náhlé přerušení bolesti na hrudi, následované >-50 % snížením elevace ST segmentu na EKG a zachycení reperfúzních arytmií (akcelerovaný idio ventrikulární rytmus, komorová tachykardie nebo fibrilace komor). Také absence Q kmitů na EKG zpravidla znamená úspěch reperfúzní léčby.

Řada dalších klinických rizikových faktorů zjištěných již při přijetí koreluje se stupněm přežívání u nemocných léčených trombolýzou. Signifikantně horší prognózu mají nemocní starší 65 let, s tělesnou hmotností 100/min, nízkou ejekční frakcí LK a hemodynamicky závažnými komorovými i supraventrikulárními arytmiemi.

O příznivém efektu časného podání trombolytika na mortalitu nemocných s akutním Q-infarktem myokardu tedy existuje již bezpočet důkazů. Pro streptokinázu představuje základní důkaz především studie GISI(4), prokazující příznivý efekt na přežití i po 10 letech sledování(3). Dále jde o studii ISIS-2(5), prokazující navíc příznivý aditivní účinek současně podané acetylsalicylové kyseliny.

Rozsáhlá analýza 9 trombolytických studií navíc prokázala očekávaný fakt, že efekt trombolytik je tím větší, čím dříve se s touto terapii začne(2). Podání trombolytika však není omezeno 6. hodinou od vzniku infarktu myokardu, ale svůj příznivý efekt na přežití může přinášet i do 12, event. do 18 hodin – v posledně uvedeném případě je však přínos zhruba třetinový ve srovnání s „klasickým“ podáním do 6 hodin.

Je však nutno znovu zdůraznit skutečnost, která je rozvedena v části o invazívní léčbě IM, že zcela prioritní terapeutickou technikou je u převážné většiny nemocných s IM provedení perkutánní koronární intervence. O způsobech rozhodování mezi PCI nebo trombolýzou u IM je detailně pojednáno v části o katetrizační léčbě IM.


===== Protidestičková léčba u infarktu myokardu =====
Základním lékem je přirozeně kyselina acetylsalicylová (ASA), jejíž přínos již byl zmíněn v předešlé části a vedle trombolytické léčby představuje hlavní (a nejlevnější) medikamentózní přístup u IM. Jedním z prvých zásadních důkazů představují závěry studie ISIS-2(5). Pokles mortality podáním samotné streptokinázy (25 %) byl při současné terapii ASA zvýrazněn na 42 % v porovnání s placebovou skupinou, při podání do 6 hodin dokonce na 53 %. Uvedená kombinovaná terapie vedla i k podstatnému poklesu výskytu reinfarktů. Dávka ASA je předmětem určitých diskusí vzhledem k rozdílným dávkám užívaných v různých studiích. V doporučení České kardiologické společnosti(9) se uvádí v přednemocniční fázi rozžvýkat v ústech 300–500 mg, je možné podat i intravenózní preparáty (Aspegic 0,5 g i. v.).

Vývoj antiagregačně působících léků však zdaleka neustrnul na ASA. Další v řadě jsou thienopyridinové deriváty, které inhibují vazbu fibrinogenu na trombocyty, zprostředkovanou ADP. Jde o starší ticlopidin, jehož účinek nastupuje po 2–5 dnech, v akutních fázích infarktu myokardu proto nemůže sehrávat zásadnější roli. Jeho klasickou indikací je prevence trombózy intrakoronárních stentů, na závadu je však výše uvedený opožděný nástup účinku (viz část o katetrizační léčbě IM). Může též zastoupit ASA v případech nemožnosti jejího podávání (trávicí obtíže, alergie).

Novější clopidogrel odstraňuje většinu nevýhod ticlopidinu, a jak ukazují nejnovější studie(1, 7), přináší novou kvalitu v antiagregační terapii. Vrchol plazmatické koncentrace se objevuje za 1 hodinu po podání (jde tedy o optimální způsob terapie všude tam, kde požadujeme rychlý nástup účinku, což u infarktu myokardu jistě platí bezezbytku), je účinnější (dávka 75 mg denně odpovídá dávce 500 mg ticlopidinu) a má méně vedlejších účinků (neutropenie, představující jeden z nežádoucích efektů ticlopidinu, se po clopidogrelu téměř nevyskytuje, intrakraniální a gastrointestinální krvácení je méně časté při srovnání s ASA), jak ukázala studie CAPRIE(1). Ve zmíněné studii se ukázal clopidogrel ve srovnání s ASA účinnější, optimální je však kombinace obou léků(7). Jednoznačný benefit v mortalitě u nestabilní anginy pectoris a non-Q infarktu myokardu byl prokázán po clopidogrelu ve studii CURE (ve skupině ASA + clopidogrel bylo nalezeno vysoce významné snížení kardiovaskulárních úmrtí spolu s infarkty myokardu nebo ikty). Uvedené výsledky vedly i ke změně v doporučení Evropské kardiologické společnosti, která v těchto případech doporučuje clopidogrel v uvedených případech podávat vedle standardní terapie ASA, podobné je i stanovisko Americké kardiologické společnosti a Asociace pro srdeční choroby (ACC/AHA). Výhoda této tzv. duální terapie byla prokázána i po PCI s implantacemi koronárních stentů (viz část o katetrizační léčbě IM). Větší bezpečnost clopidogrelu byla prokázána i ve studii CLASSICS – kombinace ASA s clopidogrelem se ukázala jako bezpečnější ve srovnání s ticlopidinem ve výskytu závažného krvácení, trombocytopenie nebo časného přerušení léčby z nekardiálních důvodů (cit. z  6).

Problematika inhibitorů destičkových receptorů Ib/IIIa je uvedena v části o katetrizační léčbě IM, z hlediska samotné medikamentózní terapie infarktu myokardu však není úloha této skupiny léků jednoznačná.

Také problematika antikoagulační léčby (hepariny) se většinou spojuje s přípravou na PCI a s obdobím po jejím provedení (v přednemocniční fázi se doporučuje podat současně s ASA bolus heparinu v dávce 70–150 j./kg tělesné hmotnosti při předpokladu provedení primární koronární intervence), o podávání heparinu v souvislosti s trombolytickou terapií je pojednáno výše. Význam podávání heparinu (a následné perorální antikoagulační terapie) v následném období je patrný především u rozsáhlých předních infarktů s těžší dysfunkcí levé komory, s nitrosrdečními tromby a u pacientů s embolizací v anamnéze(8). Léčba má trvat 3–6 měsíců, v mnoha případech však i podstatně déle. INR se udržuje v rozmezí 2–3.

Podávání beta-blokátorů u stavů po infarktech myokardu, inhibitorů ACE u dysfunkcí levé komory, případně časná terapie statiny se diskutují v jiných částech tohoto focusu.

(uvedena pouze vybraná, ostatní bohatá literatura u autorů)

1. BERTRAND, M. Optimising antiplatelet therapy preand post-coronary stenting CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events. Lancet, 1996, 348, p.1329–1339.

2. Fibrinolytic Therapy Trialists Collaborative Group: Translation of clinical trials into practice: A European population-based study of the use of thrombolysis for acute myocardial infarction. Lancet, 1996, 347, p.1203–1207.

3. FRANZOSI, MG, SANTORO, E, DEVITA, C. et al. Ten year follow-up of the first megatrial testing thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction. Circulation, 1998, 98, p. 2659–2665.

4. GISSI: Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet, 1986, I, p. 397–401.

5. ISIS-2 Collaborative Group: Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17,187 cases of suspected acute myokardial infaraction. Lancet, II, 1998, p. 349–360.

6. KETTNER, J. Protidestičková léčba u ischemických koronárních syndromů. Remedia, 2000, 11, p.129-37.

7. QUIN, MJ., FITZERALD, DJ. Ticlopidine and clopidogrel. Circulation, 1999, 100, p. 1667–1672.

8. WIDIMSKÝ, J. Farmakoterapie ischemické choroby srdeční. Praha : Grada, 1997, s. 260.

9. WIDIMSKÝ, P., JANOUŠEK, S., VOJÁČEK, J. Doporučení pro diagnostiku a léčbu akutního infarktu myokardu. Konečná verze z 22. 5. 2002. CorVasa, 2002, v tisku.

e-mail: gregor@fnkv.cz

e-mail: gregor@fnkv.cz

Ohodnoťte tento článek!