Metabolický syndrom

s přihlédnutím k jeho výskytu u nefrologických nemocných

Souhrn

Kardiovaskulární komplikace jsou nejčastější příčinou úmrtí u nemocných po transplantaci ledviny. Významným rizikovým faktorem je i metabolický syndrom spojený s obezitou. Obezita bývá doprovázena i dalšími metabolickými poruchami, např. inzulínovou rezistencí, hyperglykémií či diabetem nebo dyslipidémií, a často také závažnou hypertenzí. Obezita obecně představuje jeden ze závažných rizikových faktorů u nefrologických nemocných, které mohou vést ke vzniku renálního postižení i progrese již přítomné renální insuficience.

Klíčová slova

energetický metabolismus * obezita * inzulinorezistence * ateroskleróza * nefropatie

Definice metabolického syndromu

Termín metabolický syndrom byl poprvé užit Reavenem (1988), který jej později (1993) definoval jako syndrom zahrnující: * inzulinorezistenci, * arteriální hypertenzi, hypertriacylglycerolémii a diabetes, * mikrovaskulární anginu pectoris, poruchy koagulace a fibrinolýzy, * ischemickou chorobu srdeční a androidní obezitu.

V roce 1999 byla uvedena definice WHO: 1. Základní podmínkou je nález jedné ze 3 základních komponent: diabetes typu 2 nebo snížená tolerance glukózy nebo prokazatelná rezistence na inzulín (měřeno „clampovou“ technikou nebo podle inzulinémie nalačno).

2. Nález alespoň 2 ze 4 následujících stavů: * abdominální obezita (poměr pas/boky [WHR]: > 0,85 u žen a > 0,90 u mužů nebo BMI > 30 kg/m2, * arteriální hypertenze > 160/90 mmHg, * mikroalbuminurie > 20 ng/min (30 mg/g kreatininu), * dyslipidémie: triacylglyceroly > 1,7 mmol/l a HDL-cholesterol 88 cm, u mužů > 102 cm, * krevní tlak > 130/85 mmHg, * glykémie nalačno > 6,0 mmol/l, * triacylglyceroly > 1,7 mmol/l, * HDL-cholesterol 5,6 mmol/l.

Metabolický syndrom ovlivňuje řadu metabolických drah, signálních transdukcí i patofyziologických systémů a jeho klinické projevy jsou mnohotvárné. U konkrétního jedince se mohou jednotlivé složky vyskytovat v různé intenzitě, některé mohou zcela chybět: s postupujícím věkem jich obvykle přibývá.

Inzulínová rezistence

Inzulínová rezistence je mechanismus, kterým se buňky zpočátku brání přebytečnému množství glukózy. Tato obrana je navozena zablokováním inzulínové signalizace vedené aktivací dráhy přes IRS, PI3K a Akt, která realizuje přesun glukózového transportéru (GLUT 4) z intracelulárních vakuol k povrchu buněčné membrány, a tím umožňuje facilitovaný transport glukózy z krevní cirkulace do buněk. Faktory důležité pro diagnózu inzulínové rezistence jsou shrnuty v Tab.

Viscerální tuk (také zvaný centrální nebo abdominální) je metabolicky odlišný od tuku podkožního. Je rezistentní vůči antilipolytickému účinku inzulínu, což umožňuje, aby z něho za určité situace bylo uvolňováno velké množství volných mastných kyselin, jejichž zvýšená hladina v krevní cirkulaci pak způsobuje inzulinorezistenci též v játrech a kosterním svalstvu. V játrech dochází dále ke zvýšené glukoneogenezi a ve svalech pak ke sníženému vychytávání glukózy z cirkulace zprostředkovanému inzulínem.

Nadbytek tuku se sám o sobě podílí na vzniku inzulínové rezistence v adipocytech. Když se tukové buňky příliš zvětší, nejsou schopny dále ukládat triacylglyceroly, které se ve větší míře ukládají v kosterním svalstvu, játrech a -buňkách pankreatických ostrůvků. To přispívá k rozvoji inzulínové rezistence v těchto orgánech. Obezitogenní prostředí (nadbytek příjmu kalorií a nedostatek pohybu s dalšími škodlivými civilizačními faktory) navozuje chronický stres, na který odpovídá přirozený imunitní systém chronickou zánětlivou reakcí, která přeroste z původně opravných mechanismů do účinků organismu škodlivých a působících v bludném kruhu. Stupeň a závažnost následků podmiňuje genetická predispozice.

Centrální adipozitě, tj. hromadění viscerálního tuku, je přisuzována lipotoxicita. Zvýšený přísun neesterifikovaných mastných kyselin do svalové tkáně navozuje pokles utilizace glukózy kvůli inhibici klíčového enzymu glykolýzy – fruktokinázy – následkem zvýšené koncentrace citrátu. Zároveň je potlačena aktivita pyruvátdehydrogenázového komplexu zvýšenou koncentrací acetyl CoA.

Úloha mastných kyselin a poruchy metabolismu lipidů (ukládání ve formě triacylglycerolů v -buňkách, v kosterním svalstvu, v játrech) se považují v patogenezi inzulínové rezistence za zásadní. Viscerální tuk také produkuje nadbytek 11 p-hydroxysteroiddehydrogenázy 1 (11p-HSD1), což je enzym, který katalyzuje přeměnu inaktivního kortizonu na aktivní kortizol. Glukokortikoidy, jak známo, regulují distribuci a metabolismus tuku v těle a intracelulární regeneraci kortizonu ve viscerálním tuku, a tak vytváří cyklický proces podporující centrální adipozitu a zvyšující inzulinorezistenci.

Obezita

Obezita je patologický stav nadměrného zmnožení tukové tkáně. Bývá často definována jako nárůst tělesné hmoty nad fyziologické limity v důsledku nahromadění tukových zásob. Na tělesné hmotnosti se však z velké části projevuje hmota kostí a kosterního svalstva a tělesnou hmotnost je nutno porovnávat s velikostí povrchu těla. Toto kritérium obsahuje tzv. body mass index – BMI = tělesná hmotnost (kg)/tělesná výška (m)2. Za rizikovou hodnotu se považuje zvýšení BMI nad fyziologickou hodnotu o 20 %, tj. BMI > 27,8. Podle kritérií WHO (r. 1985) je obezita definována jako zvýšení BMI nad 30,0 (u mužů) a nad 28,6 (u žen); definice byla dále zpřesněna tak, že hodnota nad 25 je označována jako nadváha, hodnota nad 30 jako obezita.

Dalším kritériem je poměr obvodu těla v pase a kolem boků: normální hodnoty u mužů (u mužů > 94 cm, u žen > 80 cm = mírné riziko, respektive >102 cm a > 94 cm = výrazné riziko; limity jsou však různé u různých etnických skupin).

Obezita se objevuje jako důsledek kombinace genetických, metabolických, enviromentálních a psychologických faktorů. Je charakterizována nepoměrem mezi energetickým příjmem a výdejem. Tato nerovnováha narušuje energetickou bilanci regulovanou řadou faktorů. Tuková tkáň je složena z tukových buněk (zralých adipocytů) a z buněk stromatu zahrnujících makrofágy, lymfocyty, endotelové buňky a preadipocyty. Všechny tyto buňky mají velmi aktivní endokrinní (parakrinní i autokrinní) aktivitu a podílejí se na regulaci energetické homeostázy a na remodelaci tkání.

Tvoří a secernují adipokiny, jako jsou hormony (leptin, rezistin, angiotenzinogen), cytokiny (TNF-alfa, interleukin 6, interleukin 8, interleukin 10, MPC-1), enzymy (cytochrom P450, aromatáza, triacylglycerolová lipáza, 17 beta-hydroxybutyrátdehydrogenáza typ 1 a 2, PAI-1, ACE, CETP, adipsin), prostacykliny (PGE), růstové faktory (VEGF, HGF), faktory komplementu (komplementový faktor 3b, adiponektin, properdin), které spolupůsobí při regulaci chuti k jídlu, výdeji tělesné energie (termogeneze) a citlivosti na inzulín, ovlivňují zánět a imunitu, působí na cévní endotel a na metabolizaci steroidních hormonů, ovlivňují růst a proliferaci buněk nebo podporují jejich přežívání.

Leptin je produkt „obézního genu“ (ob), produkovaný především bílou tukovou tkání. Jeho účinek je realizován prostřednictvím membránového receptoru. Je regulátorem energetické homeostázy, informuje hypotalamové centrum o stavu energetických tukových zásob. Pravděpodobně spouští komplexní adaptační reakce organismu při dlouhodobém nedostatku potravy. Je senzorem energetické nerovnováhy.

Receptor pro leptin (ObR) je kódovaný diabetickým genem (db; alternativní sestřihy db-genu vytvářejí 6 izoforem [ObRa až ObRf]). Dlouhá varianta ObRb má hlavní vliv na regulaci obezity; velké množství se nalézá v hypotalamu, v hlavním místě účinku leptinu.

Nucleus arcuatus (ARC) v hypotalamu je leptinovým signalizačním centrem. Leptin zde ovlivňuje 2 signální dráhy: 1. aorexigenní (podporuje chuť k jídlu) působící přes neuropeptid Y (NPY) a přes „agoutirelated“ protein (AgRP) a 2. anorexigenní (potlačuje chuť k jídlu) působící přes proopiomelanokortin (POMC) a „kokainem a amfetaminem“ regulovaný transkript (CART) prostřednictvím Ob-Rb formy leptinového receptoru.

Adiponektin (ADN) je protein specifický pro tukovou tkáň; má strukturální homologii s kolagenem VI a X a s komplementovým faktorem Clq. Je kvantitativně nejobsažnějším peptidem produkovaným adipocyty. Na rozdíl od leptinu s rostoucím množstvím tukové tkáně jeho koncentrace v plazmě klesá. Jeho sekrece/exprese se zvyšuje působením IGF-1 nebo aktivátorů PPAR a snižuje se působením glukokortikoidů a beta-adrenergních agonistů. Má silný protizánětlivý a antiaterosklerotický účinek včetně inhibice exprese TNF-alfa.

Adiponektin klesá u nemocných s obezitou, hypertenzí a diabetem. Ačkoliv je ve srovnání s běžnou populací relativně vyšší (podobně jako leptin) u nefrologicky nemocných, jeho snížená hodnota i zde představuje zvýšené riziko. Po transplantaci ledviny zvýšená hladina ADN klesá, což nepochybně souvisí s funkcí ledvinné tkáně v procesu jeho biodegradace a/či eliminace. Hypoadiponektinémie koreluje s inzulínovou rezistencí a hyperinzulinémií. Rezistinpravděpodobně prodiabetogenní vlastnosti. Jeho hladina sice koreluje se stupněm adipozity, nikoliv ale s inzulínovou rezistencí.

Inhibitor plazminogenového aktivátoru 1 (PAI-1) se podílí na tvorbě trombů, a tím ovlivňuje klinický průběh akutních i chronických kardiovaskulárních onemocnění. Plazmatická hladina je značně ovlivněna množstvím viscerální tukové tkáně. Zatímco adiponektin má antiaterogenní efekt, PAI-1 podporuje rozvoj aterosklerózy. Zvýšená hladina je důležitým rysem inzulínové rezistence; prozánětlivé cytokiny hrají důležitou úlohu při jeho nadměrné expresi. PAI-1 má pravděpodobně přímou kauzální úlohu při rozvoji obezity a inzulínové rezistence.

Obezita mění buněčné složení i funkci tuku v tukové tkáni. Obézní jedinci mají vyšší podíl makrofágů (pocházejících pravděpodobně z kostní dřeně), které jsou hlavním zdrojem prozánětlivých cytokinů. Též zralé adipocyty produkují cytokiny (jako TNF- , IL-6), preadipocyty tvoří však více TGF- , monocyty chemoatrahujícího proteinu 1 (MCP-1) a inhibitoru plazminogenového aktivátoru 1 (PAI-1).

Dyslipidémie

Typické změny v lipoproteinovém spektru u metabolického syndromu se projevují zvýšením VLDL (transportují více endogenních triacylglycerolů), snížením HDL (snížení zpětného transportu cholesterolu z endotelu periferních tkání do jater) a vznikem malých denzních LDL (snadněji pronikají intimou artérií, podléhají snadno glykaci a oxidaci, a nejsou proto rozpoznávány a vychytávány cestou normálních regulovaných LDL-receptorů, ale „scavengerovými“ receptory makrofágů).

Tyto změny představují vysoké riziko pro rozvoj předčasné aterosklerózy. Změny koncentrace neesterifikovaných mastných kyselin (FFA) v plazmě uvolňovaných lipolýzou tukové tkáně (obvykle v rozmezí 0,1 až 1,0 mmol/l) se bezpochyby významně podílejí na rozvoji metabolického syndromu.

Asymetrický dimetylarginin

Mezi významné metabolity, jejichž hladina se podílí na ovlivnění endoteliální dysfunkce, patří i asymetrický dimetylarginin (ADMA), endogenní inhibitor NO syntázy. Zvýšená hladina ADMA je prokazatelným markerem endoteliální dysfunkce u nefrologických nemocných. Dosud však není známo, zda zvýšená hladina ADMA závisí pouze na renální funkci, či představuje zpětnovazebnou odpověď na další přítomné metabolické poruchy.

Asymetrický dimetylarginin je syntetizován metylací argininu z proteinového zbytku enzymem protein-arginin-transferázou (PRMT) a vzniká tedy při proteolýze. ADMA je kompetitivní inhibitor NO syntázy a významně může snížit účinek NO. ADMA se vylučuje renální exkrecí nebo je metabolizován prostřednictvím dimetylarginin-dimetylaminohydrolázy (DDAH) na citrulin a dimetylamin. Vedle ADMA se PRMT účastní syntézy dvou dalších metylargininů, tj. monometylargininu (L-NMMA) a syntetického dimetylargininu (SDMA).

L-NMMA inhibuje také NO syntázu, ale jeho koncentrace v cirkulaci je mnohem nižší než ADMA. SDMA je z tohoto aspektu inaktivní. Plazmatická koncentrace ADMA je významně zvýšena u nemocných v chronické renální insuficienci a selhání, ale také po transplantaci ledviny v závislosti na funkci ledviny.

Střední zvýšení ADMA bylo opakovaně popsáno u řady dalších chorob a metabolických odchylek, jako jsou hyperlipidémie, diabetes mellitus, arteriální hypertenze, hyperhomocysteinémie nebo srdeční selhání. Zvýšená koncentrace ADMA pozitivně koreluje s markery aterosklerózy, jako je např. tloušťka intimy-medie karotické artérie, a podle prospektivních studií má i prediktivní hodnotu pro akutní kardiovaskulární komplikace.

Hypertenze

Hypertenze patří k hlavním rysům metabolického syndromu. U obézních jedinců se vyskytuje až v 70 %. Vliv tukové tkáně (respektive abnormální hromadění viscerálního tuku) na zvýšení arteriálního krevního tlaku má základ ve společných mechanismech vedoucích k rozvoji metabolického syndromu. S hypertenzí úzce souvisí zvýšená aktivita sympatiku, která bývá provázena hyperinzulinémii, zvýšeným intrarenálním tlakem, zvýšením FFA v játrech, zvýšenou tvorbu angiotenzinu II (aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron), sekrecí leptinu (leptin stimuluje sympatikus i systém renin-angiotenzin-aldosteron), vyšší senzitivitou centrálních chemoreceptorů a porušením baroreceptorového reflexu.

V renálních tubulech dochází ke zvýšení resorpce Na+ a vody, je zhoršena schopnost vazodilatace (snížená produkce NO pro inhibici endotelové NO-syntázy), je zvýšena pohotovost k vazokonstrikci. Při zvýšeném přívodu Na+ dochází ke zmnožení intracelulárního Na+ a Ca2+ pro poruchu transmembránového transportu.

Bylo prokázáno, že cévní endotel u diabetiků produkuje více superoxidu než NO (snížený poměr NO/ ROS). Tento nepříznivý efekt se vysvětluje paradoxním rozdvojením účinku endotelové NO-syntázy, při němž je zvýšena produkce nitroargininu, který je kompetitivním inhibitorem (soutěží s normálním substrátem – L-argininem) eNOS (endoteliální NO-syntáza). Hyperglykémie má podobný nepříznivý účinek na eNOS.

Metabolický syndrom a obezita u nefrologických nemocných a po transplantaci ledviny

Obezita představuje u nefrologických nemocných jeden ze závažných rizikových faktorů spojených s možností vzniku renálního postižení i progrese již přítomné renální insuficience. Přesné mechanismy vzniku a rozvoje progrese renální insuficience (CHRI) u obézních dosud nejsou objasněny. Nečetné publikace dokládají význam glomerulární hyperfiltrace. Přesněji řečeno, zvýšení filtrační frakce při dilataci aferentní arterioly a zvýšeném transkapilárním tlakovém gradientu.

Často může být spojena se závažnou systémovou hypertenzí, sympatikotonií a retencí Na+ při zvýšené tubulární resorpci. Významnou roli však hrají i metabolické poruchy, spojené s rozvojem dalších forem v rámci metabolického syndromu. Inzulínová rezistence se podílí na zvýšení rezistence aferentní arterioly.Hyperinzulinémie dále významně stimuluje systém renin-angiotenzin-aldosteron, aktivuje prorůstové faktory, pfiedevším

IGF-1 a IGF-2. Hyperleptinémie vede k upregulaci cytokinu TGF1, což se může významně podílet na akcentaci proteinurie.Hyperlipidémie ovlivňuje prostřednictvím LDL-receptorů kaskádu profibrogenních cytokinů. Zvýšená hladina rezistinu a snížená hladina adiponektinu přispívají k rozvoji inzulinorezistence.Konzervativní léčba CHRI je spojena s podáváním inhibitorÛ angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi) a blokátorů AT1-receptoru

pro angiotenzin II (AT1B) a ovlivňuje významně především hemodynamické faktory (snížení intraglomerulární hypertenze a filtračního tlaku dilatací vas efferens), zatímco nízkobílkovinná dieta vedle snížení dilatace vas afferens ovlivňuje i faktory metabolické (metabolická acidóza, poruchy Ca-P metabolismu, sacharidový a lipidový metabolismus apod.). Podmínkou její účinnosti je však současný zvýšený příjem energie (kolem 145 kJ/kg/den, tj. 35 kcal/kg/den). Tento příjem energie je pro obézní nemocné nevhodný. Na druhé straně, při podávání nízkobílkovinné diety i u obézních nemocných s CHRI hrozí nebezpečí rozvoje katabolismu. Ketoanaloga esenciálních aminokyselin svým zásahem do metabolismu proteinů, sacharidů i lipidů, ale i acidobazické rovnováhy významně zvyšují reutilizaci přijatých živin a umožňují udržení vyrovnané metabolické bilance i při sníženém příjmu energie.

Metabolický syndrom (MS) je tvořen souborem metabolických poruch vedoucích ke vzestupu rizika kardiovaskulárních onemocnění.Z tohoto hlediska představují zvláštní rizikovou skupinu nemocní po transplantaci ledviny. Primární renální onemocnění je spojeno často s proteinurií, následná dlouhodobá

dialyzační léčba s chronickými zánětlivými procesy. Úspěšná transplantace obnoví renální funkce a představuje tak nepochybně významný pozitivní faktor. Na straně druhé, podávání imunosupresivních léků (především prednizonu) a obecně vyšší přísun energie v potravě vedou k častému výskytu obezity (25–35 % v prvním roce po transplantaci) a v řadě případů i k rozvoji MS.Projevy metabolického syndromu po transplantaci ledviny jsou

shrnuty na Obr.

Kardiovaskulární komplikace jsou nejčastější příčinou úmrtí u nemocných po úspěšné transplantaci ledviny.Předpokládá se, že významným rizikovým faktorem je i metabolický syndrom spojený s obezitou. Prevalence obezity po transplantaci je vysoká, pohybuje se mezi 25–35 % nemocných

v prvním roce po transplantaci. Je charakterizována abdominálním (viscerálním) typem obezity, a to u mužů i u žen. Typicky je spojena s dalšími metabolickými poruchami, jako je inzulínová rezistence, hyperglykémie až diabetes, dyslipidémie, hyperhomocysteinémie a hyperleptinémie. U transplantovaných nemocných je ve více než 80 % sdružena též se závažnou hypertenzí, na jejímž mechanismu se obezita může účastnit jak významnou

změnou aktivace sympatického nervového systému (zvýšená hladina leptinu a interakce neuropeptidů – především neuropeptidu Y v hypotalamu), tak aktivací systému RAS. Je zvýšena zpětná reabsorpce Na+ (především v Henleově kličce) a periferní vaskulární rezistence.

Iniciální glomerulární hyperfiltrace může být spojena i s aktivací celulární proliferace (lokální růstové faktory a cytokiny), zmnožením intraa extracelulární matrix až s rozvojem glomerulosklerózy a zánikem nefronu. V tukové tkáni při závažných formách obezity dochází nejen k hypertrofii, ale též hyperplazii adipocytů, což je spojeno s lokálním účinkem adipogenních faktorů zahrnujících inzulín, glukokortikoidy, T3, cAMP, zatímco cytokiny (IL-1b, TNFa – ) jsou potenciálními inhibitory diferenciace. Na rozvoji obezity se z patogenetického hlediska podílejí jak faktory genetické, tak i faktory vnšjší. Ačkoliv genetické faktory obezity nejsou dosud jednoznačně objasněny, v poslední době je věnována pozornost leptinu, jeho receptoru a také grelinu, který byl objeven jako přirozený ligand receptoru syntetických sekretagog růstového hormonu. Vysoká exprese jeho mRNA v GIT a CNS dala vzniknout teorii, že grelin by mohl být spojovacím článkem mezi GIT a centry regulace příjmu potravy. Grelin tvoří antagonický pár s leptinem, blokuje totiž leptinem navozené

omezení příjmu potravy. Tuková tkáň je i sekrečním orgánem, neboť adipocyty produkují leptin, adiponektin, rezis-tin,TNF- , FFA, PAI-1, IL-6, angiotenzinogen a lipoproteinovou lipázu. V této situaci je významná i hyperhomocysteinémie definovaná jako další nezávislý rizikový faktor endoteliální dysfunkce. Význam hyperhomocysteinémie při CHRI spočívá zřejmě více v poruše metabolismu, včetně snížené renální metabolické clearance. Byl také prokázán úzký vztah mezi plazmatickou hladinou hs-CRP a kardiovaskulárním rizikem. Pozornost řady autorů se soustředila na analýzu adipocytokinu adiponektinu (ADN). ADN má m. hm. 30 kD a jeho nízká plazmatická hladina je dávána do souvislosti se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem.

Ačkoliv u nemocných se sníženou renální funkcí a po transplantaci ledviny jsou hodnoty v důsledku částečného metabolického bloku vyšší, než by odpovídalo běžné populaci, jeho nízké hodnoty odpovídají zvýšenému riziku. Protihráčem ADN je zřejmě i rezistin (12,5 kD), jehož hladiny jsou v korelaci

s hladinami markerů aterosklerotického zánětu zvýšeny. V poslední dobů je věnována velká pozornost stanovení asymetrického dimetylargininu (ADMA), jakožto významnému markeru rozvoje aterosklerózy.

Prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. IKEM, Praha, Klinika nefrologie, Transplantcentrum IPVZ, Praha, Subkatedra nefrologievladimir.teplan@medicon.cz

*

LITERATURA

*ANDRLOVÁ, K., HALUZÍK, M. Tukova tkaA a inzulinova rezistence. Diab Met Endrokrin¨V˘Iiva, 2005, a. 2, s. 87–96. α

*AXELSSON, J., HEIMBŮRGER, O., LINDHOLM, B., et al. Adipose tissue and its relation to inflammation: the role of adipokines. J Renal Nutr, 2005, 15, a. 1, p. 131–136.

*BOGER RH. Association of asymmetric dimethylarginine and endothelial dysfunction.Clin Chem Lab med, 2003, 41, No. 11, p. 1467–1472.

*DOELLE, GC. Klinick˘ obraz metabolickeho syndromu. Medicina po promoci, 2004,5, s. 5–11.

*CHUDEK, J., ADAMACZAK, M., KAROZSKA, H., et al. Plasma adiponectin concentration before and after successful kidney transplantation. Transpl Proc, 2003, 35,No. 6, p. 2186–2189.

*KIELSTEIN, JT., FRÖLICH, JC., HALLER, H., FLISER, D. ADMA: an atherosclerotic disease mediating agent in patients with renal disease? Nephrol Dial Transplant, 2001, 16, p. 1742–1745.

*KLASSEN, A., SEBEKOVA, K., HEIDLAND, A., et al. Obesity – a neglected risk factor of the kidney. Nieren und Hochdruckkrankheiten, 2003, 32, No. 5, p. 189–196.

*MASOPUST, J. Metabolick˘ syndrom. Pohybove ustroji, 2005, 12, a. 3–4, s. 148–182.

*OLŠOVSKÝ, J. Obezita a diabetes. Vnitfi lek, 2003, 49, a. 12, s. 956–960.

*PELIKÁNOVÁ, T. Metabolick˘ syndrom. Vnitfi lek, 2003, 49, a. 12, s. 900–906.

*TEPLAN, V., SCHŮCK, O., KNOTEK, A., et al. Enhanced metabolic effect of erythropoetin and keto acids in CRF patients on low-protein diet: Czech multicenter study. Am J Kidney Dis, 2003, 41, Suppl. 1, p. 26–30.

*TEPLAN, V., SCHÜCK, O., STOLLOVA, M., VITKO, S. Obesity and Hyperhomocysteinemia after kidney transplantation. Nephrol Dial Transpl, 2003, 18, Suppl. 5, p. v71–v73.

*WIECEK, A., KOKOT, F., CHUDEK, J., et al. The adipose tissue – a novel endocrine organ of interest to the nephrologist. Nephrol Dial Transpl, 2002, 17, Suppl. 2, p. 191–195.

***ZOCCALI, C., MALLAMACI, F., TRIPETPI, G. Adipose tissue as a source of inflammatory cytokines in health and disease: Focus and-stage renal disease. Kidney Int, 2003, 63, Suppl. 84, p. 65–68.

Ohodnoťte tento článek!