Metastatický karcinom prsu

Metastatický karcinom prsu je standardními metodami nevyléči-telné onemocnění s mediánem přežití kolem dvou let od dokumentované progrese onemocnění. Určení rozsahu recidivy a prognostických i prediktivních faktorů pomůže zvolit optimální léčebný plán.. Primární cíle léčby by měly zahrnovat kvalitu života nemocných,prevenci a léčbu symptomů a prodloužení života pacientek.

Klíčová slova

lokální léčba *systémová léčba *hormonoterapie * chemoterapie *biologická léčba

Karcinom prsu je nejčastější malignitou,která se objevuje v ženské populaci. Počty onemocnění každý rok nadále pozvolna stoupají. V posledních letech byl ve vyspělých zemích včetně České republiky zaznamenán pokles mortality,který souvisí s rozvojem diagnostických a terapeutických metod. Navzdory těmto pokrokům dochází i v současné době k progresi onemocnění asi u 30 %pacientek s karcinomem prsu. Jenom asi u 1-5 %žen je nádor prsu diagnostikován ve 4.klinickém stadiu.

Metastatický karcinom prsu je standardními metodami ne-vyléčitelné onemocnění s mediánem přežití kolem 2 let od okamžiku dokumentované progrese onemocnění. Pouze 5-10 % pacientek s diseminovaným onemocněním přežívá 5 a více let a okolo 2-3 %žen žije s metastatickým onemocněním dlouhodobě. Primární cíle léčby by proto měly zahrnovat kvalitu života nemocných,prevenci a léčbu symptomů a prodloužení doby života pacientek. Rozhodnutí o optimálním načasování zahájení léčby a jejím trvání by mělo být individuální.

Léčebná metoda by měla být zvažována na základě těchto faktorů: – exprese hormonálních receptorů (estrogenový receptor ER a progesteronový receptor PgR))primárního tumoru nebo metastázy, -HER 2 status, -délka bezpříznakového období (2 roky), -lokalizace metastáz (viscerální versus kostní nebo měkké tkáně), – předchozí léčba,její vedlejší účinky a tolerance, – symptomy onemocnění,, – preference pacientky,, – možné vedlejšší účinky zvažované léčby, – komorbidity,, – dostupnost léčby..

Mezi léčebné možnosti u metastatického karcinomu prsu patří především systémová terapie – hormonální léčba,,chemoterapie,biologická léčba,bisfosfonáty a podpůrná péče. V určitých situacích lze zvážit lokální terapii buď samostatně,nebo jako součást systémové léčby. Nelze opominout paliativní radioterapii především s analgetickým cílem u kostních metastáz a v terapii metastáz mozkových. V individuálních situacích lze zvažovat i operační řešení – např.resekce solitárních metastáz především mozkových,operační řešení míšních kompresí,sanační mastektomie,ortopedické operační výkony vřešení patologických fraktur nebo i v rámci prevence hrozících patologických fraktur při kostních metastázách.

Na základě konsensu CECOG (Central European Cooperative Oncology Group)není potřeba při recidivě onemocnění histologická nebo cytologická verifikace nádoru. Lze ji však v určitých situacích indikovat – především při určitých nejasnostech k potvrzení metastatického ložiska nebo k určení biologických parametrů (ER,PgR,HER 2 status),které nejsou známy z primárního nádoru a které by neměly chybět při volbě léčby „šité na míru“. I přes heterogenitu nádorů jsou změny v expresi HER 2 primárního tumoru a metastáz relativně řídké,proto není opakované vyšetření HER 2 z metastázy rutinně doporučováno. Existují klinické a biologické prognostické faktory,které jsou spojovány s dlouhodobými výsledky (Tab.1).

Hormonální léčba

Hormonální terapie je jednou z léčebných modalit,která je využívána při léčbě metastatického nádoru prsu. Hormonální léčba je v současné době nabízena a omezena pro pacientky s expresí steroidních receptorů,které jsou řazeny do skupiny hormonodependentní a kde lze očekávat efekt této léčebné modality. Odpověď na hormonoterapii v závislosti na expresi steroidních receptorů ukazuje Tab.2. Optimální metodou je především u žen: – s pomalu progredujícím onemocněním, – s delším bezpříznakovým obdobím – delšším než 2 roky, – bez nebo s omezeným viscerálním postižením, – s nevýraznými symptomy onemocnění.

U pacientek,u kterých nastane progrese při adjuvantní hormonoterapii,lze očekávat horší odpověď než u žen,u kterých dojde k návratu onemocnění až po ukončení adjuvance,ty zůstávají nadále hormonosenzitivní. Doposud nebyl prokázán přínos kombinované hormonální léčby,preparáty jsou podávány sekvenčně. Při selhání jednoho hormonálního preparátu je volen lék z jiné skupiny,který nemá zkříženou rezistenci.

V posledních deseti letech byly řady hormonálních preparátů rozšířeny o třetí generaci inhibitorů aromatáz a o fulvestrant. Inhibitory aromatáz se dělí na nesteroidní – anastrozol,,letrozol – a steroidní – exe-mestan. Fulvestrant,selektivní down-regulátor estrogenových receptorů,je novým preparátem,který se váže na estrogenový receptor a působí jeho degradaci. Fulvestrant je na rozdíl od tamoxifenu čistý antiestrogen,,nemá agonistický účinek..

První linie hormonální léčby

U premenopauzálních žen je využíván především tamoxifen a ovariální ablace. Tři malé randomizované studie srovnávaly kombinaci tamoxifenu a LHRH-analog s monoterapií LHRH-analogy. Kombinovaná metaanalýza těchto studií prokazuje lepší efekt kombinace LHRH-analog a tamoxifenu oproti monoterapii LHRH-analogy ve všech srovnávaných parametrech OS – celkové přežití (overall survival),PFS – bezpříznakové období (progression free survival)],RR – léčebná odpověď (response rate)].(1,2)V současné době není dostatek informací o použití inhibitorů aromatáz a fulvestrantu u premenopauzálních žen. V případě jejich použití je vždy současně nutná některá z forem ovariální suprese.

U postmenopauzálních žen jsou v terapii využívány tamoxifen, inhibitory aromatáz třetí generace,fulvestrant,progestiny. V první linii pro metastatické onemocnění existují 2 studie 3.fáze, srovnávající účinnost tamoxifenu s anastrozolem. Jedna z nich prokázala delší čas do progrese onemocnění ve prospěch anastrozolu.(3)Na základě těchto dat lze konstatovat,že anastrozol je minimálně tak účinný jako tamoxifen.. Ve studii 3.fáze, srovnávající tamoxifen s letrozolem,byl prokázán delší čas do progrese a lepší ORR (overall response rate)v rameně s letrozolem,efekt byl prokázán ve všech podskupinách.

Nebyl prokázán benefit v parametru celkového přežití.(4)Studie 3.fáze srovnávající tamoxifen a exemestan prokázala efekt exemestanu v parametru ORR a doby do progrese onemocnění. Data týkající se celkového přežití nejsou doposud k dispozici.(5)Další ze studií 3.fáze neprokázala rozdíl mezi tamoxifenem a fulvestrantem v parametru ORR,TTP (doba do progrese – time to progres-sion),delší celkové přežití bylo ve prospěch tamoxifenu.(6)V první linii metastatického onemocnění lze v léčbě doporučit nesteroidní inhibitor aromatáz,tamoxifen zůstává možnou variantou.

Druhá linie hormonální léčby

Ve 2.linii pro metastatické onemocnění byly srovnávány inhibitory aromatáz třetí generace s progestiny a s aminoglutetimidem. V několika klinických studiích fáze III byl prokázán jejich efekt ve srovnání s dříve používanými progestiny a aminoglutetimidem. V klinické studii fáze III byl také přímo srovnáván efekt anastrozolu a letrozolu,nebyl nalezen rozdíl mezi oběma preparáty v parametru TTP a OS,ORR favorizoval letrozol.(7)

Taktéž ve 2 klinických studiích fáze III,srovnávajících anastrozol a fulvestrant,nebyl prokázán rozdíl v parametru ORR a TTP.(8,9)Na základě výše uvedených dat lze po selhání tamoxifenu doporučit pro postmenopauzální pacientky s metastatickým onemocněním inhibitor aromatáz (anastrozol,letrozol,exemestan)nebo fulvestrant. V případě selhání inhibitorů aromatáz lze po selhání nesteroidních použít steroidní inhibitor aromatáz,fulvestrant, megestrol acetát,avšak optimální sekvence není známa.

Chemoterapie u metastatického karcinomu prsu

Karcinom prsu je řazen mezi chemosenzitivní onemocnění. Cytostatika jsou využívána od 70.let minulého století,v úvodu se podával 5-fluorouracil,cyklofosfamid,od poloviny devadesátých let již byl součástí chemoterapeutických režimů antracyklin,od konce devadesátých let taxany a další cytostatika jako vinorelbin,gemcitabin,kapecitabin. V současnosti lze při kombinované chemoterapii metastazujícího karcinomu prsu dosáhnout 50-85 %léčebných odpovědí v terapii 1.linie,v 10-20 % je dosaženo kompletních odpovědí.

Léčebná účinnost je nejefektivnější v 1.linii a postupně v dalších liniích klesá. Při podání chemoterapie ve 2.linii je odpovědi dosaženo u 30-50 %žen. Následující tabulky ukazují celkovou odpověď jednotlivých cytostatik využívaných v léčbě karcinomu prsu (Tab.3)a dobu přežívání od prvního relapsu onemocnění tak,jak se měnila v čase se zavedením nových cytostatik a kombinací do praxe (Tab.4).

Chemoterapie je lékem volby u pacientek,které jsou hormonálně a HER 2 independentní,u hormonálně senzitivního onemocnění v případě rychlé progrese nemoci především při viscerálních metastázách. Dále je chemoterapie indikována po selhání chemoterapie adjuvantní,při selhání předchozí linie paliativní chemoterapie,při selhání hormonoterapie pro metastatické onemocnění nebo primárně při diagnostikovaném IV.klinickém stadiu onemocnění.

Monoterapie různými cytostatiky bývá indikována v situaci pomalu progredujícího,onemocnění,kdy nejsou exprimovány steroidní receptory. Data z klinických studií prokazují vyšší celkovou odpověď,delší dobu do progrese onemocnění a mírné prodloužení celkového přežití u žen,které byly léčeny kombinovanou chemoterapií ve srovnání s monoterapií za cenu vyšší toxicity. Velká klinická studie fáze III srovnávající v první linii kombinaci doxorubicinu a paklitaxelu se sekvenčním podáním těchto preparátů neprokázala benefit kombinace v parametru celkového přežití a kvality života.

V rameně s kombinovanou chemoterapií bylo dosaženo většího množství odpovědí (RR).(10)Při volbě monoterapie nebo kombinace je potřeba přihlédnout k prognostickým faktorům,celkovému stavu,symptomům,předpokládané toxicitě léčby. Z kombinované chemoterapie mají největší prospěch pacienti s rychle progredujícím,symptomatickým onemocněním. V současnosti neexistuje standardní režim pro 1.linii metastatického onemocnění. Antracykliny a taxany jsou v léčbě karcinomu prsu nejefektivnějšími cytostatiky.

Jsou známy a používány jejich různé variace – nejenom v monoterapii,,ale především v kombinacích. Antracykliny jsou často využívány v adjuvanci a jejich kumulativní dávka limituje jejich použití u metastazujícího onemocnění. U pacientů nepředléčených antracykliny je metodou volby v 1.linii terapie založená na antracyklinech. Lze použít monoterapii doxorubicinem v dávce 60 mg/m 2 v intervalu 21 dní,epirubicin v dávce 100 mg/m 2 v intervalu 21 dní nebo liposomální doxorubicin.(11,12)K antracyklinům se lze vrátit i po jejich předchozím podání v adjuvanci v případě,že došlo k progresi onemocnění za déle než 12 měsíců.

Měla by být respektována kumulativní dávka,která je pro doxorubicin 550 mg/m 2,při kombinaci s paklitaxelem 450 mg/m 2 a pro epirubicin 800-1000 mg/m 2 . Data z randomizovaných studií prokazují,že kombinace antracyklin/taxan zvyšuje celkovou odpověď a dobu do progrese onemocnění. Dvě randomizované klinické studie prokázaly i zlepšení přežití.(13,14)Kombinaci antracyklin/taxan lze doporučit v 1.linii metastického onemocnění karcinomu prsu především u pacientek s rychle progredujícím,symptomatickým onemocněním.

Dalšími efektivními cytostatiky v léčbě karcinomu prsu jsou taxany. Ty jsou lékem volby u pacientek předléčených antracykliny nebo u skupiny žen antracyklin-rezistentních. Existuje množství studií,které optimalizovaly dávku a léčebné schéma paklitaxelu v 1.linii pro metastatické onemocnění. Týdenní podání paklitaxelu vykazuje lepší výsledky,menší hematologickou toxicitu,ale větší neurotoxicitu a vyšší léčebné náklady. V klinické studii fáze III byla prokázána větší efektivita docetaxelu v dávce 100 mg/ m 2 ve srovnání s dávkami 60 mg/m 2 a 75 mg/m 2 . Docetaxel (100 mg/m 2 )prokázal v klinické studii fáze III delší dobu do progrese onemocnění a delší přežití ve srovnání s paklitaxelem (175 mg/m 2 ).(15)

Dvě klinické studie fáze III u pacientek předléčených antracykliny prokázaly zlepšení celkového přežití při srovnání monoterapie s kombinací. V jedné studii bylo kombinací docetaxel/kapecitabin dosaženo většího počtu RR,delší TTP a OS. Kombinace s sebou přinesla nejenom vyšší hematologickou,ale i nehematologickou toxicitu.(16)Další studie fáze III srovnávala paklitaxel s kombinací paklitaxel/gemcitabin. Kombinací bylo dosaženo lepší RR,TTP a OS.(17)

Výsledky kombinace docetaxel/gemcitabin jsou podobné jako u předchozích dvou kombinačních režimů,ale byla prokázána nižší nehematologická toxicita.(18) Existuje celá řada klinických studií především fáze II s různými cytostatiky u žen,které jsou předléčeny antracykliny a taxany. Lze zvolit kapecitabin,vinorelbin,gemcitabin nebo liposomální doxorubicin,je možno také znovu použít taxan (paklitaxel docetaxel,docetaxel paklitaxel). Všechny je možno podávat v monoterapii nebo kombinaci.

Systematické „review“čtyř publikovaných randomizovaných studií zahrnujících 766 pacientek prokázalo,že větší počet cyklů je spojen s delším přežitím a lepší kvalitou života pacientek. Nedávno publikovaná randomizovaná EORTC studie neprokázala benefit pro pacientky,kterým bylo podáno více než 6 cyklů CMF. Nejsou informace o optimální době podávání taxanů,kapecitabinu,vinorelbinu.

Optimální doba podání by měla být výsledkem diskuse ošetřujícího lékaře s pacientem s ohledem na klinické symptomy onemocnění a vedlejší účinky léčby. Je možno pokračovat v chemoterapii při absenci progrese onemocnění a při minimálních vedlejších účincích léčby. Běžnou praxí je následná hormonoterapie u pacientek s expresí SR k udržení odpovědi dosažené chemoterapií. Současné podání chemoterapie a hormonální léčby není doporučováno.

Biologická terapie

Trastuzumab

V rámci biologické terapie je u karcinomu prsu zatím standardně využíván pouze trastuzumab. Tento preparát je velmi efektivní v terapii metastatického onemocnění nejenom v monoterapii, ale především v kombinaci s cytostatiky u pacientek s amplifikací HER 2. Trastuzumab v kombinaci s chemoterapií v 1.linii metastatického onemocnění prokázal v rámci klinické studie fáze III signifikantně vyšší celkovou odpověď a delší přežití ve srovnání se samotným paklitaxelem.(19)

Kombinované rameno mělo pouze minimálně horší profil toxicity ve srovnání s monoterapií. Druhá randomizovaná studie srovnávala docetaxel s kombinací docetaxel a trastuzumab;tato studie rovněž prokázala benefit v délce přežití. Taktéž kombinace trastuzumabu s antracykliny prokázaly vysokou efektivitu,ale byly komplikovány vysokým rizikem kardiotoxicity (27 %)v rameně,které kombinovalo doxorubicin/cyklofosfamid a trastuzumab.(19,20)Slibná se jeví kombinace trastuzumabu s liposomálním doxorubicinem. V současné době probíhá klinická studie fáze III srovnávající paklitaxel/trastuzumab s kombinací liposomální doxorubicin/paklitaxel/trastuzumab v 1.linii HER 2 pozitivního metastatického karcinomu prsu.

Další oblastí zájmu bylo použití trastuzumabu s platinovými deriváty vzhledem k jejich synergnímu účinku. Do současné doby byly publikovány 2 studie fáze III srovnávající dvojkombinaci taxan/trastuzumab s trojkombinací taxan/trastuzumab/karboplatina. Studie fáze III srovnávající paklitaxel/trastuzumab s trojkombinací paklitaxel/trastuzumab/karboplatina v 1.linii metastatického onemocnění prokázala signifikantně vyšší celkovou odpověď,dobu do progrese onemocnění (10,7 vs.7,1 měsíce)ve prospěch trojkombinace. Nebylo ale dosaženo signifikantně delšího přežití (32,3 měsíce vs.35,7 měsíce, HR =0,9;95 %CI 0,88-0,92).(22)

Data ze studie pracovní skupiny BCIRG 007 neprokázala benefit přidáním karboplatiny ke kombinaci docetaxel/trastuzumab;příčinou může být rozdílná dávka docetaxelu v obou ramenech – v kombinaci s trastuzu-mabem 100 mg/m 2,v trojkombinaci byl podán docetaxel v dávce 75 mg/m 2 . Několik dalších,malých klinických studií fáze II prokázalo efektivitu a dobrou toleranci kombinací trastuzumabu s vinorelbinem,gemcitabinem a kapecitabinem. Standardně lze pacientkám s pozitivitou HER 2 nabídnout v 1.linii pro metastatické onemocnění buď trojkombinaci paklitaxel/karboplatina/ trastuzumab týdně nebo v intervalu 3 týdnů dle NCCN (National Comprehensive Cancer Network),nebo dvojkombinaci trastuzumabu s paklitaxelem,docetaxelem nebo vinorelbinem. Je akceptována i monoterapie u starších pacientek nebo u žen s negativním postojem k chemoterapii (celkové přežití při monoterapii popisováno kolem 24 měsíců).

V úvodních studiích byl trastuzumab podáván týdně s úvodní dávkou 4 mg/kg a s udržovací dávkou 2 mg/kg. Farmakokinetické studie prokazují mnohem delší poločas (28,5 dne),než se původně uvádělo,proto je možno trastuzumab podávat také v intervalu 3 týdnů,kdy je startovací dávka 8 mg/kg a udržovací dávka 6 mg/kg. Chybí data ze srovnávací studie,která by prokazovala stejnou efektivitu obou režimů. V praxi je nejčastěji využívána úvodní týdenní aplikace s následným přechodem na třítýdenní režim. Otázkou zůstává,jak pokračovat při progresi onemocnění,zda pokračovat v terapii s trastuzumabem a pouze změnit cytostatikum,nebo trastuzumab vysadit.

V současné době většinou ponecháme trastuzumab a změníme cytostatikum vzhledem k předpokládané progresi v důsledku vzniku rezistence na cytostatikum,ne na trastuzumab,přestože data z prospektivní klinické studie fáze III doposud nejsou k dispozici. V současné době probíhá německá studie,kdy je pacientkám po selhání kombinace paklitaxel/trastuzumab nabízena buď kombinace trastuzumab/kapecitabin,nebo pouze kapecitabin.

Doposud není ani standardní kombinace trastuzumabu s hormonoterapií. Je známo,že dochází ke křížení signální dráhy pro HER 2 a pro estrogenový receptor.. Až u 50 %žen je u nádoru prsu současně prokázána exprese ER a HER 2. Nedávno byly publikovány výsledky klinické studie fáze III TanDEM,která srovnávala monoterapii anastrozolem s kombinací anastrozol/trastuzumab v 1.linii HER 2 pozitivního a SR pozitivního metastatického karcinomu prsu.

Prokázány byly nízké odpovědi a doba do progrese onemocnění pro anastrozol (6,8 %a 2,4 měsíce)i pro kombinaci (20,3 %a 4,8 měsíce),i když kombinace byla statisticky lepší.(22)Tato data naznačují,že v situaci HER 2 i SR pozitivního metastatického karcinomu prsu by v úvodu měla být pacientkám nabídnuta do kombinace s trastuzumabem chemoterapie. Vzhledem k velkému množství signálních drah,které jsou aktivovány u nádorových buněk karcinomu prsu,je několik nových preparátů,které jsou zkoumány v kombinaci s trastuzumabem – inhibitory mTOR,,IGF-1R (insulin like growth factor-1 receptor),VEGF receptoru a inhibitory farnesyl transferázy. Kombinace trastuzumabu s bevacizumabem je nyní zkoumána v klinické studii fáze II. Taktéž zatím nejsou ještě známa data z klinické studie fáze III srovnávající kombinaci trastuzumab/lapatinib se samotným lapatinibem u žen předléčených antracykliny,taxany a trastuzumabem.

Trastuzumab má již definovanou roli ve skupině pacientek s HER 2 pozitivním,metastatickým karcinomem prsu. Optimální se jeví zahájit terapii kombinací trastuzumabu s taxanem,eventuálně s vinorelbinem,poté je možno po dosažení maximální odpovědi a při narůstající toxicitě pokračovat pouze monoterapií s trastuzumabem do progrese onemocnění. Nadále zůstává ještě několik nevyjasněných situací – zda při progresi onemocnění pokračovat v terapii trastuzumabem a vyměnit pouze cytostatikum,nebo přejít na kombinaci lapatinib/kapecitabin, zda je možno ukončit terapii s trastuzumabem při dosažení kompletní remise,jak postupovat při objevení se mozkových metastáz u HER 2 pozitivních nádorů,jakou roli bude hrát kombinace trastuzumab/lapatinib – zvolit ji až při progresi onemocnění,nebo ji využít hned v 1.linii?Doufejme,že výsledky probíhajících klinických studií nám v blízké budoucnosti odpoví.

Lapatinib

Lapatinib je dalším lékem ze skupiny cílené biologické léčby,jehož aktivita je realizována nejen přes HER 2 receptor,ale váže se také na EGFR;jedná se o parciálního dualistu. V několika menších klinických studiích u žen s metastatickým,HER 2 pozitivním karcinomem prsu prokázal lapatinib efektivitu u pacientek progredujících při terapii trastuzumabem;celková odpověď se pohybuje v této skupině nemocných kolem 20-25 %.

Klinická studie fáze II s lapatinibem u žen s mozkovými metastázami prokázala objemovou redukci těchto metastáz o 30 %u 25 % pacientek.(23)Z výše uvedených výsledků lze usuzovat o jeho průniku hematoencefalickou bariérou zřejmě vzhledem k jeho malé molekule. Před rokem byly publikovány výsledky klinické studie fáze III. Téměř 400 pacientek s HER 2 pozitivním,,metastatickým karcinomem prsu předléčených antracyklinem,taxanem a trastuzumabem bylo léčeno ve dvou ramenech – samot-ným kapecitabinem 2500 mg/m 2 den 1-14 v intervalu 21 dní nebo kombinací kapecitabin 2000 mg/m 2 den 1-14/lapatinib v dávce 1250 mg denně.

Přidáním lapatinibu ke kapecitabinu byla prokázána 51%redukce rizika progrese onemocnění,medián doby do progrese onemocnění byl téměř dvojnásobný (8,4 vs. 4,4 měsíce). V kombinovaném rameně byla prokázána vyšší toxicita,ale žádná z pacientek nemusela studii ukončit předčasně z důvodů klinicky symptomatické kardiální insuficience. Také výskyt mozkových metastáz byl méně četný v kombinovaném rameně (4 vs.11 pacientů).(24)Tato léčebná kombinace se brzy stane standardním režimem pro pacientky s HER 2 pozitivním, metastickým karcinomem prsu progredujících při trastuzumabu V současné době probíhá několik klinických studií,které kombinují lapatinib s jinými cytostatiky (vinorelbin,paklitaxel,docetaxel,karboplatina).

Preklinická data prokázala synergní účinek trastuzumabu a lapatinibu u HER 2 pozitivních buněk karcinomu prsu in vitro. Výsledky klinické studie fáze III srovnávající kombinaci trastuzumab/lapatinib se samotným lapatinibem u žen progredujících na trastuzumabu zatím nebyly zveřejněny. Lapatinib je dobře tolerován,nejčastějšími vedlejšími účinky jsou především kardiotoxicita,průjem,kožní toxicita,únava. Zatím lze tuto kombinaci nabídnout pacientkám v naší republice pouze v rámci specifického léčebného programu v některých KOC (krajských onkologických centrech).

Bevacizumab

VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor))je klíčovým mediátorem angiogeneze,stimuluje růst nádorových buněk. Bevacizumab je rekombinantní,humanizovaná monoklonální protilátka právě proti VEGF;inhibuje angiogenezi nádoru,dochází k redukci jeho mikrovaskularizace a normalizuje vaskularizaci nádoru. Jeho efektivita byla prokázána v rámci klinické studie fáze III, kde byla srovnávána kombinace paklitaxel/bevacizu-mab se samotným podáváním paklitaxelu v 1.linii pro metastatický, HER 2 negativní karcinom prsu.

V kombinačním rameně byla prokázána lepší celková odpověď (23 vs.48 %),téměř dvojná-sobná doba do progrese onemocnění – 6,11 vs..11,4 měsíce, v parametru celkového přežití nebyl rozdíl signifikantní. Kombinace byla velmi dobře tolerována,častěji se vyskytovala hypertenze,proteinurie a únava v rameně s bevacizumabem.(25)Dávka bevacizumabu je v léčbě metastatického karcinomu prsu větší ve srovnání s kolorektálním karcinomem – používá se 10 mg/kg ve 14denním intervalu nebo 15 mg/kg v intervalu 21 dní.

V současné době ještě není možno v naší republice kombinaci standardně využívat,ale zařazení do každodenní praxe je očekáváno v nejbližší době. Určení rozsahu recidivy onemocnění,prognostických a prediktivních faktorů nám pomůže zvolit optimální léčebný plán pro pacientky s metastatickým karcinomem prsu – schematicky za-chycen na Obr.

MUDr. Markéta Palácová,MUDr. Katarína Petráková, Masarykův onkologický ústav,,Brno,Klinika komplexní onkologické péče e-mail: palacova@mou.cz


Literatura

1. JONAT,W.,KAUFMANN,M.,BLAMEY,RW.,et al. A randomized study to compare the effect of the luteinising releasing hormone (LHRH)analogue goserelin with or without tamoxifen in pre-perimenopausal patiens with advanced breast cancer. Eur J Cancer,1995,31A,p.137-142.

2. KLIJN,JG.,BEEX,LV.,MAURIAC,L.,et al. Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer:a randomized study. J Natl Indy,2000,92,p.903-911.

3. NABHOLTZ,JM.,BUZDAR,A.,POLLACK,M.,et al. Anastozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol,2000,18,p.3758-3767.

4. MOURIDSEN,H.,GERSHANOVICH,M.,SUN,Y.,et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women:analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Study Group. J Clin Oncol,2003,21,p.2101-2109.

5. PARIDAENS,R.,DIRIX,L.,LOHRISCH,C.,et al. Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer. Ann Oncol,2003,14, p.1391-1398.

6. HOWELL,A.,ROBERTSON,JF.,ABRAM,P.,et al. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy:a multinational,double-blind,randomized trial. J Clin Oncol,2004,22,p.1605-1613.

7. ROSE,C.,VTORAYA,O.,PLUZANSKA,A.,et al. An open randomized trial of second-line endocrine therapy in advanced breast cancer;comparison of the aromatase inhibitors letrozole and anastrozole. Eur J Cancer,2003,39,p.2318-2327.

8. OSBORNE,CK.,PIPPEN,J.,JONES,SE.,et al. Double-blind,randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of o North American Trial. J Clin Oncol,2002,20,p.3386-3395.

9. HOWELL,A.,PIPPEN,J.,ELLEDGE,RM.,et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma. Cancer,2005,104,p.236-239.

10. SLEDGE,GW.,NEUBERG,D.,BERNARDO,P.,et al. Phase III trial of doxorubicin,paclitaxel and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer:an intergroup trial (E 1193). J Clin Oncol,2003, 21,p.588-592.

11. O’BRIEN,ME.,WIGLER,N.,INBAR,M.,et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCI (CAELYX/Doxil)versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol,2004,15,p.440-449.

12. KELLER,AM.,MENNEL,RG.,GEORGOULIAS,VA.,et al. Randomized phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol,2004,22, p.3893-3901.

13. JASSEM,J.,PIENKOWSKI,T.,PLUZANSKA,A.,et al. Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil,doxorubicin and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer:final results of a randomized phase III multicenter trial. J Clin Oncol,2001,19,p.1707-1715.

14. BONNETERRE,J.,DIERAS,V.,TUBIANA-HULIN,M.,et al. Phase II multicentre randomised study of docetaxel plus epirubicin vs 5-fluorouracil plus epirubicin and cyclophosphamide in metastatic breast cancer. Br J Cancer,2004,91,p.1466-1471.

15. JONES,SE.,ERBAN,J.,OVERMOYER,B.,et al. Randomized phase III study of docetaxel compared with paclitaxel in metastatic breast cancer. J Clin Oncol,2005, 23,p.5542-5551.

16. O’SHAUGHNESSY,J.,MILES,D.,VUKELJA,S.,et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer:phase III trial results. J Clin Oncol,2002,20,p.28122823.

17. ALBAIN,KS.,NAG,S.,CALDERILLO-RUIZ,G.,et al. Global phase III study of gemcitabine plus paclitaxel (GT)vs paclitaxel (T)as front-line therapy for metastatic breast cancer (MBC):First report on overall survival. J Clin Oncol,2004,22,p.510.

18. CHAN,S.,ROMIEU,G.,HUOBER,J.,et al. Gemcitabine plus docetaxel (GD) versus capecitabine plus docetaxel (CD)for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer (MBC)patients:Results of European phase III study. J Clin Oncol,2005,23, p.581.

19. SLAMON,DJ.,LEYLAND-JONES,B.,SHAK,S.,et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER 2 for metastatic breast cancer that over-expresses HER 2. N Engl J Med,2001,344,p.783-792.

20. MARTY,M.,COGNETTI,F.,MARANINCHI,D.,et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with HER 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment:the M77001 study group. J Clin Oncol,2005,23,p.4265-4274.

21. ROBERT,N.,LEYLAND-JONES,B.,ASMAR,L.,et al. Randomized phase III study of trastuzumab,paclitaxel,and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER 2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2006,24,p.2786-2792.

22. MACKEY,JR. KB.,CLEMENS,M.,et al. Trastuzumab prolongs progression-free survival in hormone-dependent and HER 2 positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat,2006,100 (Suppl.),3a.

23. LIN,NU.,CAREY,L.,LIU,MC.,et al. Phase II study of lapatinib for brain metastases in patients with HER2 positive breast cancer. J Clin Oncol,2006,24,18,abstr. 503,3s.

24. GEYER,CE.,FORSTER,J.,LINDQUIST,D.,et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med,2006,355,p.2733-2743.

25. MILLER,KD.,WANG,M.,GRALOW,J.,et al. Randomized phase III trial of paclitaxel vs.paclitaxel plus bevacizumab as first-line treatment for locally recurrent or metastatic breast cancer:a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2100)Proc SABCS 2005;abstr.3.

Ohodnoťte tento článek!