Metastatické postižení kostí

Metastatické kostní postižení je velmi častou komplikací u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním. Kostní metastázy u pacientů zhoršují kvalitu života, morbiditu i mortalitu a jejich léčba je mnohdy nákladnější než samotná léčba primárního onemocnění. Velmi často jsou komplikovány kostními příhodami, které výrazně zhoršují nemocnému prognózu. Patogeneze tohoto procesu zatím není zcela odhalena, proto zatím nejsme schopni rozvoji těchto komplikací úplně předcházet.

Souhrn

Včasná diagnostika metastatického kostního procesu a podání bisfosfonátů u rizikových jedinců je v současnosti standardní prevencí rozvoje kostních příhod. U již vzniklého metastatického procesu mají stále hlavní postavení v paliativní léčbě radioterapie a bisfosfonáty. Ovšem nově vyvinutá lidská monoklonální protilátka proti RANKL – denosumab – by mohla znamenat novou efektivní léčbou kostních metastáz. Oproti kyselině zoledronové vykazuje lepší účinky v zastavení osteolytického procesu při nižší toxicitě.

Summary

Paulíková, S., Petera, J., Paulík, A. Metastatic bone impairment

Bone metastases are the frequent complication in patients with advanced solid tumours. As the pathogenesis of this process remains unrevealed, we are still not able to prevent these complications. Metastases to bone worsen the patient´s quality of live, morbidity, mortality and the treatment of associated symptoms is often more expensive than that of the primary disease. Early diagnosis of bone metastases as well as so far the most effective prevention in risk patients with bisphosphonates is therefore important. Radiotherapy and bisphosphonates still remain the crucial therapeutic modality in the palliative treatment of already developed metastatic bone disease. Promising results in cessation of the osteolytic process have been recently reported in association with anti-RANKL monoclonal antibody – denosumab – which could soon become an effective treatment option. In comparison with zoledronic acid denosumab is more efficient with lower toxicity.

Incidence a lokalizace kostních metastáz

Metastatické postižení skeletu se velmi často vyskytuje u pacientů s pokročilým stadiem nádorového onemocnění. Nejčastěji do kostí metastazují mnohočetný myelom (až 95 %), karcinom prsu a prostaty (více než 70 % případů), dále pak s prevalencí 30–40 % metastazuje do skeletu karcinom plic, tlustého střeva, žaludku, močového měchýře, dělohy, rekta a ledviny. Očekávané přežití pacientů od diagnózy kostních metastáz se různí. U nejčastěji metastazujících tumorů – mnohočetného myelomu, karcinomu prsu a prostaty – není delší než dva roky (Tab. 1).

Tab. 1 Incidence kostních metastáz a medián přežití1)

Pro pacienty je výskyt kostních metastáz nepříznivým prognostickým jevem. Zhoršuje jejich kvalitu života, zvyšuje morbiditu i mortalitu a především šanci nemocného na úplné vyléčení onkologického onemocnění. Ke zhoršení celkového stavu pacienta přispívají především tzv. kostní příhody (SRE – skeletal-related events). Patří mezi ně především patologické fraktury, komprese míchy a míšních nervů, bolesti či neurologické deficity a také příznaky spojené s hyperkalcémií. Z kostních příhod především patologické fraktury významně zvyšují riziko úmrtí. U pacientů s karcinomem prostaty je vyšší riziko úmrtí o 23 %, s karcinomem prsu o 32 % a u mnohočetného myelomu o 26 %.(2) Komplikace, které kostní metastázy způsobují, mají významný dopad i na sociální stránku života pacientů. Někteří z nich přestávají být soběstačnými se závislými na pomoci okolí, eventuálně na pomoci sociálních služeb, což obnáší nemalé finanční náklady. Samotná léčba kostních metastáz a jejich důsledků potom vyžaduje – např. jen u karcinomu prostaty – více než polovinu finančních prostředků vynaložených na léčbu nádorového onemocnění.(3) Predilekčním místem vzniku kostních metastáz je červená kostní dřeň. Tato vzhledem ke své bohaté vaskularizaci umožňuje nidaci krevních nádorových buněk a rozvoj sekundárních ložisek v kosti. Metastázy se proto vyskytují z 80 % v osovém skeletu (70 % v hrudní páteři, 20 % v lumbosakrální krajině a 10 % v krčních obratlích). Zbylých 20 % pak v pánevních kostech, žebrech, lebce a proximálních částech dlouhých kostí.

Patogeneze rozvoje kostní metastázy

Pro správnou stabilitu kosti je nutné, aby neustále v reakci na okolní podněty (mikrotraumata, hladina kalcia, mechanická zátěž aj.) probíhala remodelace kostní hmoty. Tuto zajišťuje tzv. kostní remodelační jednotka, která je, zjednodušeně řečeno, složena z osteoklastů (zajišťují osteolýzu) a osteoblastů (tvoří organickou kostní hmotu). Osteoblasty se diferencují z mezenchymálních buněk a jejich vývoj není zatím tak dobře prozkoumán jako u osteoklastů. Nezralé formy produkují alkalickou fosfatázu, formy vyzrálé potom osteokalcin a matrix pro kalcifikaci. Aktivní formy osteoblastů tvoří matrix a podílejí se společně s osteoklasty na remodelaci kosti a také na udržení homeostázy. Klidové formy mají plochý tvar (lining cells) a tvoří bariéru mezi kostí a krví nebo jsou zabudovány do kostní hmoty jako osteocyty. Na růst a diferenciaci osteoblastů má vliv řada faktorů – Tab. 2. Nejdůležitějším lokálním faktorem je BMP (bone morphogenic protein), systémovým pak fluorid, parathormon, prostaglandiny a ILGF-1 – inzulínu podobný růstový faktor 1 (insulin like growth factor-1).

Tab. 2 Faktory ovlivňující aktivitu osteoblastů (vzestup aktivity)

Osteoklasty pocházejí z monocyto-makrofágové buněčné linie. Neaktivní formy jsou uloženy v lakunách na povrchu kosti, kde se pomocí integrinů váží na kostní matrix. Na aktivitu osteoklastů mají vliv především hormony (parathormon, kalcitriol, kalcitonin, estrogeny a testosteron), dále jejich aktivitu ovlivňují četné cytokiny (Tab. 3). Nejvýznamnějším faktorem regulujícím osteoklastickou aktivitu jsou ale osteoblasty. Osteoblasty pomocí ligandu, který je vázán na jejich povrchu, tzv. RANKL-ligand vázající se na receptor, aktivující nukleární faktor kappa B (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand), se naváží na komplementární receptor RANK – receptor aktivující faktor kappa B (receptor activator of nuclear factor kappa B) – na osteoklastu a způsobí jeho aktivaci. Stejnou cestou mohou osteoklasty aktivovat i stromální buňky a T-lymfocyty aktivované nádorovými buňkami. Do tohoto procesu zasahuje ještě další glykoprotein produkovaný osteoblasty a stromálními buňkami – osteoprotegerin („ochránce kosti“). Ten se váže na RANKL, tím blokuje cestu aktivace osteoklastů.

Tab. 3 Faktory ovlivňující aktivitu osteoklastů (vzestup aktivity)

Za fyziologických podmínek funguje rovnováha mezi oběma buněčnými liniemi. Mikroprostředí kosti je pro svoje hojné vaskulární zásobení a chemoatraktanci, kterou zajišťují stromální buňky produkcí četných růstových faktorů a prostaglandinů, živnou půdou pro uchycení a pomnožení nádorových buněk. Nádorová buňka, která se dostane z krevního řečiště většina metastáz do skeletu je hematogenních) do kostní tkáně, zde začne tvořit vazby se stromálními buňkami. To vede ke zvýšené produkci působků, které naruší dynamický systém kostní obměny a stimulují především osteolýzu. Metastatická ložiska jsou osteolytická – ty tvoří většina solidních nádorů a mnohočetný myelom, nebo osteoplastická (osteosklerotická) – ta se vyskytují u karcinomu prostaty, někdy u karcinomu prsu. Převážná většina kostních metastáz solidních tumorů je ale smíšená (zahrnuje jak složku osteolytickou, tak osteoplastickou).

Osteolytická ložiska u mnohočetného myelomu (MM, multiple myeloma) vznikají pomocí několika mechanismů. Mezi ty nejzásadnější patří:
1. stimulace produkce RANKL a inhibice sekrece osteoprotegerinu myelomovými buňkami;
2. stimulace pomocí sekrece cytokinů – IL-6, IL-1beta (IL-interleukin), TNF-alfa, TNF-beta (TNF – tumor necrosis faktor);
3. pomocí proteinového produktu genu DKK1 (gen, který inhibuje aktivitu osteoblastů) inhibují myelomové buňky diferenciaci osteoblastů.

Osteolytická ložiska u solidních tumorů vznikají nejčastěji v důsledku sekrece PTHrP – parathormonu příbuzný peptid (parathormone related peptide). Ten se váže na stejné recepa stávají jako PTH – parathormon – a v konečném důsledku vede ke zvýšené expresi RANKL na stromálních buňkách a k aktivaci osteolýzy. Hlavní faktor, který se podílí na tvorbě osteosklerotických ložisek, je endotelin 1. Předpokládá se, že nádorové buňky uvolňují endotelin 1, který stimuluje osteoblasty. Tyto potom tvoří kostní matrix a zároveň vypouští růstové faktory. Zpětně tak podporují množení nádorových buněk. Osteoblasty také aktivují osteoklasty, které zahájí resorpci kosti a připravují prostor pro rozvoj metastázy. Na tvorbě těchto metastáz se podílí i řada jiných faktorů, které jsou produkovány nádorovými buňkami – např. aktivátor plazminogenu, PDGF – destičkový růstový faktor (plateled derivated growth factor), FGF – fibroblastický růstový faktor (fibroblast growth factor), BMP, TGF-beta aj. (Tab. 3).

Symptomatologie kostních metastáz

Metastázy do skeletu jsou v časných fázích svého vzniku u většiny případů asymptomatické. Dřeňové části kosti jsou inervovány nociceptivními C-vlákny, která reagují na změny tlaku. Prvním příznakem metastatického kostního procesu je proto většinou bolest. Nádorové buňky také produkují látky, které tato C-vlákna iritují. Patří k nim např. bradykinin a substance P. Na vzniku bolesti se podílí i řada dalších jevů jako dráždění periostu, které vzniká v důsledku drobných mikrofraktur trabekulární kosti s následnou deformací periostu. Také útlaky nervů a spazmus okolních svalů mohou vyvolávat bolest. Bolest, která provází skeletální postižení, vzniká hluboko v kosti a bývá tupého charakteru, špatně lokalizovatelná. Pacienti udávají, že tento typ bolesti nepřestává při odpočinku, ulehnutí, u některých pacientů bývá dokonce horší v noci a zhoršuje kvalitu spánku. Někdy bolest přichází intermitentně jako ostrá, řezavá, píchavá a cukavá. Pokud dojde k poškození periostu či patologické fraktuře, je bolest ostrá a dobře lokalizovatelná. Výše popsané bolesti často vznikají mnohem dříve, než je onemocnění detekovatelné běžnými diagnostickými metodami. Proto u pacienta s nevysvětlenou kostní bolestí je nutné důkladné vyšetření a provedení citlivějších zobrazovacích metod.

Další symptomy, které provázejí skeletální postižení, závisí především na místě uložení metastatického ložiska. U mnoha případů je prvním projevem kostních metastáz patologická zlomenina. Patologické fraktury postihují především dlouhé kosti (femur, humerus) a vyskytují se hlavně v proximálních částech těchto kostí. Metastázy obratlových těl způsobují frakturu obratlového těla u 5–10 % pacientů s metastatickým postižením páteře.(6) Při postižení osového skeletu často dochází k útlaku míchy či míšních nervů, což se projeví neurologickým deficitem. U většiny pacientů s metastatickým procesem ve skeletu dochází vlivem změn v metabolismu vápníku k hyperkalcémii. Ta se projevuje zpočátku anorexií, polyurií, dehydratací, postupně se rozvíjí emoční labilita, srdeční arytmie (komorové extrasystoly s prodloužením QT intervalu) a u dlouhotrvající vyšší hladiny vápníku pak může dojít k selhání ledvin a rozvoji komatózního stavu se zástavou srdce. Při postižení velké části skeletu může vlivem útlaku krvetvorby dojít i ke vzniku pancytopenie. Další obecné příznaky jako únava, hubnutí, anorexie, dlouhotrvající subfebrilie vznikají většinou v důsledku samotného nádorového onemocnění.

Diagnostika skeletálních metastáz

Diagnostický postup je nutno vždy zahájit anamnézou a klinickým vyšetřením pacienta. Již zde můžeme pojmout podezření na postižení skeletu, nicméně nelze takto zjistit příčinu. Musí proto následovat řada doplňujících vyšetření.

Zobrazovací vyšetření

Scintigrafie skeletu

Jde o senzitivní metodu v rozpoznávání patologických změn kostního metabolismu a kostní struktury. Vystupňovaná přestavba kostní tkáně se projeví jako hromadění radionuklidu (99mtechnecium). Pokud scintigrafie objeví podezřelé ložisko, je vhodné doplnit rentgenové vyšetření této oblasti. Scintigrafie společně s rtg snímkem slouží jako metoda vyhledávací a také slouží k hodnocení průběžného vývoje metastatického kostního procesu.(6)

Prostý rentgenový snímek

V současné době, kdy již máme možnost u pacientů s podezřením na metastatický proces ve skeletu provézt pokročilejší zobrazovací vyšetření jako CT, MR či scintigrafii skeletu, ustupuje význam prostého snímku do pozadí. Na rtg snímku je kostní přestavba zachytitelná jen v pokročilejším stadiu (musí dosáhnout 30–50 % kostní hmoty). Postižení spongiózy je viditelné až od 1 cm a více, u kortikalis to jsou 1–2 mm. V počátku svého růstu se metastatický proces projevuje osteopenií, která se vyskytuje i u osteoporózy, proto je toto vyšetření např. u pacientek s karcinomem prsu po menopauze velmi nespecifické.(6) Na rtg snímku můžeme rozlišit ložiska osteolytická, osteoplastická, osteopenii a fraktury. U MM jsou typicky mnohočetná osteolytická ložiska především v lebce a axiálním skeletu. Častým jevem u MM je také zborcení obratlových těl a významná osteopenie.

CT a MR

Počítačová tomografie (CT, computed tomography) není sice primárním zobrazovacím vyšetřením v diagnostice kostních metastáz, má ale řadu výhod. Umožňuje lepší posouzení stavu kortikalis, lepší prostorové zobrazení lebky, pánve a páteře, kde lze také zhodnotit stabilitu skeletu. Pomáhá také rozlišit kostní metastázu od hemangiomu.(6) Magnetická rezonance (MR) je v současnosti nejsenzitivnější metoda k posouzení kostních metastáz v kostní dřeni. Nádorové elementy totiž obsahují více vody, než má samotná dřeňová tkáň. Mění tak její magnetické vlastnosti. Nově vyvinuté techniky MR již umožňují kratší dobu vyšetření a jsou schopny zachytit detaily 80–90 % dřeňových kostních oblastí jediným vyšetřovacím výkonem. V budoucnu bude MR velmi pravděpodobně vhodná jako primární diagnostická metoda v rozlišení kostních metastáz.(6)

PET/CT

Pozitronová emisní tomografie (PET) je prozatím novou metodou v diagnostice kostních metastáz. V současné době již vykazuje slibné výsledky. Tato metoda za použití (18F) NaF – natrium fluoridového indikátoru – je velice výhodná při vyhledávání osteoplastických i osteolytických metastáz a je schopná odlišit i benigní léze. Ve srovnání se scintigrafií má vyšší senzitivitu a specificitu a umožňuje tak detekci kosttory ních metastáz v časných stadiích.(7) Potíží zatím zůstává cena jednoho vyšetření a také jeho dostupnost. Biochemická vyšetření Při biochemickém vyšetření se zaměřujeme především na hodnocení degradačních produktů kolagenu v séru a v moči. K základním vyšetřením patří také aktivita kostního izoenzymu alkalické fosfatázy v séru, jehož hodnoty velmi dobře korelují s intenzitou kostní novotvorby. Hladina kalcia v séru je také standardním vyšetřením. Vyšší hladiny kalcia (hraniční hodnoty 2,7–2,9 mmol/l), ačkoli jde o nespecifické vyšetření, jsou ukazatelem osteolýzy.

Jako marker kostní novotvorby je dnes doporučováno vyšetřit především PINP – N-terminální propeptid kolagenu typu I v séru nebo v moči (ve vztahu ke kreatininu). Jde o vysoce specifický marker osteoplastických metastáz, který nevykazuje cirkadiální variace a má poměrně nízkou interindividuální rozdílnost. Metoda jeho stanovení je dobře reprodukovatelná a není zde výraznější závislost na dietě.(8) Další markery kostní novotvorby viz Tab. 4. Pro posouzení stupně kostní resorpce se používá hladina ICTP – C-terminální peptid kolagenu typu I v séru nebo v moči (ve vztahu ke kreatininu). Podle nových poznatků existují dvě cesty kostní resorpce. První je zprostředkována pomocí katepsinu K a uplatňuje se za fyziologického stavu. Druhou zprostředkovává matrix metaloproteináza 9 (MMP 9), která se aktivuje v patologické situaci. ICTP specificky odráží patologickou degradaci kostní tkáně pomocí MMP 9, proto je tedy vysoce specifickým markerem kostní resorpce způsobené metastatickým procesem.(8) Další markery kostní resorpce viz Tab. 4.

Tab. 4 Markery kostní remodelace

Léčba kostních metastáz

Terapie metastatického kostního procesu je především léčbou paliativní a jejím cílem je zmírnit bolest a prodloužit pacientovi život se zachováním jeho co možná největší kvality. Léčba závisí hlavně na typu nádorového onemocnění, které do kosti metastazovalo, dále na jeho lokalizaci, celkovém stavu pacienta a také na léčbě, kterou pacient doposud podstoupil. Většinou jde o kombinaci léčby systémové s lokální a často je zde nutná lékařská mezioborová spolupráce.

Lokální terapie

Jak bylo výše popsáno, v průběhu růstu kostních metastáz dochází postupně k redukci kostní hmoty, která pak nevydrží běžnou zátěž. Může dojít k patologické fraktuře většinou dlouhé kosti nebo ke zborcení obratlového těla a k útlaku míchy či míšních nervů. Takovéto stavy většinou vyžadují akutní ortopedické nebo neurochirurgické řešení. Operační výkony ale závisí na prognóze pacienta po výkonu a nejsou pacientů pro svoji rizikovost indikovány. V převážné většině jde o výkony stabilizační u hrozících patologických fraktur, dále se provádí osteosyntézy nebo exkochleace metastatického ložiska s vyplněním dutiny kostním cementem. Pokud pacient není schopen operačního výkonu, je možné končetinu či páteř stabilizovat pomocí extenze, ortézy nebo korzetu. V současné době lze také u pacientů s nedostatečnou léčbou bolesti, s kontraindikací operačního výkonu nebo s hrozící progresí po provedené operační stabilizaci provést pomocí intervenční radiologie injekční aplikaci kostního cementu nebo tkáňového lepidla na bázi polymetylmetakrylátu do postiženého místa pod skiaskopickou kontrolou.

Tato technika se v případě postižení obratlů nazývá vertebroplastika, u dlouhých kostí potom cementoplastika. Tyto metody působí úlevu od bolestí až u 75 % pacientů. Jejich výhodou je, že příliš nezatěžují pacienta a lze je kombinovat i s jinými zákroky.(9) Zevní radioterapie je v kombinaci s analgetiky základní paliativní léčbou kostních metastáz. Jde o velmi efektivní léčbu bolesti, která zároveň zlepšuje stabilitu kosti, protože ozářená kostní tkáň po ozáření reosifikuje. Její výhody jsou malé nežádoucí účinky, působení přímo proti příčině vzniku kostní metastázy a také je zde eventuální možnost reozáření daného místa při recidivě. U většiny léčených se dostaví úleva od bolestí již 48 h po zahájení terapie.

Léčebné dávky radioterapie a schémata jsou různá. Většinou jsou používány dávky 8–30 Gy, které jsou podány v průběhu 1–15 frakcí ozáření. Zdroje záření mohou být – terapeutický rentgen s energii 180–300 kV, radioizotopové ozařovače s cesiem (137Cs) nebo kobaltem (60Co) a brzdný svazek lineárního urychlovače. Používány jsou jednoduché techniky – buď jedno přímé pole (u lézí blízko pod povrchem těla, u mnohočetných obratlových metastáz), nebo dvě protilehlá pole (u hlouběji uložených kostních struktur – pánev). Podle literatury má jednorázové ozáření ve srovnání s delšími frakcionačními režimy, kdy pacient dostane vyšší dávku záření, shodné výsledky po dobu tří měsíců. Později se ukazují jako účinnější delší frakcionační režimy. U jednorázového ozáření je také častěji nutné opakované ozáření pro recidivu metastatického procesu (až u 25 % případů). Radioterapie pomáhá i jako prevence vzniku patologických fraktur, nicméně ozařovaná kost nesmí být již natolik oslabena, že hrozí její bezprostřední zlomení.(10)

Systémová léčba

Pokud dospěje nádorové onemocnění do stadia, kdy vzniknou metastázy ve skeletu, je v rámci systémové léčby nejméně účinná chemoterapie. Mnohem více prospěšné v rámci paliativní systémové terapie jsou analgoterapie, systémová radioizotopová léčba, hormonální terapie (u karcinomu prsu a prostaty), podání bisfosfonátů a také slibně vyhlížející nově vyvinutá protilátka proti RANKL – denosumab.

Bisfosfonáty

V léčbě kostních metastáz jsou v porovnání s analgetiky bisfosfonáty relativně nové a vysoce účinné preparáty. Jde o látky odvozené od pyrofosfátů (tyto in vivo zabraňují rozpouštění již vzniklých krystalů hydroxyapatitu a precipitaci vápníkových kationtů a fosfátových aniontů v roztoku). Bisfosfonáty mají díky navázané hydroxylové skupině vysokou afinitu ke kostnímu minerálu, a to především k místům, kde probíhá remodelace kostní hmoty. V místech aktivních metastáz inhibují aktivitu osteoklastů, a to buď přímo, nebo nepřímo pomocí inhibice tvorby růstových faktorů (např. PDGF,VEGF), které osteoklasty aktivují. Podle posledního výzkumu působí bisfosfonáty (především dusíkaté – jako nejúčinnější se zatím jeví zoledronát) nejen osteoprotektivně, ale vykazují i účinky antiangiogenní, imunomodulační a protinádorové. Zlepšují kostní metabolismus, potlačují vznik, růst a šíření kostních metastáz a mají analgetický účinek.(11, 12)

V poslední době se upustilo od dělení bisfosfonátů na generace a rozdělujeme je podle ligandu v postranním řetězci na jednoduché bisfosfonáty (klodronát, etidronát) a bisfosfonáty obsahující dusík v postranním řetězci (pamidronát, ibadronát, alendronát, zoledronát). Mechanismus účinku těchto dvou skupin bisfosfonátů se významně liší. Jednoduché bisfosfonáty jsou nejprve metabolizovány osteoklasty. Zde se poté začlení do fosfátového řetězce ATP (adenozintrifosfát). Tímto způsobem inhibují metabolické pochody uvnitř osteoklastu, což může vézt k jejich apoptóze. Dusíkaté bisfosfonáty se do osteoklastu internalizují a inhibují farnesyldifosfátsyntázu nutnou pro posttranslační modifikaci GTPáz (guanosin trifosfatáz). GTPázy jsou proteiny důležité pro transport buněčných vezikul, bez kterých není osteoklast schopen adherovat ke kosti. I přesto, že se předpokládá vyšší účinnost dusíkatých bisfosfonátů, nebylo zatím toto tvrzení dostatečně prokázáno.

Bisfosfonáty jsou všeobecně relativně dobře snášeny, pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, pak jsou to: dyspeptické obtíže (nauzea, zvracení, průjmy), flu-like syndrom, výjimečně renální poškození a osteonekróza čelisti. Frekvenci osteonekrózy čelisti lze významně redukovat preventivním stomatologickým vyšetřením, dobrou ústní hygienou a podáváním bisfosfonátů po dobu nejdéle 2 let. V průběhu léčby bisfosfonáty je také nutné sledovat funkci ledvin a podle výsledku eventuálně upravovat jejich dávku nebo zvolit jiný preparát. Nejvíce nefrotoxické jsou pamidronát a zoledronát. Nejméně potom ibadronát a klodronát. Bisfosfonáty lze podávat v perorální formě (klodronát, ibadronát) nebo v intravenózní formě (zoledronát, pamidronát, ibadronát). Perorální podání je spojeno s nižší biologickou dostupností léčiva, vyšším výskytem gastrointestinálních nežádoucích účinků (iritace žaludeční sliznice, průjmy) a nižší compliance. Parenterální léčba je z farmakokinetického hlediska účinnější, zvyšuje adherenci pacientů k léčbě a zlepšuje jejich komfort.

Léčba bisfosfonáty je standardně indikována u pacientů s postižením skeletu u karcinomu prsu, prostaty, plic a ledvin. Tato léčba statisticky významně snižuje vznik kostních komplikací a působí analgeticky. V současné době probíhá řada randomizovaných studií s aplikací bisfosfonátů u pacientů bez aktuálního metastického postižení, které zkoumají preventivní vliv na vznik kostních i extraoseálních metastatáz a možný přímý protinádorový účinek některých bisfosfonátů.
Již proběhlé studie prokázaly i slibné antitumorózní účinky bisfosfonátů. Studie ABSCG-12(13) – (Austrian Brest and Cancer Study Group) z roku 2009 prokázala, že pacientky s karcinomem prsu (stadium II–III), které byly léčeny zoledronátem zároveň s adjuvantní hormonální terapií, měly nižší riziko progrese onemocnění – absolutně o 3,2 % a relativně o 36 % (p = 0,01). Celkové přežití zoledronát u těchto pacientek neovlivnil. Předběžné výsledky studie AZURE (Neo-Adjuvant Zoledronic Acide to Reduce of Reccurence) z roku 2008 u 205 pacientek s karcinomem prsu (stadium II–III) ukazují, že neoadjuvantní podání zoledronátu s chemoterapií způsobuje výraznější zmenšení primárního nádoru oproti chemoterapii bez přidaného bisfosfonátu (20,5 mm vs. 30 mm; p = 0,002).

Kompletní patologická remise byla diagnostikována u 10,8 % pacientek s přidaným zoledronátem oproti 5,8 % pacientek s chemoterapií (p = 0,02). Naopak například ve dvojitě slepé, placebem kontrolované randomizované studii ISRCTN61384873(14) z roku 2007 bylo sledováno 508 pacientů s karcinomem prostaty (stadium T2–T4 N0,N+,NX M0) bez metastatického postižení skeletu, kde polovina z nich užívala placebo a polovina klodronát v dávce 20–80 mg denně. Pacienti užívali klodronát nejdéle po dobu 5 let. Ani po 10 letech sledování se neprokázal vliv klodronátu na prodloužení přežití (klodronát vs. placebo; 130 úmrtí versus 127; HR 1,02; 95% CI 0,80–1,30; p = 0,9), ani vliv na prodloužení doby do vzniku kostních metastáz (klodronát vs. placebo; 80 případů vs. 68; HR 1,22; CI 95% 0,88–1,68; p = 0,23). Prozatím tedy nejsou výsledky těchto studií tak přesvědčivé, aby umožnily zařadit léčbu bisfosfonáty jako standardní do širšího spektra protinádorové léčby a prevence.

Analgetika

Analgetická terapie představuje nedílnou součást paliativní léčby kostních metastáz. Jde o podpůrnou léčbu, která, pokud je správně vedena, nádorovou bolest zmenšuje na snesitelnou míru a zlepšuje tak celkový stav a kvalitu života pacienta. Již od začátku podání analgetika musíme sledovat intenzitu a charakter bolesti a volit podle toho vhodné preparáty. U neuropatické a smíšené bolesti je vhodné kombinovat analgetika s antidepresivy či antikonvulzívy. Ohled bereme i na nežádoucí účinky analgetik a na přesné dávkové schéma. Podle doporučení České onkologické společnosti (rok 2011) u mírné bolesti podáváme neopioidní analgetika v kombinaci s koanalgetiky; je-li to vhodné, u středně silné bolesti pak lze kombinovat slabý opioid a neopiodní analgetika. U silné bolesti dominuje podání silných opioidů s eventuálním podáním neopioidních analgetik. Při bolestech u mnohočetného postižení skeletu se mohou kromě výše popsaných analgetik a bisfosfonátů v léčbě bolesti uplatnit také kortikosteroidy.

Hormonální léčba

Hormonální léčba se používá v paliativní léčbě metastatického postižení skeletu u karcinomu prostaty a prsu. U pacientek s hormonálně dependentním karcinomem prsu lze použít antiestrogeny (tamoxifen – kompetitivní antagonista a zároveň parciální agonista estrogenních receptorů, fulvestrant – kompetitivní antagonista estrogenních receptorů), inhibitory aromatázy (anastrozol, letrozol – specifické reverzibilní syntetické inhibitory aktivity aromatázy, exemestan – steroidní specifický ireverzibilní inhibitor aktivity aromatázy) nebo lze provézt ovarektomii či chemickou kastraci pomocí analog přirozeného gonadoliberinu – tzv. LHRH (luteinizing hormone releasing hormone) – např. Zoladex. U pacientů s karcinomem prostaty se v první řadě provádí orchiektomie nebo podávají LHRH analoga. Pokud tato léčba selže, potom podáváme antiandrogeny (flutamid – inhibuje vazbu a vychytávání androgenů v cílových tkáních) nebo estrogeny.

Léčba radionuklidy

Terapie radionuklidem je indikována u mnohočetných skeletálních metastáz s lemem osteoblastické aktivity. Protože většina kostních metastáz solidních tumorů je smíšená (obsahují jak osteolytickou, tak osteoplastickou složku), lze u nich použít intravenózní aplikaci osteotropních radiofarmak (např. 153Samarium, 89Stroncium, 186Rhenium). Radionuklidy se vychytávají v kostní tkáni, a to především v místech s vyšší metabolickou aktivitou. Zde se navážou na minerální složku kosti, dojde k jejich rozpadu a k emisi záření. Aplikace se provádí za hospitalizace. Pacient by měl mít před podáním vyšetřeny ledvinné funkce, krevní obraz, měl by podstoupit tuto léčbu s dostatečným odstupem od poslední chemoterapie a radioterapie. Po aplikaci mohou přechodně bolesti zesílit, ale úlevu přináší tato léčba až 80 % pacientů. Efekt většinou přetrvává 3–6 měsíců, poté lze léčbu opakovat. Vedlejším účinkem této terapie je přechodná myelosuprese.

Novinky v léčbě kostních metastáz

Vzhledem k rozvoji molekulární biologie a jejímu využití v poznávání patogeneze kostních metastáz je v posledních letech zkoumána řada způsobů, jak zablokovat aktivaci osteoklastů. Použití lidské monoklonální protilátky denosumab se jeví jako velmi perspektivní léčebný směr. Jde o protilátku proti RANKL, která po navázání blokuje jednu z hlavních cest aktivace osteoklastů. Ve studiích vykazuje lepší antiresorpční účinky než dusíkaté bisfosfonáty (především kyselina zoledronová). Výhodou je, že u pacientů léčených denosumabem se méně vyskytují nežádoucí účinky typu flu-like syndrom a není u nich nutné monitorovat renální funkce. Výskyt osteonekrózy dolní čelisti je srovnatelný se zoledronátem. U pacientek s metastatickým karcinomem prsu denosumab oproti zoledronátu o 18 % prodlužoval dobu do vzniku kostní příhody (SRE) (p = 0,001) a o 23 % redukoval vznik mnohočetných kostních příhod (p = 0,001).(15) Denosumab se také testuje v léčbě kostních metastáz u karcinomu prsu a prostaty v kombinaci s bisfosfonáty.(15)

Tento lék je zatím registrován pouze v USA. Podává se v dávce 120 mg s. c. jednou za 4 týdny, což pro pacienty jistě znamená větší komfort než i. v. infúze se zoledronátem. Zavedení denosumabu do široké klinické praxe by mohlo znamenat výrazné zefektivnění léčby u pacientů s metastatickým postižením skeletu. V současné době je v léčbě osteolýzy u kostních metastáz různých tumorů testován také rekombinantní osteoprotegerin mající schopnost navázat se na RANKL.(12) Odanacatib je vysoce selektivní inhibitor aktivity katepsinu K. V jedné studii byl zkoumán účinek této látky u pacientek s karcinomem prsu a metastatickým postižením skeletu ve srovnání se zoledronátem. Pomocí sledování hladin močového N-telopeptidu v průběhu 4týdenního podání obou látek bylo prokázáno, že odanacatib snižuje kostní resorpci (77 % mělo po 4 týdnech nižší hladinu N-telopeptidu) podobně jako zoledronát (73 %).(16) Jeho použití se zdá být potenciálně důležitým a novým směrem v léčbě kostních metastáz. Zkoumány jsou i selektivní inhibitory Src (sarcoma) kinázy (saracatinib, dasatinib), antagonisté integrinu, inhibitory acidifikačního procesu uvnitř resorpční lakuny a glukagon-like peptid jako potenciální antiosteolytická léčiva.(17)

Závěr

Kostní metastázy jsou velmi častou a pro pacienta někdy až fatální komplikací nádorového onemocnění. Zhoršují kvalitu života a jsou spojeny s nárůstem morbidity i mortality. Vyskytují se, kromě mnohočetného myelomu, nejčastěji u pacientů s karcinomem prsu a prostaty, u kterých je standardně používána v léčbě hormonální terapie. Tato ještě více napomáhá snižování kostní denzity a zvyšuje tak riziko vzniku kostních příhod. V současné době je specifická terapie standardně zahajována až po diagnostice metastatického postižení skeletu, preventivní podávání léčby zabraňující vzniku kostních metastáz je zatím předmětem probíhajících studií. Velmi slibnou možností se v poslední době jeví především nové léčivo ze skupiny protilátek proti RANKL ligandu (anti-RANKL) – denosumab.


O autorovi: MUDr. Simona Paulíková, prof. MUDr. Jiří Petera, Ph. D., MUDr. Adam Paulík
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Klinika onkologie a radioterapie

e-mail: simonabrokesova@seznam.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!