Měnící se strategie léčby diabetes mellitus 2. typu

Nové patofyziologické poznatky poodhalily podstatu diabetu 2. typu. Od těchto nových poznatků byla odvozena současná koncepce terapie diabetes mellitus 2. typu, která je agresivní (a razantnější) i multikomponentní, s možností simultánní terapeutické intervence a s cílem korekce i dalších multifaktoriálních rizik.

Souhrn

Tento požadavek byl zakomponován do doporučení ADA/EASD, IDF a ČDS a konečně i do konsenzu ADA 2010. Nové poznatky o PAD nám umožňují, abychom se přiblížili k náročným cílům terapie diabetes mellitus 2. typu. Probrány zásady farmakoterapie diabetes mellitus 2. typu i zásady výběru – volby antidiabetika při dodržení individuálního přístupu ke každému pacientovi.

Zmíněny stručně novější poznatky týkající se jednotlivých skupin farmak a podrobněji probrán inkretinový přístup, který mění podstatně paradigmata terapie a prevence diabetu 2. typu, zahrnující především nová inkretinmimetika (agonisté GLP-1) a inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4). Nově doporučované algoritmy terapie diabetes mellitus 2. typu zohledňují již charakteristiky jednotlivých skupin včetně nových antidiabetik, jejich synergii a nákladnost. Cílem včasné terapie již ve stadiu prediabetu, ale i následné komplexní péče diabetes mellitus 2. typu je zvolit pokud možno nejsprávnější léčebné strategie, při kterých by měla být brána v úvahu rizika a pozitiva pro individuálního pacienta.

Summary

Rybka, J. Changing strategy of type 2 diabetes mellitus treatment

New pathophysiological knowledge brings into light the substance of type 2 diabetes. These new pieces of knowledge command our current concepts related to type 2 diabetes mellitus therapy, which has become aggresive (as well as more intensive) and multicomponent, with an option of simultaneous therapeutic intervention and at the same time aimed at correcting other multifactorial risks. This necessity has been incorporated into ADA/EASD, IDF and ČDS guidelines, and eventually into the ADA 2010 consensus. The paper discusses the principles of type 2 diabetes mellitus pharmacotherapy and guidelines for selecting oral drugs while maintaining an individual approach to each patient.

The author provides a brief outline of recent knowledge concerning individual classes of drugs and looks in more detail at the incretin approach which substantially changes the paradigms of type 2 diabetes mellitus therapy and prevention, involving in particular incretin mimetics (GLP-1 agonists) and dipeptidyl peptidase4 (DPP-4) inhibitors. Currently recommended algorithms for the treatment of type 2 diabetes mellitus already take into account the characteristics of individual classes of new antidiabetic oral agentsw, their synergy and cost effectiveness. The aim of early treatment, as soon as in the phase of prediabetes as well as subsequent comprehensive management of type 2 diabetes mellitus is an attempt to choose the most appropriate therapeutic strategies while taking into account the benefits as well as possible risks for the individual patient.

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je chronické progresivní onemocnění, které je podmíněno nerovnováhou mezi sekrecí a účinkem inzulínu na metabolismus glukózy. Přestože zatím nejsou vyjasněny genetické závislosti a interakce v etiopatogenezi DM2T, došlo v posledních letech k identifikaci některých determinant, které nám poodhalily podstatu onemocnění – potenciální buněčné mechanismy způsobí dysfunkci B-buněk ve složité souhře inzulínové rezistence, adipokinů, složek metabolického syndromu, což vede nejen ke zvýšené apoptóze B-buněk přesahující neogenezi ostrůvků, ale ve svých důsledcích k diabetickým komplikacím a akceleraci aterosklerózy. Od těchto nových patofyziologických poznatků je odvozena dnes stále razantnější, agresivnější a komplexnější léčba, která je zakomponována i do současného konceptu terapie DM2T.(1, 2, 3)

Základem léčby DM2T jsou nefarmakologická opatření a neměnným je požadavek edukace pacienta. V současné „nové diabetologii“ jsou zaváděny jednak nové léky, které mají nepochybně příznivý dopad nejen na kontrolu diabetu, ale skýtají i možnosti simultánní terapeutické intervence ve smyslu časné fyziologičtější korekce glukózové homeostázy u DM2T.(4, 5, 6) Pro farmakoterapii DM2T byly zlomové závěry studie UKPDS, ve které byla prokázána prospěšnost dlouhodobé úspěšné léčby s cílovou glykémií nalačno nižší než 6,0 mmol/l a navíc při následném sledování pacientů při ukončení studie bylo zjištěno, že pacienti intenzívně léčení měli stále ještě menší mortalitu a výskyt infarktu myokardu než skupina konvenčně léčená, přestože kompenzace diabetu po 10 letech byla srovnatelná (fenomén metabolické buněčné paměti).(7, 8)

Algoritmy terapie DM2T byly upravovány i na základě dalších rozsáhlých studií.(9, 10, 11, 12, 13, 14) Na základě těchto nových poznatků vznikla doporučení léčby DM2T ADA/ EASD, která vyjadřují zpřísněnou definici glykemické kompenzace, ideálně při nepřítomnosti závažných hypoglykémií a bez hmotnostních přírůstků. ČDS ve svých doporučeních (2009) udává následující ukazatele dobré kompenzace týkající se parametrů glykémie:(15)
* glykovaný hemoglobin (HbA1c) (%) -podle IFCC < 4,58 ( < 6,0)
* glykémie v žilní plazmě nalačno/před jídlem (mmol/l) </- 6,0 ( <7,0)
* hodnoty glykémie v plné kapilární krvi (selfmonitoring) – nalačno/před jídlem (mmol/l) 4,0-6,0 (< 8,0) – postprandiální (mmol/l) 5,0- 7,5 ( < 9,0)

(V závorce jsou uvedeny doporučené hodnoty pro diabetiky s vysokým kardiovaskulárním rizikem, ale tyto cílové hodnoty je vhodné stanovit individuálně.(16)) Požadavek na těsnou kompenzaci diabetu je zvláště na místě, pokud je diabetik intenzívně léčen již od počátku onemocnění. Cíle léčby by však měly být stanoveny individuálně, především vyhnout se závažnějším hypoglykémiím, hmotnostnímu přírůstku a dalším nepříznivým okolnostem a rizikům antidiabetické terapie, zvláště ve specifických situacích.(17, 18)

Do algoritmu léčby DM2T byl také zapracován princip co nejtěsnější možné kompenzace diabetu a tyto principy byly implementovány do doporučení IDF, ADA/ EASD. Tento algoritmus, vypracovaný v letech 2005 a 2006, je přijat v této formě všemi odbornými společnostmi a přístup v léčbě DM2T pro praxi byl rozdělen do tří po sobě následujících kroků:(19)

1. „Změna životního stylu + metformin“. Dávka metforminu by měla být titrována během 1-2 měsíců do maximální efektivní dávky.
2. „Další medikace“ – při trvajících hodnotách HbA1c >/- 5,5 % (IFCC) je namístě k metforminu přidat druhý lék.
3. „Další úpravy terapie“ – při neúspěšné kompenzaci při dvojkombinaci je namístě trojkombinační léčba nebo inzulinoterapie (Obr. 1).(20)

Obr. 1 – EASD/ADA doporučení terapie nemocných diabetem 2. typu

V aktualizovaných doporučeních pro terapii DM2T ADA/EASD, která byla vydána v lednu 2009, je respektován přístup k léčbě do tří po sobě následujících kroků, ale nově jsou léčebné postupy rozděleny podle klinických důkazů na dobře a méně dobře potvrzenou léčbu.(21, 22) Autorům těchto doporučení je vytýkáno, že ve snaze o určité zjednodušení určené pro širokou praxi se při rozhodování o volbě farmakoterapie u DM2T dopouštějí v individuálním přístupu k pacientovi určitých nepřesností.(23)

Z těchto důvodů je poněkud odlišný i konsenzus ČDS. Doporučení ČDS zdůrazňují více diferencovaný přístup k intenzitě léčby podle průběhu diabetu. Cílové hodnoty by měly být stanoveny u každého pacienta individuálně a léčba by měla být k cílům vedena s rozmyslem a postupně. Doporučení ADA se tak blíží více stanovisku ADA 2010 (Consensus Statement 2010) (Obr. 2).(24, 25, 26)

Obr. 2 – Algoritmus léčby DM 2. typu

Farmakoterapie DM2T

Ve všech doporučeních je uváděno shodně, že lékem první volby u všech diabetiků 2. typu je metformin a obecně je přijímán názor, že jeho terapie je indikována již od stanovení diagnózy DM2T.(26) Jiná antidiabetika jsou užívána jen při nesnášenlivosti metforminu nebo pokud je porucha glykoregulace, resp. klinický stav natolik závažný, že je nutno zahájit inzulinoterapii. Při kontrolách glykémie – selfmonitoringu se klade důraz jak na hodnoty lačné, tak postprandiální glykémie.(27) Pokud nelze dosáhnout monoterapií metforminem uspokojivé kompenzace, volíme buď inzulinoterapii, nebo deriváty sulfonylurey, přičemž volíme preparáty s vyrovnaným hypoglykemizujícím působením, např. gliklazid, glimepirid.

Terapii metforminem můžeme kombinovat i s dalšími PAD -glinidy (zvláště výhodná kombinace při postprandiální hyperglykémii), glitazony (u pacientů s výraznou inzulinorezistencí), avšak metformin můžeme kombinovat i s akarbózou nebo u obézních diabetiků podle doporučovaných kritérií s antiobezitiky.(28, 29) Na významu získávají i inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) a inkretinová analoga.(30) Antidiabetikum by mělo splňovat následující požadavky.(31, 32, 33, 34, 35) – žádoucí snížení hyperglykémie – dlouhotrvající nezměněný účinek – snížení nebo neutrální ovlivnění BMI – minimální riziko hypoglykémií – pozitivní (neutrální) vliv na masu B-buněk – minimální nežádoucí vedlejší účinky – snížení ovlivnění rizika KV komplikací

K volbě antidiabetika

Při výběru vycházíme ze základních vlastností farmakologických skupin. Při zahájení terapie je jedním z důležitých základních kritérií výběru rychlost a síla hypoglykemického potenciálu antidiabetika. Dále je třeba zvážit extrapankreatické účinky antidiabetik včetně vlivu na kardiovaskulární aparát. Vždy je nutno vyhodnotit biologickou dostupnost po aplikaci antidiabetika, farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, vylučování močí nebo žlučí, vzít v úvahu vazbu na plazmatické bílkoviny, specifickou vazbu na pankreatickou podjednotku sulfonylureového receptoru (SUR1) v pankreatu.

Je to zvláště důležité u sulfonylureových preparátů ovlivňujících podjednotku SUR2A v myokardu či SUR2B v cévách.(28) Je třeba zvláště zhodnotit riziko hypoglykémie a možné zvýšení hmotnosti, možnou změnu účinku při přidružených onemocněních, ale i celou řadu dalších možností souvisejících s užíváním toho kterého léku. Je vždy nezbytný individuální přístup ke každému pacientovi, v úvahu je nutno brát jeho specifické potřeby a schopnosti při plnění konkrétních terapeutických cílů (Obr. 3).(36)

Obr. 3 – Perorální antidiabetika – maximální terapeutický vliv

Metformin

Je lékem prvé volby prakticky u všech diabetiků 2. typu a je jediným perorálním antidiabetikem s jednoznačně potvrzeným dlouhodobým pozitivním vlivem na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu.(37, 38) Metformin zvyšuje citlivost B-buněk k působení inzulínu tím, že působí jako aktivátor AMP – aktivované proteinkinázy, který ovlivňuje inzulínovou signální cestu a je klíčovým buněčným regulátorem glukózového a lipidového metabolismu. Metformin v dávkách nad 1000 mg je přímým stimulátorem sekrece GLP-1.(39, 40) Dostupné informace z velkých recentních studií vedly k doporučení uvolnění dřívějších omezení pro léčbu metforminem. Kontraindikací zůstává srdeční selhání NYHA III-IV, renální insuficience -metformin vysazujeme při hodnotě clearence 60 ml/min.

Základním doporučením také zůstává vysazení metforminu 48 hodin před podáním rtg kontrastních látek a před chirurgickým výkonem. Riziko laktátové acidózy(41) – její výskyt při dodržování kontraindikací je minimální a srovnatelný s antidiabetiky. Před nasazením metforminu bychom měli vždy znát jaterní a renální funkce pacienta. U většiny pacientů začínáme obvykle nejnižší dávkou metforminu – 500 mg, kterou pacient bere s jídlem. Po týdnu zvyšujeme dávku na 2krát 500 mg.(42, 43) Podle standardů ČDS chronická udržovací dávka obvykle nepřekračuje 2000 mg denně a maximální doporučovaná dávka je 3000 mg denně. K dispozici jsou i preparáty s prodlouženým uvolňováním – glucophage XR, který je pacienty stěžujícími si na gastrointestinální dyskomfort lépe tolerován.

Existují také kombinované preparáty obsahující metformin v kombinaci s glibenklamidem, rosiglitazonem nebo pioglitazonem. Podávání kombinovaných preparátů může být u řady pacientů vý0hodné, protože sníží počet tablet, které musí pacienti užívat (Tab. 1).(44)

Tab. 1 – Fixní preparáty

Inzulínová sekretagoga

K dispozici ke klinickému užití máme:
– sulfonylureová sekretagoga (deriváty sulfonylurey) (SU)
– nesulfonylureová sekretagoga – glinidy

Dnes se při volbě deriváty SU řídíme jejich vlastnostmi:(45, 46, 47)
– silou a disociovatelností na SUR1 pankreatický receptor
– účinkem na srdeční receptory SUR2A a na receptory SUR2B hladkých cévních svalů
– dalšími extrapankreatickými účinky glykogeneze, lipogeneze
– farmakokinetickými vlastnostmi
– rychlost nástupu, eliminace, dávkování
– vlivem na tělesnou hmotnost
– incidencí hypoglykémií
– antisklerotickými účinky (resp. účinky na KV systém)(48)
– možností kombinací s inzulínem
– bezpečností při renální, resp. jaterní insuficienci

Ve skupině SU-PAD můžeme volit z pěti různých molekul:
Glibenklamid
– má nejdelší biologický poločas eliminace i největší riziko hypoglykémie.(49)

Glipizid – má nejrychlejší nástup účinku, je proto vhodný u nemocných s významným vzestupem glykémie postprandiálně.(33)

Gliklazid
– má menší hypoglykemizující efekt
– menší riziko hypoglykémie; je popisován i efekt antiagregační.(50)

Gliquidon
– je většinou vylučován žlučí a je tak umožněno jej používat i u diabetiků s mírnou renální insuficiencí.(28)

Glimepirid – nejnovější SU preparát s menším rizikem hypoglykémie, je popisován i antiagregační účinek a nižší nárůst hmotnosti.(51)

Bylo již dříve zdůrazněno, že terapii nezačínáme deriváty sulfonyurey, nýbrž zásadně metforminem, pokud není kontraindikován, a že deriváty SU jsou při glykémii 15 mmol/l považovány za neúčinné a zdůrazněna také ta skutečnost, že při volbě SU derivátů se týkají nové poznatky především rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění u diabetiků. Nevýhodou glipizidu i glibenklamidu je vyšší výskyt hypoglykémie a silnější tendence k vzestupu hmotnosti. Deriváty SU podáváme na rozdíl od metforminu vždy v nejnižší možné dávce a nikdy nepřekračujeme střední dávky těchto preparátů.

Nesulfonylureová sekretagoga – glinidy

Glinidy ovlivňují časnou fázi inzulínové sekrece, proto se nazývají rychlými sekretagogy. Mají jiná vazebná místa než sulfonylureová, rychle se vstřebávají z trávicího ústrojí, zlepšují postprandiální hyperglykémii (tzv. regulátory prandiální sekrece). Dovolují flexibilitu dietního režimu při redukci hmotnosti – s vynecháním jídla lze vypustit dávku léku. Při jejich užívání se vyskytuje méně často hypoglykémie.(52) Jedná se o repaglinid (Novonorm) a nateglinid (Starlix).

Glitazony
– thiazolidindiony (TZD) jsou selektivními agonisty PPAR(peroxysome proliferator activated receptor gamma). Způsobují procesy pozitivně ovlivňující citlivost na inzulín
– inzulínovou rezistenci, ovlivňují také některé rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění a mají celou řadu dalších příznivých účinků.(53) Glitazony způsobují posun v distribuci tuků směrem z viscerální oblasti do podkožních tukových zásob. Snižují hladinu volných mastných kyselin, rezistinu a leptinu i TNF-alfa, čímž redukují lipotoxické a glukotoxické působení, což vede k ochraně ostrůvků.

Mezi rosiglitazonem a pioglitazonem existují určité rozdíly, které zde nelze rozebírat, ale nutno připomenout metaanalýzu rosiglitazonových studií provedenou Nissenem,(54) který v závěru studie vyslovil podezření, že rosiglitazon zvyšuje riziko mortality. Neprokázaly to však následné studie RECORD.(55) Ve všech doporučeních je zdůrazněna přísnost dodržení kontraindikací (zejména u anginy pectoris a levostranné kardiální nedostatečnosti). Studie PROACTIV(56, 57) prokázala při podávání pioglitazonu u pacientů s KV rizikem (zvláště po IM) příznivé účinky. Ve studii ADOPT(58) byl prokázán protektivní vliv na B-buňku ve skupině léčené glitazony.

Používány jsou úvodní dávky 4 mg rosiglitazonu, resp. 15 mg pioglitazonu, maximální dávka je 8 mg rosiglitazonu, resp. 45 mg pioglitazonu. Oba glitazony jsou v současné době k dispozici i jako kombinované preparáty s metforminem (Avandamet -2 mg rosiglitazonu a 500 mg metforminu nebo 2 mg rosiglitazonu a 1000 mg metforminu; Competact – 15 mg pioglitazonu a 850 mg metforminu).

Inhibitory alfaglukosidázy

Zpomalují štěpení sacharidů ve střevě kompetitivní inhibicí enzymu alfaglukosidázy, což vede ke snížení resorpce cukrů tenkého střeva. Důsledkem je snížení postprandiálního vzestupu glykémie. Ve světě je dostupný miglitol a akarbóza, v ČR jen akarbóza. Při užívání si pacienti často stěžují na gastrointestinální potíže. Naše pracoviště mělo letité dobré zkušenosti s oběma preparáty, a to jak se snížením postprandiálních glykémií, tak HbA1c. Počáteční dávkování je 3krát 50 mg denně a při dobré snášenlivosti možno zvyšovat na 200 mg 3krát denně. Kombinuje se obvykle s SU deriváty, dá se kombinovat i s inzulínem, ale nutno při hypoglykémii použít pouze glukózu -hroznový cukr, nikoliv běžný cukr – řepný, jehož vstřebávání akarbóza blokuje.(28)

Inkretinový přístup v terapii DM2T

Nová antidiabetika působící na bázi inkretinového systému – inkretiny – inkretinmimetika (agonisté GLP-1) a inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4) ovlivňují homeostázu glukózy zvýšením sekrece inzulínu glukózodependentním způsobem. Korigují však i další metabolické odchylky u DM2T a vzhledem k jejich komplexnímu působení na metabolismus diabetika příznivě ovlivňují mikro- i makrovaskulární komplikace – kardiovaskulární riziko.(39, 59) Inkretiny jsou určitým příslibem, že se podaří více se přiblížit požadovaným terapeutickým cílům u DM2T.(24, 60, 61)

Roli inkretinového systému poprve charakterizoval Elrick, který popsal „inkretinový efekt“ – tzn., že enterální podání glukózy má za následek potentnější inzulinotropní efekt.(62) Na dávkově dependentním vztahu B-buněčné responzivity na glukóze se podílí více než 60 % inkretinovým efektem GLP-1 (glukagon likepeptid 1) a dále přispívá k inkretinovému efektu GIP (glucose dependent insulinotropic peptide), jehož podávání na rozdíl od GLP-1 není u diabetiků účinné.

Biologické působení GLP-1 dovede u diabetiků normalizovat řadu poruch a příznivě ovlivnit průběh DM2T:(63, 64) – posiluje glukózou vyvolanou sekreci inzulínu- zvyšuje odpověď B-buněk na glukózu – podporuje syntézu proinzulínu – stimuluje sekreci somatostatinu – snižuje koncentraci glukagonu – zpomaluje vyprazdňování žaludku – zpomaluje gastrické vyprazdňování a navozuje časněji pocit sytosti – zvyšuje inzulínem stimulovaný metabolismus glukózy v tukových tkáních – stimuluje tvorbu glykogenu ve svalové tkáni a v játrech – má účinky neuro- a kardioprotektivní(65, 66, 67)
– má ochranný vliv na B-buňku a pozitivní vliv na proliferaci (diferenciaci) B-buněčných linií(68) V klinice však nebylo možno využít tohoto příznivého účinku na metabolismus diabetika, protože aktivita GLP-1 trvá v organismu jen 1-3 minuty. Jeho účinnost je přerušena dipeptidylpeptidázou-4 (DPP-4).
Tento problém vedl k vývoji dvou skupin léčiv: Inkretinmimetika – patří sem analogy GLP-1 (repaglinid, liraglutid), které jsou rezistentní na působení DPP-4. V literatuře bývá upřednostňován název agonisté GLP-1.

Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) (sitagliptin, vildagliptin), což je alternativa, která spočívá ve snížení degradace GLP-1, čímž se prodlužuje jeho účinek.(69) Exenatid (Byetta, Eli Lilly) je syntetická verze exendinu 4, který byl objeven v krvi a izolován ze slin ještěrky Gila monster jako odpověď na potravu. Exendin 4 působí u savců jako silný agonista na GLP-1 receptoru, ale v důsledku jeho rezistence k inaktivaci enzymu DPP-4 má protrahovanější fyziologické působení (2,4 hodiny). Má tisíckrát silnější afinitu ke GLP-1 receptoru. Exenatid má celou škálu biologických (antidiabetických) aktivit známých u GLP-1.(70, 71, 72)

Exenatid se aplikuje subkutánně v základní dávce od 5 do 10 mikro g 2krát denně s dobrým efektem u pacientů s DM2T. Aplikuje se pomocí předplněného pera, zlepšuje kompenzaci o průměrné 1,1 % HbA1c v absolutním vyjádření proti vstupní hodnotě. Zvláště příznivý je konzistentní pokles hmotnosti, který se pohybuje od 2 do 6,5 kg během půlroční léčby a otevřené studie po dobu 3 let sledování prokazují navíc setrvalý úbytek tělesné hmotnosti. Exenatid aplikován před jídly významně ovlivňuje postprandiální glykémii. Pokud je pacient již léčen metforminem, metformin vždy v kombinaci ponecháváme. Lze jej podávat se sulfonylureou a ve studiích byl zkoušen s inzulínem glargin i s bifázickým inzulínem aspart.(28, 73) Mezi nejčastějšími nežádoucími účinky bývají uváděny projevy gastrointestinálního dyskomfortu. Další vývoj inkretinmimetik směřuje jak ke snížení rizika nežádoucích účinků, tak k prodloužení doby jejich účinku.

Exenatid LAR (long acting release) (Eli Lilly): tuto novou formu exenatidu stačí aplikovat pouze jednou týdně, po injekci se exenatid uvolňuje z drobných granulí difúzí a erozí velmi pozvolna, takže efektivní hladina je zabezpečena po celý týden. Byl zaznamenán větší pokles HBA1c i významnější pokles hmotnosti a nižší incidence gastrointestinálního dyskomfortu proti běžnému exenatidu.(28) Liraglutid (Victoza, Novo Nordisk). Analog GLP-1, který je vázán kovalentní vazbou na mastnou kyselinu. Silná vazba na sérový albumin prodlužuje jeho účinek a proto může být aplikován pouze jednou denně.

Výsledkem je dlouhý biologický poločas 13 hodin (11-15 hodin), pokles glykémie je závislý na dávce liraglutidu a koreluje s výškou vstupní glykémie. Účinnost liraglutidu byla podrobně zkoumána sérií klinických studií LEAD 1-6 (Liraglutide Effect and Action in Diabetes). Ve všech uvedených studiích vedlo podávání liraglutidu konzistentně k poklesu lačné glykémie (o 0,84-2,4 mmol/l), glykovaného hemoglobinu (o 0,8-1,5 %) a tělesné hmotnosti (o 0,2-3,24 kg) (Tab. 1).(74, 75, 76)

Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) – gliptiny

Inhibice DPP-4 je druhá velmi účinná cesta využití endogenních inkretinů v terapii DM2T. Inhibicí se dosáhne biologického poločasu GLP-1. Výhodou je perorální podávání, zvýšení citlivosti B-buněk ostrůvků, obnovení 1. fáze inzulínové sekrece – přitom nezvyšují hmotnost a jsou dobře tolerovány. Snižují postprandiální exkurze glykémií (Tab. 2).(52, 77, 78) Sitagliptin (Januvia, MSD). Je v klinické praxi určen k perorálnímu podávání, základní dávkou je 100 mg jednou denně per os ve formě potahovaných tablet. Klinický efekt sitagliptinu je ekvivalentní ostatním třídám perorálních antidiabetik, na rozdíl od nich však s velmi nízkým rizikem nežádoucích účinků.

Tab. 2 – Podobnosti terapií na bázi inkretinů

Má velmi malé riziko vzniku hypoglykemických epizod v průběhu léčby, klinické projevy mohou být zvláště v případech, kdy je kombinován s preparáty sulfonylurey. Jeho účinek na hmotnost je hodnocen jako neutrální, avšak v některých studiích byl popisován pokles hmotnosti pacientů.(79, 80) Sitagliptin podporuje funkci B-buněk, nejspíše však v souvislosti s faktory na sekreci nezávislými.(81) Sitagliptin snižuje v monoterapii koncentraci HbA1c o 0,6-1,2 % v závislosti na úvodních hodnotách HbA1c. Sitagliptin nemá smysl podávat jako náhradu jiného perorálního antidiabetika, ale naopak jako zintenzívnění stávající léčby. Výjimkou může být náhrada sulfonylurey k zamezení hypoglykémiím.

Terapeutická dávka je 100 mg jednou denně. V současnosti je preskripce vázána na odbornost diabetologie, popřípadě interna. V současnosti je zaregistrována i fixní kombinace s metforminem – preparát Janumet firmy MSD (sitagliptin 50 mg + metformin 850 (1000) mg).

Vildagliptin (Galvus, Novartis). Vildagliptin je selektivní inhibitor DPP-4. Účinnost a bezpečnost vildagliptinu byly prověřeny celou řadou klinických studií, kde byl pacientům podáván jednak v monoterapii, jednak v kombinaci s metforminem, sulfonylureou (glimepiridem v dávce 4 mg denně), s pioglitazonem. Vildagliptin je určen pro léčbu dvojkombinací s metforminem nebo glitazonem v dávce 50 mg ráno a večer. U pacientů s DM2T nedostatečně kompenzovaných snižuje HbA1c o 0,5-0,9 % proti placebu. Jako aditivní terapie u pacientů s DM2T nedostatečně kompenzovaných metforminem snižuje vildagliptin HbA1c o 0,7-1,1 %. Lék je dobře snášen bez významných interakcí.(82, 83) Eucreas (Novartis). Je kombinační preparát vildagliptinu a metforminu (vildagliptin 50 mg + metformin 850 (1000) mg). Saxagliptin (Onglyza, Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca). Saxagliptin je třetí inhibitor DPP-4, který má být uveden na český trh. Jde rovněž o vysoce selektivní DPP-4 inhibitor a jeho selektivita má být srovnatelná se sitagliptinem, resp. vildagliptinem.(82)

Terapie na bázi inkretinů je reálným příslibem dosažení cíle komplexní léčby diabetu 2. typu.
ADA (Americká diabetická asociace) v roce 2009 vymezuje prediabetes jako časné stadium diabetické poruchy (to je zvýšená glykémie nalačno, resp. zhoršená glukózová tolerance) a doporučuje zahájení terapie již v prediabetickém stadiu změnou životního stylu, resp. farmakoterapií.(25) Mnoho studií přineslo důkazy o tom, že v prediabetickém stadiu je adekvátní intervence s cílem prevence vzniku komplikací a progrese k diabetu indikována. Na prvním místě je to intervence životního stylu.(84, 85) K lékům, o nichž se prokázalo, že snižují relativně riziko progrese k diabetu, patří metformin,(86, 87, 88) rosiglitazon,(89) pioglitazon,(90) akarbóza,(91) orlistat(92). Nadějné se jeví i použití farmakoterapií, jež by chránily funkci B-buňky, např. inkretiny. Panel expertů ADA však zatím doporučuje u vymezené skupiny rizikových osob výhradně terapii metforminem.


O autorovi: Prof. MUDr. Jaroslav Rybka, DrSc.
Krajská nemocnice T. Bati a. s., Diabetologické centrum Interní kliniky IPVZ, Zlín

e-mail: rybka@bnzlin.cz

Ohodnoťte tento článek!