Meningokokové onemocnění – jeden patogen, různé klinické obrazy

Motto:

„No other infection, so quickly slays.“ W. W. Harrick (1919)

Souhrn

Meningokoková onemocnění představují skupinu závažných infekčních nemocí způsobených kmeny baktérie Neisseria meningitidis. Mohou probíhat pod různými klinickými obrazy a jejich nebezpečí spočívá v rychlosti průběhu nemoci a vysoké smrtnosti. Zásadní je včasné rozpoznání příznaků a zahájení antibiotické léčby. Ochranu před těmito chorobami poskytuje očkování.

Klíčová slova

infekce * meningokoková onemocnění * sepse * meningitida * vakcinace Summary

Chvojka, J., Ledvinova, L., Radej, J., Karvunidis, T., Novak, I., Krouzecky, A., Matejovic, M. Meningococcal diseases – one pathogen, different clinical pictures Meningococcal diseases are severe infectious diseases that are caused by bacteria Neisseria meningitidis. These infections can present with several distinct clinical pictures. They are characteristic by rapid progress of the disease and high mortality rate. Early recognition of their symptoms and commencement of proper antibiotic treatment are crucial. Vaccination offers the possibility of prevention.

Key words

infection * meningococcal disease * sepsis * meningitis * vaccination

Meningokoková onemocnění jsou obávaná bakteriální onemocnění způsobená meningokoky, která podléhají každoročně surveillance Státního zdravotního ústavu. Ročně je tak diagnostikováno přibližně 70-100 nových případů a i přes narůstající povědomí veřejnosti o možnostech očkování a zlepšující se lékařské péči zůstávají meningokokové infekce nadále velkým medicínským problémem. Důvodem je zejména vysoká smrtnost těchto chorob, dosahující až 10 %, a také to, že postiženi jsou zejména děti a mladí lidé ve věku 15-20 let.
Navíc přeživší mohou mít trvalé následky. Klinický obraz, pod kterým mohou tato onemocnění probíhat, může být rozličný. Nejčastěji se jedná o meningokokovou meningitidu, meningokokovou sepsi anebo kombinaci těchto dvou forem, meningitidu se sepsí. Tyto infekce se obvykle označují za tzv. invazívní meningokoková onemocnění (IMO) a vyžadují zejména promptní diagnostiku a včasné zahájení agresivní antibiotické léčby, obvykle s maximální podpůrnou intenzívní péčí. Jedinou možností ochrany před meningokoky je v současné době očkování. Cílem následujícího článku je připomenout čtenáři formou tří krátkých kazuistik doplněných komentářem, pod jakými klinickými obrazy mohou tato onemocnění probíhat a jaké fatální důsledky může mít podcenění časných varovných známek těchto infekcí.

Epidemiologie

Neisseria meningitidis je gramnegativní diplokok, jehož bakteriální pouzdro obsahuje polysacharid umožňující sérotypizaci do několika sérotypů. V současné době je známo 13 sérotypů, z nichž ne každý je virulentní. Nejčastějšími původci IMO tak zůstávají sérotypy A, B, C, W135 a Y. V některých afrických zemích však začíná nabývat na významu i sérotyp X.(1) Multilokusová sekvenční charakterizace navíc umožňuje typizovat tzv. hypervirulentní kmeny a lze stanovit příslušnost do klonálních komplexů. Data z těchto sekvenčních studií jsou využívána např. při výrobě nových vakcín.
Epidemiologie meningokokových nákaz se celosvětově značně liší v závislosti na geografických poměrech. Onemocnění mohou probíhat pod obrazem lokálních epidemií. Typickým příkladem vysokého rizika akvizice meningokoMeningokoková ka je pouť muslimů do Mekky, kdy v samotné Mekce se v průběhu tohoto shromáždění odhaduje počet nosičů meningokoka až na 80 %.(2) Na Středním východě a v Africe jsou hlavními vyvolavateli IMO především séroskupiny A, C a W135,(3) zatímco ve Spojených státech dominují zejména skupiny B,

C a Y.(4)

V České republice bylo v programu surveillance v roce 2011 zaznamenáno celkem 65 nákaz, kdy dominantním patogenem byla zejména séroskupina B, v menším počtu pak skupiny C, Y a W135. Celkem 8 případů skončilo úmrtím a celková úmrtnost ve srovnání s předchozím rokem tak stoupla z 8,9 %

na 12,3 %.(5)

Patogeneze

Přibližně 10 % populace má kolonizované horní cesty dýchací baktérií Neisseria meningitidis a stává se tak celoživotními nosiči. Toto procento může být vyšší zejména u dětí a mladistvých.(6) Ne všechny kmeny jsou však zákonitě patogenní. Jediným rezervoárem nákazy a potenciálním rizikem pro své okolí je tak člověk. K přenosu dochází kapénkovou nákazou, popř. přímým kontaktem (líbání). Onemocnění se rozvíjí obvykle do deseti dnů po kolonizaci, přestože byly popsány případy IMO po prolongovaném nosičství meningokoka. Obecnými rizikovými faktory pro vznik IMO jsou zejména mladý věk, blízký kontakt s nosičem či nemocným člověkem, zimní období, příchod do nového kolektivu, infekt respiračního traktu, kouření aktivní i pasivní, fyzické či psychické vyčerpání.(7) Ke vzniku IMO je zapotřebí, aby meningokok prolomil slizniční bariéru a přestoupil do krevního oběhu. V závislosti na cílové tkáni, kde se pak meningokok uchytí a množí, vzniká výsledný klinický obraz. Odolat imunitnímu systému hostitele v krevním řečišti napomáhá zejména polysacharidové pouzdro baktérie, které ji chrání před účinky komplementu, fagocytózou, neutrofily, Kupferovými buňkami a makrofágy ve slezině.(8) Jsou-li primárně postiženy mozkové pleny, manifestuje se IMO jako meningitida. Dochází-li k pomnožení v krevním řečišti, projeví se onemocnění jako sepse. Vzácně může dojít ke vzniku meningokokové artritidy, perikarditidy, pleuritidy, endokarditidy či pneumonie (u séroskupiny Y). V obraně proti baktérii hrají roli jak nespecifická, tak specifická imunitní odpověď, tedy protilátky, které člověka dále již celoživotně chrání. Z výše uvedeného vyplývá, že mezi individuální rizikové faktory predisponující k IMO patří např. deficit komplementu(9) či hypogamaglobulinémie,(10) které jsou však v populaci relativně vzácné. Přestože je splenektomie považována za rizikový faktor letálních infekcí opouzdřenými baktériemi, jsou IMO u splenektomovaných pacientů pozorovány jen ojediněle.(11) Základním krokem v interakci organismusbaktérie je uvolnění endotoxinu meningokokem s následnou produkcí cytokinů a spuštění celé řady zánětlivých kaskád.
Detailnější rozbor jednotlivých dějů není předmětem tohoto článku. Je však třeba zmínit, že jedním z prvních aktivovaných systémů je koagulace, což se v extrémním případě klinicky a laboratorně manifestuje rozvojem diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC) a petechiemi. V takovém případě se někdy hovoří o tzv. Sanarelli-Schwartzmanově reakci a v případě současné hemoragické nekrózy nadledvin o Waterhousově-Friderichsenově syndromu.

Klinický obraz

U většiny pacientů dochází po 1-8 dnů dlouhé inkubační době k rozvoji nespecifických chřipkových příznaků, které jsou charakteristické pro úvodní fázi bakteriémie. Objevuje se horečka, schvácenost, únava, bolesti svalů, kloubů, popřípadě břicha, bolesti v bedrech a zvracení. Již v této fázi se mohou objevit u pacientů s meningokokovou sepsí či smíšenou formou IMO nebolestivé petechie, které jsou velmi cenným diagnostickým vodítkem – bohužel, v denní praxi často přehlédnutým či opomenutým. Petechie jsou vizuální manifestací probíhající DIC, obvykle jsou generalizované, tedy postihují i břicho a končetiny. Od jiných exantémů se dají odlišit sklíčkovou metodou, kdy natažená kůže s exantémem pod přitištěným sklíčkem vybledne, zatímco petechie přetrvávají.(12) V úvodní fázi může být jejich počet velmi nízký, je proto zapotřebí po petechiích důsledně pátrat a prohlédnout celé tělo.
S postupem času jejich počet vzrůstá a mohou se navzájem slévat ve větší sufúze a hematomy. Probíhá-li IMO pod obrazem meningokokové sepse, velmi rychle dochází k rozvoji šokového stavu s febriliemi, hypotenzí, tachykardií, tachypnoí, alterací vědomí, oligurií, chladnou periferií a s manifestním syndromem multiorgánové dysfunkce (MODS). S progredující DIC se mohou objevit známky spontánního krvácení z míst po vpiších, po zavedení invazívních vstupů či z kůže a sliznic. Takto probíhající IMO má ze všech nejvážnější prognózu, jelikož smrtnost dosahuje až 25 %. Meningokoková menigitida se sepsí se projeví kombinací známek meningeálního dráždění (bolesti hlavy, světloplachost, nauzea, zvracení, porucha vědomí, někdy křeče či ložiskové neurologické projevy) a výše uvedených známek šoku. Přežije-li pacient, může mít trvalé následky v podobě ischemických gangrén končetin, po prodělané meningitidě/meningoencefalitidě může být následkem kognitivní deficit, hluchota, obrny hlavových nervů apod. V případě meningokokové meningitidy bez sepse se klinický obraz nikterak neliší od jiné purulentní menigitidy. Na rozmanitost klinického obrazu s variabilním průběhem onemocnění poukazují následující tři kazuistiky pacientů s IMO léčených recentně na JIP I. interní kliniky Fakultní nemocnice Plzeň.

Kazuistika č. 1

24letá žena byla přijata do nemocnice pro febrilie > 39 °C, zimnici, celkovou schvácenost, únavu, známky slabého meningeálního dráždění. Při vstupním vyšetření nebyly shledány žádné kožní projevy. Anamnesticky jediným údajem byla psychická a fyzická vyčerpanost z tragické události v rodině, která se odehrála den před přijetím (pohřeb rodinného příslušníka). Vstupní laboratoř získaná v 18:17 hodin byla bez patologie, a to včetně zánětlivých parametrů (CRP, bez leukocytózy), vstupně byly nabrány hemokultury. Po přijetí pacientka opakovaně zvracela, stěžovala si na bolest břicha. Lumbální punkce nebyla provedena. Byla zahájena parenterální infúzní léčba. Kontrolní krevní obraz (21:00) prokázal rychle vzniklou leukopenii (1,6x 109/l).
Postupně došlo k rozvoji tachykardie, dyspnoe, hypotenze. Naše pracoviště intenzívní péče bylo kontaktováno před 4. hodinou ranní pro výše uvedené příznaky a rozvíjející se poruchu vědomí charakteru somnolence a neklidu. Při příjezdu na JIP (4:30) byla pacientka nadále febrilní, se supraventrikulární tachykardií 150/min, dušná, hypotenzní a především byl již přítomen generalizovaný výsev petechií charakteru až sufúzí. Vzhledem k vysokému klinickému podezření na IMO byl okamžitě proveden další náběr hemokultur, byla podána ATB (cefalosporin III. generace + penicilin) a zahájena komplexní intenzívní podpůrná péče. Pro progresi respiračního selhání a poruchu vědomí byla pacientka intubována již za významné katecholaminové podpory oběhu. V následující hodině došlo k hyposystolii a bezpulzové elektrické aktivitě za resuscitačních dávek vazopresorů a inotropik, kdy echokardiografické vyšetření srdce prokázalo těžkou myokardiální dysfunkci charakteru septické kardiomyopatie. Pacientka přes veškerou snahu exitovala po necelých třech hodinách pobytu na JIP pod obrazem refrakterního septického šoku. Ex post získané výsledky hemokultur prokázaly pozitivitu na Neisseria meningitidis, která byla následně typizována jako sérotyp W135. Přítomna byla mj. i v nose a krku.

Kazuistika č. 2

18letá žena, která byla sledována ambulantním imunologem pro blíže nedefinovaný deficit imunity s opakovanými záněty horních cest dýchacích, prodělala další respirační infekt, který byl zaléčen antibiotiky. Ve stěrech z horních cest dýchacích byly přítomny Haemophilus influenzae a Staphylococcus aureus. Byl jí doporučen klidový režim, který však nedodržela a probděla noc na diskotéce, kdy současně požívala alkohol a marihuanu. Domů se dostavila kolem 3. hodiny ranní a o tři hodiny déle začala pociťovat nezvyklou únavu, schvácenost, slabost, objevily se teploty a následně febrilie přes 38 °C se zimnicemi a třesavkami, jedenkrát zvracela. Přes den byla velmi spavá, objevily se silné bolesti hlavy, proto byla o půlnoci přivezena do Fakultní nemocnice Plzeň. Zde již při příjmu byla vyšetřena intenzivistou, kdy se během jeho vyšetřování začaly objevovat drobné eflorescence charakteru petechií na dolních končetinách i trupu. Obratem byla přijata na JIP I. interní kliniky.
Byly nabrány okamžitě hemokultury, provedena lumbální punkce, krev i mozkomíšní mok byly odeslány na vyšetření latexovou aglutinací. Ihned byla podána antibiotika s podezřením na IMO. I přes zahájenou komplexní léčbu došlo k progresi poruchy vědomí a respiračnímu selhání vyžadujícímu orotracheální intubaci. V 07:30 došlo náhle k rozvoji nereagujících mydriatických zornic. Provedené CT mozku prokázalo difúzní mozkový edém. I přes pokračující terapii došlo k jeho progresi a pacientka o tři dny později exitovala pod obrazem smrti mozku při maligním mozkovém edému a meningokokové meningitidě se sepsí. Latexová aglutinace z likvoru byla negativní, z krve byla pozitivní na meningokoka, který byl následně dourčen a typizován v hemokulturách, nose, krku jako Neisseria meningitidis, skupina B.

Kazuistika č. 3

47letý drogově závislý pacient (heroin + pervitin) byl přijat na JIP I. interní kliniky pro jasné známky menigitidy se soporem, menigeálním drážděním, febriliemi > 39 ° C. CT mozku potvrdilo obraz meningoencefalitidy, nález v mozkomíšním moku odpovídal hnisavému zánětu mozkových blan. Meningokok byl pozitivní při vyšetření likvoru latexovou aglutinací, dále se prokázal v hemokulturách, nose i sputu. Z Národní referenční laboratoře byl následně typizován jako Neisseria menigitidis, sérotyp Y/W135. Stav si vyžádal krátkodobou umělou plicní ventilaci při poruše vědomí. Při cílené antibiotické léčbě došlo k postupné úpravě stavu s možností extubace, po dobu hospitalizace byl bez známek sepse a jiné orgánové dysfunkce. S reziduální frustní pravostrannou hemiparézou byl dále překládán k další péči mimo JIP.

Diskuse Diagnostika

Uvedené kazuistiky ukazují, jak rozdílné jsou klinické obrazy, pod kterými IMO může probíhat, a především první dvě upozorňují na to, že základním krokem v diagnostice meningokokového onemocnění je podezření na ně vůbec vyslovit. Celková výrazná únava se schváceností, spavostí, bolestmi hlavy, svalů, břicha či společně se zvracením, zejména u pacientů s anamnézou předcházejícího fyzického či psychického vyčerpání, musí ošetřujícího lékaře přivést v diferenciální diagnostice na myšlenku možného meningokokového onemocnění.
Tyto příznaky připomínají běžné chřipkové onemocnění, pro meningokoka svědčí zejména rychlost jejich rozvoje, často v hodinách. IMO patří mezi nemoci, kde čas do diagnózy a zahájení účinné léčby je klíčovým faktorem v přežití pacienta, kdy s přibývajícím časem, zejména při fulminantním průběhu meningokokové sepse, stoupá riziko úmrtí. Polovina pacientů zemře do 24 hodin od prvních příznaků, přičemž třetina mezi 6. a 18. hodinou.(11, 13) V případě prvního kazuistického sdělení je patrná jistá časová prodleva mezi příjmem do nemocničního zařízení a vlastní diagnózou. Jak však ukazuje druhý případ, ani včasné podezření na IMO se zahájením odpovídající léčby nezaručuje, že bude mít pacient dobrý výstup.
Důležité je, že v počátečních fázích onemocnění nemusí být zvýšeny zánětlivé parametry. K elevaci počtu leukocytů, CRP či prokalcitoninu dochází až později, kdy je již často plně vyvinutý klinický obraz. Z mikrobiologických metod se v diagnostice kromě klasického mikroskopického a kultivačního vyšetření hemokultur či likvoru uplatňují metody latexové aglutinace či metody PCR. I přes relativní rychlost některých z nich však nadále platí, že je-li vysloveno podezření na rozvíjející se či rozvinuté meningokokové onemocnění, je zapotřebí zahájit neprodleně léčbu, optimálně do 30 minut. Odběr biologického materiálu je však zásadní a neměl by být nikdy

opomenut.(14)

Léčba a prevence

Pilířem léčby IMO je antibiotická terapie. Lékem volby je pro úvodní fázi cefalosporin 3. generace, optimálně cefotaxim podaný v dávce u dospělých 3 g intravenózně, u dětí 50-100 mg/kg (maximálně 3 g). Je-li vysloveno podezření na IMO, je nezbytné aplikovat antibiotikum do 30 minut. Alergie na penicilinové antibiotikum není kontraindikací pro uvážlivé podání cefalosporinu 3. generace ve voze RLP, na urgentních příjmech nemocnic a na lůžkových odděleních nemocnic.
Penicilin není antibiotikem první volby, protože vzácně mohou vyvolat podobný klinický obraz jako IMO i jiná agens (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, enterobaktérie), z nichž některá nemusí být na penicilin citlivá.(14) Samozřejmostí je zajištění žilní linky a podání krystaloidních roztoků v rámci objemové resuscitace. Další léčba se pak odvíjí v závislosti na tíži stavu a lokálních podmínkách, optimální je však pracoviště intenzívní péče s adekvátním personálním a přístrojovým vybavením, které je schopno řešit komplexní problematiku kriticky nemocných včetně komplikací, např. léčbu nitrolební hypertenze v případě meningitidy.(12) Jedinou prevencí je v současné době očkování, kdy vakcínou volby se stává konjugovaná tetravakcína proti A, C, Y, W135 v kombinaci s vakcínou proti meningokokovi skupiny B. Detailněji je tato problematika rozebrána např. v článku,(15) na který tímto odkazujeme. Závěr

I přes možnost vakcinace a možnosti časné diagnostiky i léčby zůstávají IMO nadále velkým medicínským problémem, a jak ukazují výše uvedené kazuistiky, u některých pacientů se nedaří nepříznivý průběh nemoci zvrátit i přes adekvátní terapii. Základem úspěchu je včas na IMO myslet a směrovat pacienta na pracoviště schopné poskytnout adekvátní léčbu, kterou jsou antibiotika, popř. komplexní intenzívní péče.

Literatura 1. DELRIEU, I., YARO, S., TAMEKLOÉ, TA., et al. Emergence of epidemic Neisseria meningitidis serogroup X meningitis in Togo and Burkina Faso. PLoS One, 2011, 6, e19513. 2. WILDER-SMITH, A. Meningococcal disease: risk for international travellers and vaccine strategies. Travel Medicine and Infectious Disease, 2008, 6, p. 182-186. 3. MEMISHA, Z., GOUBEAUDB, A., BRÖKERB, M., et al. Invasive meningococcal disease and travel, Journal of Infection and Public Health, 2010, 3, p. 143-151. 4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Active Bacterial Core Surveillance (ABCs) Report. Emerging Infections Program Network Neisseria meningitis 1997-2008. 5. KŘÍŽOVÁ, P., MUSÍLEK, M., VACKOVÁ, Z., et al. Invazivní meningokokové onemocnění v České republice v roce 2011. Zprávy centra epidemiologie a mikrobiologie (SZÚ Praha), 2012, 3, s. 106. 6. MAIDEN, MC., STUART, JM. Carriage of serogroup C meningococci 1 year after meningococcal C conjugate polysaccharide vaccination. Lancet, 2002, 359, p. 1829-1831. 7. NADELL, S., KROLL, JS. Diagnosis and management of meningococcal disease: the need for centralized care. FEMS Microbiol Rev, 2007, 31, p. 71-83. 8. KLEIN, NJ., ISON, CA., PEAKMAN, M., et al. The influence of capsulation and lipooligosaccharide structure

on neutrophil adhesion molecule expression and endothelial injury by Neisseria meningitidis. J Infect Dis, 1996, 173, p. 172-179. 9. DENSEN, P. Interaction of complement with Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoeae. Clin Microbiol Rev, 1989, 2(Suppl.), p. 11-17. 10. HERMASZEWSKI, RA., WEBSTER, ADB. Primary hypogammaglobulinaemia: a survey of clinical manifestations and complications. Q J Med, 1993, 86, p. 31-42. 11. Van DEUREN, M., BRANDTZAEG, P., Van der MEER, JW. Update on meningococcal disease with emphasis pathogenesis and clinical management. Clin Microbiol Rev, 2000, 13, p. 144-166. 12. ČERNÝ, V., KASAL, E., PAŘÍZKOVÁ, R., et al. Invazivní meningokoková onemocnění – doporučený postup v intenzívní péči. In ČERNÝ, V., KULA, R., NOVÁK, I., et al. Sepse v intenzivní péči. 2. rozšířené vydání. Praha : Maxdorf Jessenius, 2005, s. 195-201. 13. MOK, Q., BUTT, W. The outcome of children admitted to intensive care with meningococcal septicaemia. Intensive Care Med 1996, 22, p. 259-263. 14. Standard efektivní klinické péče – invazivní meningokoková onemocnění. Věstník Ministerstva zdravotnictví České republiky, 2006, 10, s. 18-24. 15. KŘÍŽOVÁ, P. Očkování proti meningokokovým nákazám. Postgrad Med, 2011, 9, s. 939.

O autorovi| MUDr. Jiří Chvojka, Ph. D., MUDr. Lenka Ledvinová, MUDr. Jaroslav Raděj, MUDr. Thomas Karvunidis, MUDr. Ivan Novák, doc. MUDr. Aleš Kroužecký, Ph. D., prof. MUDr. Martin Matějovič, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Plzni a Fakultní nemocnice Plzeň, Interní klinika, JIP Poděkování: Tento projekt byl podpořen Programem rozvoje vědních oborů Karlovy Univerzity (projekt P36) a projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00669806 – FN Plzeň. e-mail: chvojka@fnplzen.cz

Ohodnoťte tento článek!