Metodika CEA na příkladu temozolomidu a intratékálně aplikovaného karmustinu u pacientů s glioblastoma multiforme

Hodnocení nákladové efektivity je společně s analýzou minimalizace nákladů, analýzou nákladové užitečnosti a analýzou nákladové prospěšnosti jedním ze základních nástrojů farmakoekonomiky. Vyčísluje náklady dvou a více léčivých přípravků či jiných léčebných modalit v monetárních jednotkách a vztahuje je k výstupům léčby v přirozených klinických jednotkách. Tzv. zdravotní účinek může být vyjádřen např. změnou krevního tlaku, dobou do progrese onemocnění, poklesem hladiny cholesterolu nebo kvalitou života.

Souhrn

Metodika analýzy náhledové efektivity (CEA) musí určovat volbu léčebného přístupu (tzv. komparátoru), se kterým novou alternativu porovnáváme, perspektivu hodnocení (zda provádíme analýzu z pohledu poskytovatele péče, plátce péče, pacienta nebo celé společnosti), strukturované náklady sledovaných léčebných alternativ, relevantní klinické výsledky, případnou změnu nákladů v průběhu hodnoceného období, dopad analýzy senzitivity na výsledky a také limity analýzy včetně možnosti zobecnění výsledků. Tento článek si klade za cíl popsat v hrubých rysech tyto základní komponenty CEA a zamyslet se nad problémy, které autor analýzy musí řešit.

Summary

Kandrnal, V., Ondráčková, B., Lakomý, R., Demlová, R., Májek, O., Dušek, L. Methodology of cost-effectiveness analysis (CEA) on the example of temozolomide and intrathecally applied carmustine in patients with glioblastoma multiforme

Cost effectiveness analysis (CEA) is together with cost minimization analysis, cost utility analysis and cost benefit analysis one of the main tools of pharmaco-economics. The main aim of CEA is to quantify and compare costs of two or more treatment alternatives, usually described in monetary units and related to the natural health units, e. g. change of blood pressure, time to disease progression, blood cholesterol level change, quality of life, etc. Methodology of CEA should encompass the appropriate treatment options alternatives, perspective (point of view of e. g. a healthcare provider, healthcare payer, patient or whole society), an assessment of costs as well as appropriate clinical outcomes of all alternatives, change of costs during the assessed period, a sensitivity analysis and description of all limitations including possibility of results generalization. The aim of this article is to describe basic characteristics of CEA and highlight issues that author must face and resolve in the process of carrying out the analysis.

Hodnocení nákladové efektivity (Cost Effectiveness Analysis – CEA) je nedílnou součástí hodnocení léčivých přípravků v České republice. Společně s analýzou minimalizace nákladů (CMA), analýzou nákladové užitečnosti (CUA) a analýzou nákladové prospěšnosti (CBA) je jedním ze základních nástrojů farmakoekonomiky.(1, 2) Analýza nákladové efektivity vyčísluje náklady dvou a více léčivých přípravků či jiných léčebných modalit v monetárních jednotkách a vztahuje je k výsledkům léčby v přirozených klinických jednotkách (natural health units); např. ke změně krevního tlaku, době do progrese onemocnění, poklesu hladiny cholesterolu nebo ke kvalitě života.(3) Je nepochybné, že v období silného technologického vývoje a nástupu personalizované medicíny cena léčby poroste. Vzhledem k tomu, že nelze očekávat skokové navýšení rozpočtu zdravotnictví, bude snaha jak ze strany poskytovatelů zdravotní péče, tak ze strany plátců vynakládat omezené zdroje co možná nejefektivnějším způsobem. Rozhodování ve zdravotnictví se tedy nutně bude více opírat o farmakoekonomické nástroje, včetně CEA.

Pro demonstrování metodiky CEA jsme vybrali zjednodušený model pacientů s glioblastoma multiforme, který je nejčastějším primárním nádorem mozku u dospělých. Incidence se pohybuje mezi 3 a 4 pacienty na 100 000 obyvatel za rok. Onemocnění postihuje převážně dospělé mezi 45 a 75 lety, více než 80 % pacientů je v době diagnózy starší 50 let.(4, 5) Standardní léčebnou modalitou je v ČR kromě chirurgie a radioterapie i chemoterapeutikum temozolomid p. o. V zahraničí se v některých případech též používá intratékálně vložený karmustin. Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek není v současnosti pro standardní léčbu pacientů v ČR k dispozici, pokusili jsme se modelovat jeho vstup na český trh z hlediska nákladové efektivity.

Metody

Modelová analýza CEA byla provedena z pohledu plátce zdravotní péče a hodnotila nákladovou efektivitu perorálně podávaného temozolomidu ve srovnání s léčbou intratékálním karmustinem. Zdrojem informací o účinnosti léčby obou přípravků byly výsledky dvou randomizovaných studií, první sledující účinnost adjuvantního podání temozolomidu s radioterapií(6) a dále studie popisující dlouhodobé sledování pacientů léčených Gliadelem®.(7) Z důvodu didaktického zjednodušení analýza zohlednila pouze přímé náklady na standardní léčbu podle platných SPC obou přípravků.(8, 9) Platný seznam úhrad(10) posloužil jako zdroj informací o cenách léčivých přípravků. Náklady na chirurgickou léčbu a radioterapii nebyly uvažovány z důvodu předpokládaného shodného postupu v obou porovnávaných skupinách. Spotřeba temozolomidu byla kalkulována pro modelového pacienta mužského pohlaví, o váze 80 kg a výšce 180 cm, který má povrch těla 2,0 m2.(11) Přirozenou klinickou jednotkou, na základě které jsme hodnotili účinnost léčby, byla celková doba přežití pacientů. Ta byla jak v případě skupiny pacientů s temozolomidem, tak v případě skupiny s intratékálně aplikovaným karmustinem posouzena na základě výsledků randomizovaných studií porovnávajících daná léčiva s placebem.(6, 7)

Výsledky

Účinnost léčby

Ve skupině s temozolomidem bylo celkem sledováno 185 mužů (64 %) a 102 žen (36 %). Celkem 113 pacientů bylo ve velmi dobrém fyzickém stavu, skóre WHO 0 (Karnofsky Performance Score – KPS 90–100 %), 136 pacientů splnilo kritéria WHO 1 (KPS 70–80 %) a pouze 38 pacientů dosáhlo WHO skóre 2 (KPS 50–60 %). Celkem 239 pacientů (83 %) podstoupilo před zahájením léčby temozolomidem chirurgický debulking nádoru, u 48 pacientů (17 %) byla provedena pouze biopsie. Léčebné schéma zahrnovalo konkomitatní chemoradioterapii po dobu 42 dnů následovanou adjuvantní chemoterapií s eskalací dávky. Bylo plánováno podat 2 Gy frakce záření společně se 75 mg temozolomidu 5krát týdně (od pondělí do pátku). Celková dávka záření byla 60 Gy. Poté byl podáván temozolomid, nejprve 150 mg/m2 a pokud to zdravotní stav pacienta dovoloval, byla dávka eskalována do výše 200 mg/m2. Z výsledku vyplynulo, že dávka byla zvýšena u 67 % pacientů. Po 28 měsících sledování bylo dosaženo mediánu celkového přežití 14,6 měsíce, ve srovnání s 12,1 měsíce u pacientů léčených pouze chirurgicky s následnou radioterapií.

Medián počtu podaných cyklů temozolomidu byl 3. Hlavním důvodem ukončení léčby byla progrese onemocnění (39 %), závažné nežádoucí účinky (8 %), rozhodnutí pacienta ukončit léčbu (6 %) a jiné důvody (3 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla neutropenie nebo trombocytopenie; z dalších typů nežádoucích účinků převládala celková slabost, která byla zaznamenána u 33 % pacientů.
Skupina s intratékálním karmustinem zahrnovala 76 mužů (63,3 %) a 44 žen (36,7 %). Celkem 63 pacientů bylo hodnoceno jako skóre WHO 0 (KPS 90–100 %), 41 splnilo kritéria WHO 1 (KPS 70–80 %) a 16 pacientů dosáhlo skóre WHO 2. Pacientům v této skupině byl peroperačně vložen do resekční kavity biodegradovatelný polymer obsahující 3,85 % karmustinu. Medián celkové délky přežití byl 13,8 měsíce, ve srovnání s 11,6 měsíce ve skupině, u které byl proveden debulking nádoru a podán polymer s placebem a následnou radioterapií.

Spotřeba léčivých přípravků a náklady na léčbu

Ve studii kolektivu Stupp et al.(6) dosáhla v rámci 42 dnů konkomitantní chemoradioterapie (D1–D42 včetně víkendů) průměrná spotřeba temozolomidu 75 mg/m2. Po pauze 28 dní od radioterapie následovaly v průměru 3 cykly adjuvantní chemoterapie (cyklus 28 dnů, aplikace 1.–5. den cyklu). Celkem 33 % pacientů obdrželo dávku 150 mg/m2; 67 % pacientů obdrželo v prvním cyklu 150 mg/m2 a v následujících dvou cyklech 200 mg/m2, opět vždy 1.–5. den cyklu. Pro orientační výpočet nákladů temozolomidu byla použita aktuální úhrada ze zdravotního pojištění na 1 mg temozolomidu (20 405,20 Kč), který je k dispozici na internetových stánkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL).(10) Níže je uveden postup výpočtu nákladů na temozolomid:

Fáze konkomitantní chemoradioterapie: spotřeba temozolomidu: počet dní léčby (42) × dávka (75 mg/ m2) × povrch těla pacienta (2 m2) = 6300 mg

Fáze adjuvantní chemoterapie: spotřeba temozolomidu: procento pacientů s nižší dávkou (0,33) x počet dní aplikace (15) x dávka (150 mg/m2) x povrch těla pacienta (2 m2) + procento pacientů s vyšší dávkou (0,67) x { počet dní aplikace (5) x dávka (150 mg/m2) x povrch těla pacienta (2 m2) + počet dní aplikace (10) x dávka (200 mg/m2) x povrch těla pacienta (2 m2)} = 5170 mg Náklady na léčbu temozolomidem: spotřeba temozolomidu (6300 mg + 5170 mg) x úhrada za miligram (20 405,20 Kč) = 234 048 Kč Přípravek Gliadel® není v ČR registrován pro léčbu pacientů s high grade gliomy, a proto sazebník SÚKL orientační cenu neudává. Orientační cenu Gliadelu® pro USA poskytl výrobce přípravku. Cena za jedno balení je na americkém trhu 25 000 USD (podle kurzu k 1. 7. 2011 – 419 500,- Kč).

Odhadované náklady na léčbu modelového pacienta intratékálním karmustinem jsou 419 500 Kč.

K posouzení nákladové efektivity se v praxi nejčastěji používá tzv. inkrementální poměr nákladové efektivity (ICER z anglického incremental cost effectivness ratio).

ICER = (C1–C0)/(E1–E0)

kde:
C1 – náklady na hodnocený přípravek (v našem případě temozolomid)
C0 – náklady na komparátor (v našem případě intratékální karmustin)
E1 – účinnost léčby hodnoceného přípravku
E0 – účinnost léčby komparátoru

Na úvod této kapitoly jsme zmínili, že účinnost léčby budeme měřit celkovou dobou přežití u pacientů léčených jednak intratékálním karmustinem a jednak temozolomidem. V analýze předpokládáme, že celková délka přežití u pacientů v běžné klinické praxi se shoduje s délkou přežití publikovanou ve výsledcích výše zmíněných studií.

C1 – náklady na temozolomid
C0 – náklady na intratékální karmustin
E1 – účinnost léčby temozolomidu
E0 – účinnost léčby intratékálního karmustinu

ICER = (234 048,- Kč – 419 500,- Kč)/14,6 měsíce – 13,8 měsíce ICER = -231 815,- Kč/1 měsíc života

Podání temozolomidu místo intratékálního karmustinu v léčbě glioblastoma multiforme vede k průměrné úspoře 231 815 Kč za jeden získaný měsíc života. Alternativní léčba v podobě intratékálního karmustinu by nebyla považována za nákladově efektivní a přípravek by s největší pravděpodobností nezískal úhradu ze zdravotního pojištění.

Diskuse

Metodika CEA byla v našem případě postavena na srovnání temozolomidu, který je již po řadu let součástí standardní léčby high grade gliomů, a intratékálně aplikovaného karmustinu, který má reprezentovat nový léčebný přístup. Fakt, že Gliadel® není na českém trhu registrován, nelimituje vytvoření modelu CEA. Analýza posuzuje nákladovou efektivitu temozolomidu ve srovnání intratékálním karmustinem z perspektivy plátce zdravotní péče. Jinak řečeno, výsledky analýzy, pokud by byly považovány za dostatečně reprezentativní, by mohly tvořit podklad pro diskusi o úhradě Gliadelu® v České republice. Pro hodnocení efektu léčby byla použita data dvou randomizovaných studií, jedna pro skupinu pacientů léčených temozolomidem, druhá pro pacienty s intratékálním karmustinem. Je patrné, že kohorty pacientů jsou podobné, nicméně na rozdílném výsledku placebových skupin vidíme (OS 11,6 vs. 12,1 měsíce), že i použití výsledků klinických studií může mít své limity. Náš model též nebral v potaz nežádoucí účinky a komplikace obou léčebných postupů. V reálné CEA by bylo nutné provést rozsáhlejší rešerši literatury a zhodnotit zvolené alternativy v širším kontextu poznatků v oblasti léčby high grade gliomů a provést metaanalýzu výsledků jednotlivých studií včetně analýzy nežádoucích účinků.

Je třeba mít na paměti, že i výsledky randomizovaných studií mají své limitace (např. malý počet sledovaných pacientů, rozdíly v postupech léčby mezi pracovištěm provádějícím klinickou studii a jiným pracovištěm atd.) a je proto vždy přínosné, pokud máme možnost publikované výsledky porovnat s výsledky z reálné klinické praxe. V zásadě lze toto provést detailní analýzou již existujících databází (např. parametrické zdravotní dokumentace) nebo realizací neintervenční klinické studie a vytvořením účelové vědecké databáze. Je pravděpodobné, že odchylka vzniklá odhadem nákladů na temozolomid je zanedbatelná v porovnání s odchylkou ceny Gliadelu®, který není v ČR obchodován, a pro výpočet jsme vyšli z cen v USA. Tento fakt může mít významný dopad na výsledek analýzy a její výsledek tak má pouze edukační význam a nepředjímá žádnou reálnou situaci, pokud by Gliadelu® byla stanovena úhrada v českých korunách.

Vzhledem k tomu, že jsme se pohybovali v časovém horizontu kratším než jeden rok léčby, není třeba provést diskontaci, tedy vzít v potaz inflaci a vyčíslit ceny daného léčivého přípravku z let minulých v současných cenách. Diskontace je naprosto nezbytný postup u víceletých modelů.
Uvažujme nyní hypoteticky, jak by naše výsledky ovlivnil například fakt, že medián celkového přežití u pacientů léčených Gliadelem® je v reálné klinické praxi 23,6 měsíce a ne 13,6 měsíce, jak prokázala klinická studie, nebo že cena v ČR se od ceny v USA liší o ± 10 %. Dopad změn ve vstupních parametrech modelu pomáhá určit tzv. analýza senzitivity. Pokud malé změny v základních předpokladech analýzy vedou k dramatickým změnám závěrů, ukazuje to na nedostatečnou robustnost (stabilitu) zvoleného modelu, což logicky snižuje věrohodnost analýzy. Detailní popis analýzy senzitivity přesahuje rámec tohoto sdělení, pro standardní CEA by však byla nezbytná.

Pokud přijmeme předpoklad, že cena Gliadelu® na jiných trzích by se významně nelišila od ceny v USA a že popisované výsledky randomizovaných klinických studií odpovídají očekávaným výsledků v běžné klinické praxi, dojdeme k několika závěrům:
1. Vynaložené prostředky na léčbu pacientů intratékálním karmustinem nepřináší prodloužení celkové délky přežití v porovnání s aplikací temozolomidu a nadto má vyšší náklady. Jinak řečeno, léčba temozolomidem je nákladově efektivní ve srovnání s intratékálním karmustinem.
2. Fakt, že jeden ze sledovaných přípravků není z našeho pohledu nákladově efektivní, neznamená, že nemá smysl ho ve specifických případech k léčbě pacienta zvážit. V některých případech je individuální přístup v léčbě žádoucí a jak plátci péče, tak výrobci léčiv jsou ochotni personalizovaný léčebný přístup umožnit.
3. Přes nesporné pokroky v onkologii můžeme pacientům s high grade gliomy nabídnout stále ještě hodně málo. Je pravděpodobné, že bude trvat řadu let, než se podaří najít způsob léčby, který dramaticky zlepší jak délku přežití, tak i kvalitu života těchto pacientů.

Závěr

Hodnocení nákladové efektivity je součástí standardního procesu stanovení maximální ceny, výše a podmínek úhrady nových léčivých přípravků. Přestože CEA je doménou spíše farmakoekonomů, mohou mít její výsledky zásadní dopad na definování klinických guidelines. V době, kdy se stále více hovoří o potřebě definovat péči, kterou stát může paušálně svým občanům poskytovat, bude CEA společně s ostatními farmakoekonomickými nástroji nabývat na významu. Metodická znalost těchto nástrojů tak pomůže i klinickým specialistům lépe se orientovat v prostředí stále se měnících úhradových limitů. Je možné, že základy farmakoekonomiky se v budoucnu stanou povinnou součástí kurikula pre- i postgraduálního vzdělávání lékařů.


O autorovi: 1MUDr. Vít Kandrnal, 2Mgr. Barbora Říhová, Ph. D., 3MUDr. Radek Lakomý, 1, 3MUDr. Regina Demlová, Ph. D., 1RNDr. Ondřej Májek, 1doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph. D.
1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Přírodovědecká fakulta, Institut biostatistiky a analýz

2Masarykova univerzita, Lékařská fakulta, Farmakologický ústav

3Masarykův onkologický ústav, Brno

e-mail: kandrnal@iba.muni.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!